CN1942478A - 用于制备与二羧酸的纳巴霉素42－酯和fk－506 32－酯的方法，用于纳巴霉素配合物的前体和抗体 - Google Patents

用于制备与二羧酸的纳巴霉素42－酯和fk－506 32－酯的方法，用于纳巴霉素配合物的前体和抗体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于合成与二羧酸的区位特异纳巴霉素42－半酯和区位特异FK506 32－酯的方法。该方法包括将纳巴霉素或FK－506和二羧酸的二羧酸酐或双官能活化酯与脂肪酶之间的反应催化。

Description

用于制备与二羧酸的纳巴霉素42-酯和FK-506 32-酯的方法， 用于纳巴霉素配合物的前体和抗体
本发明的背景
纳巴霉素是一种由吸湿链霉菌制成的大环状三烯抗生素，被发现体外和体内尤其对白色念珠菌具有抗真菌活性。纳巴霉素可作为Rapamune(Wyeth)购得。纳巴霉素已被表现为可在抗肿瘤组合物中作为免疫抑制剂用于治疗内风湿关节炎；防止或治疗体系红斑狼疮[US专利No.5,078,999]，肺炎症[US专利No.5,080,899]，胰岛素依赖性糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(摘要)，(1990)]，成人T-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1，和平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[R.Morris，J.心肺移植11(pt.2)：197(1992)]。
纳巴霉素和其制备描述于US专利No.3,929,992(1975年12月30日授权)。与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)的纳巴霉素42-酯是是纳巴霉素的一种酯，它体外和体内模型中对肿瘤生长表现出明显的抑制性作用。纳巴霉素的羟基酯(包括CCI-779)的制备和用途公开于US专利Nos.5,362,718和6,277,983，和US专利出版物No.US 2005-0033046 A1(US专利申请No.10/903,062)。
在42-OH位的纳巴霉素衍生物已被合成和被发现可用于免疫抑制，治疗移植排异，自身免疫疾病，固体肿瘤，成人T-细胞白血病/淋巴瘤，过增生血管病症，以及其它。一些衍生物用作合成具有以下通式(I)的纳巴霉素配合物的前体，所述配合物可用作致免疫分子用于生成对雷帕霉素特异的抗体以及用于分离纳巴霉素结合蛋白质进行免疫分析，和用于检测对纳巴霉素或其衍生物特异的抗体。
Figure A20058001129900051
在结构式I中，载体是致免疫载体材料或检测器载体材料如蛋白质或多肽和L是使得纳巴霉素连接到载体上的连接剂。[US专利出版物No.US 2004-0010920]。
许多纳巴霉素的42-衍生物已被描述为可用作制备配合物的连接基团。例如，纳巴霉素的氟化酯的制备描述于US专利No.5,100,883，酰胺酯的制备描述于US专利No.5,118,667，氨基酯的制备描述于US专利No.5,130,307，纳巴霉素的氨基甲酸酯的制备描述于U.S.专利No.5,118,678，磺酸盐和氨基磺酸盐的制备描述于U.S.专利No.5,177,203，与丁二酸和其它二羧酸(己二酸，戊二酸，二乙醇酸，等)的42-酯的制备描述于US专利出版物No.US 2001-0010920 A1，US专利No.5,378,696，和国际专利出版物Nos.WO 98/45333，WO94/25072，WO 94/25022，和WO 92/05179。在一个实施方案中，与二羧酸的42-酯，如42-半琥珀酸酯，42-半戊二酸酯和42-半己二酸酯(结构式II)用于合成具有结构式I的纳巴霉素配合物。
Figure A20058001129900061
具有结构式(II)的化合物的合成已被描述为通过42-OH与相应的酸酐在弱碱存在下的直接酯化反应而进行。由于纳巴霉素对碱性条件的敏感性，以及不好的不好的区位选择性，所需42-半酯在HPLC纯化之后以不好的产率(通常低于20％)得到；粗品被31，42-二酯，31-酯和其它副产物污染。
Figure A20058001129900062
为了提高该工艺的产率，使用两步脂肪酶-催化水解方案[M.Adamczyk，等人，四面体通讯，35(7)：1019-1022(1994)]，其中42-半琥珀酸酯的纳巴霉素的相应的苄基和甲基酯使用来自假单胞细菌属的脂肪酶水解。得到稍有改进的产率(基于苄基酯的29％和基于甲基酯的50％)。但通过常规化学进行的纳巴霉素42-半琥珀酸酯苄基和甲基酯的合成还具有不好的区位选择性，低产率和使人生厌的纯化步骤。
Figure A20058001129900071
因此需要一种以改进的有效合成半酯的方法。
本发明的综述
本发明描述了一种由纳巴霉素在脂肪酶(一种水解酶)的存在下合成具有结构式(II)的纳巴霉素42-半酯的方法。另一方面，本发明方法提供由FK-506在脂肪酶存在下区位特异生产FK-506 32-半酯的方法。本发明方法提供一种以优异的产率合成这些化合物的区位选择性方案。
本发明进一步提供使用根据本发明制成的中间体化合物用于产生抗体和配合物的方法。
本发明的详细描述
本发明方法生产纳巴霉素42-半酯(II)或FK-506半酯(是用于制备纳巴霉素配合物的前体)。
本文所用的″纳巴霉素″定义一类包含基本纳巴霉素核(以下所示)的免疫抑制化合物。
根据本发明的纳巴霉素包括可被化学或生物改性为纳巴霉素核的衍生物，同时仍保持免疫抑制性能的化合物。因此，术语″纳巴霉素″包括纳巴霉素的酯，醚，肟，腙，和羟基胺，以及其中核上的功能基团已例如通过还原或氧化而被改性的纳巴霉素，纳巴霉素的代谢物，或开环纳巴霉素(如断裂纳巴霉素，描述于US专利No.5,252,579)。术语″纳巴霉素″还包括由于包含酸性或碱性部分而能够形成这些盐的纳巴霉素的药物可接受盐。
但这些化合物在42-位上保留羟基基团，这样能够生产出本发明的区位特异42-半酯。
在一个实施方案中，可用于本发明的纳巴霉素的酯和醚具有在纳巴霉素核的31-位上的羟基基团，在27-位的羟基基团的酯和醚(在27-酮的化学还原之后)，和肟，腙，和羟基胺是具有纳巴霉素核的酮。
在其它实施方案中，可用于本发明的纳巴霉素的31-酯和醚描述于以下专利：烷基酯(US专利No.4,316,885)；氨基烷基酯(US专利No.4,650,803)；氟化酯(US专利No.5,100,883)；酰胺酯(US专利No.5,118,677)；氨基甲酸酯(US专利No.5,118,678)；甲硅烷基醚(US专利No.5,120,842)；氨基酯(US专利No.5,130,307)；缩醛(US专利No.5,51,413)；氨基二酯(US专利No.5,162,333)；磺酸盐和硫酸盐酯(US专利No.5,177,203)；酯(US专利No.5,221,670)；烷氧基酯(US专利No.5,233,036)；O-芳基，-烷基，-链烯基，和-炔基醚(US专利No.5,258,389)；碳酸盐酯(US专利No.5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸酯(US专利No.5,262,423)；氨基甲酸酯(US专利No.5,302,584)；羟基酯(US专利No.5,362,718)；位阻酯(US专利No.5,385,908)；杂环酯(US专利No.5,385,909)；gem-二取代的酯(US专利No.5,385,910)；氨基链烷酸酯(US专利No.5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(US专利No.5,391,730)；氨基甲酸酯(US专利No.5,411,967)；氨基甲酸酯(US专利No.5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(US专利No.5,463,048)；氨基甲酸酯(US专利No.5,480,988)；氨基甲酸酯(US专利No.5,480,989)；氨基甲酸酯(US专利No.5,489,680)；位阻N-氧化物酯(US专利No.5,491,231)；生物素酯(US专利No.5,504,091)；O-烷基醚(US专利No.5,665,772)；和纳巴霉素的PEG酯(US专利No.5,780,462)。这些酯和醚的制备描述于上列的专利。
在其它实施方案中，可用于本发明的纳巴霉素的27-酯和醚公开于US专利No.5,256,790.这些酯和醚的制备描述于上列的专利。
在其它实施方案中，可用于本发明的纳巴霉素的肟，腙，和羟基胺公开于US专利Nos 5,373,014,5,378,836,5,023,264，和5,563,145。这些肟，腙，和羟基胺的制备公开于以上列出的专利。
在其它的实施方案中，可用于本发明的纳巴霉素包括纳巴霉素[U.S.专利No.3,929,992]，脯氨酸-纳巴霉素，7-去甲基纳巴霉素，32-去甲基纳巴霉素，32-去甲氧基纳巴霉素和如上所述的其衍生物。
在其它实施方案中，本发明方法可用于由具有以下所示结构的FK-506化含物制备FK-506的32-酯(结构式III)。
在一个实施方案中，通过使用相应的羧酸酐作为酰化剂经由脂肪酶-催化酯化反应而制备结构式(II)或FK-506 32-酯(结构式III)。该一种-步骤方法提供一种用于结构式(II)或结构式(III)的稳定方法。另一方面，本发明的半酯的制备使用相应的二羧酸的双官能活化酯(包括二羧酸的二(乙烯基)，二(异丙烯基)，二(N-琥珀酰亚胺基)酯)作为酰化给体在脂肪酶的存在下进行。所得酯中间体随后使用水，通过另一脂肪酶催化而水解，得到半酯。
I.使用二羧酸酐作为酰化剂
以下方案说明由纳巴霉素和二羧酸酐在脂肪酶的存在下在合适的溶剂中制备纳巴霉素42-半酯(II)的方法。
Figure A20058001129900101
类似地，FK-506 32-半酯可用FK-506和二羧酸酐使用FK-506作为起始原料而制备。
Figure A20058001129900102
简便起见，以下讨论涉及纳巴霉素和纳巴霉素42-酯。但应该理解，FK-506和FK-506 32-酯可在整个说明书中容易地被替代为纳巴霉素和纳巴霉素42-半酯。
关于以上方案，L是连接基团。在该实施方案中，合适的连接基团容易选自具有1至6个碳原子或2至4的例子包括，但不限于，直链或支链亚烷基，如，二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，和2-甲基-三亚甲基。其它合适的连接基团对于本领域熟练技术人员是显然的。
在以上方案中，二羧酸酐由以下结构所示：
Figure A20058001129900103
本领域熟练技术人员可根据以上对连接基团的定义而容易选择合适的二羧酸酐。合适的二羧酸酐的例子包括琥珀酸酐，戊二酸酐，3-甲基戊二酸酐，和其混合物。
在一个实施方案中，可用于本发明的脂肪酶选自微生物源的脂肪酶，称作″微生物脂肪酶″。微生物脂肪酶包括，例如，南极念珠菌，皱落念珠菌，米赫毛霉，洋葱假单胞菌，荧光假单胞菌，delemar根霉，和黑曲霉。在另一实施方案中，选自南极B型念珠菌属的脂肪酶用于本发明。南极念珠菌脂肪酶例如以产物品名NOVO SP435或NOVOZYM 435得自Novo Nordisk，或以CHIRAZYME L-2得自Roche Molecular Biochemicals and BioCatalytics。在另一实施方案中，脂肪酶是本文所述的脂肪酶PS-C″Amano″II(来自AmanoEnzyme)。可用于本发明的脂肪酶可以不同的微生物源，和以不同的商品名(各种供应商)的粗品，部分纯化，纯化或固定形式使用。
脂肪酶以有效的催化量使用，即，该量在合理的反应速率下有效地催化酰化。本领域熟练技术人员可以理解酶的用量可以是约100至约800wt％(相对纳巴霉素的量)。在一个实施方案中，酶的用量是约200至约700wt％，约250至约600wt％，或约300至约500wt％。
本发明的反应通常在合适的溶剂中进行。溶剂以可有效地在开始时溶解所有的或一部分起始纳巴霉素[或FK-506]并使反应在合理的速率下进行的量使用。可用于本发明的溶剂的代表性例子包括甲苯，叔丁基甲基醚(TBME)，四氢呋喃(THF)，乙腈(MeCN)，1，4-二烷，CH2Cl2，CHCl3，乙基醚，己烷，乙腈(CH3CN)，二甲基砜(DMSO)和其混合物。在一个实施方案中，使用甲苯-CH3CN混合物。在另一实施方案中，甲苯-CH3CN的存在比率是约1∶1至约10∶1(v/v)，或约3∶1至7∶1(v/v)。在另一实施方案中，甲苯用作溶剂。在另一实施方案中，使用甲苯-CH3CN(5∶1v/v)。
本发明的反应在足够低的温度下进行以减少非所需副产物的形成，但不太低而需要过度长的反应时间。适用于该酶工艺的温度可以是约20摄氏度至约75摄氏度，约25至27摄氏度至75摄氏度，约30摄氏度至40摄氏度至约70摄氏度，约32摄氏度至37摄氏度至约65摄氏度。在一个实施方案中，温度是约30摄氏度至约65摄氏度，或约40摄氏度至55摄氏度。
在一个实施方案中，本发明方法按照以下步骤进行。纳巴霉素[或FK-506]，酸酐和脂肪酶在溶剂中混合。混合物随后在40摄氏度至60摄氏度下在氩(Ar2)或氮(N2)气氛下加热1至7天。酶随后通过过滤从反应混合物中分离。产物随后通过重结晶或硅胶柱色谱而纯化。
反应可通过各种技术如薄层色谱(TLC)和高效液体色谱(HPLC)而监控。另外，本领域熟练技术人员可以使用其它监控方法。如果反应完成，将酶(脂肪酶)过滤掉和用合适的溶剂洗涤。溶剂可与选择用于反应的相同，或可不同于反应溶剂。其中溶剂不同，它可选自以上定义的溶剂，或其它常用溶剂，如丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，以及其它。溶剂可随后在合适的条件下，如，减压下被蒸发掉。
在一个实施方案中，选择溶剂以尽量减少反应中的水含量。另外或替代地，分子筛可应用于反应和/或干燥剂可被加入反应中。但对反应水含量的限制不是本发明该方面的关键。
残余物随后通过合适的是指，如，通过硅胶柱色谱，用合适的溶剂洗脱，或用合适的溶剂(如，己烷-丙酮，己烷-乙酸乙酯，乙基醚，其中)重结晶而纯化。其它纯化方式是本领域熟练技术人员已知的和为本发明所考虑。
在一个实施方案中，如果反应在如上所述的某个时间之后没有完成，可另外加入酶，并将混合物进一步搅拌一段时间直至反应通过TLC或HPLC而被判断为完成。
以下实施例1通过纳巴霉素42-半琥珀酸酯的合成而说明该一种-步骤，高度区位选择性工艺。
II.使用双功能活化二羧酸酯作为酰化剂
以下方案说明由纳巴霉素和双官能二羧酸酯制备纳巴霉素42-半酯(II)的方法。另外，FK-506半酯可由FK-506和双官能二羧酸酯使用这些方法而制备。容易理解，在以下说明书提及纳巴霉素时，FK-506可被替代以制成FK-506 32-酯。
本发明方法包括两个步骤。第一步骤通过将纳巴霉素(或FK-506)和双官能二羧酸酯与定义如上的微生物源脂肪酶在定义如上的合适的溶剂中混合而进行。第二步骤是使用脂肪酶将所得酯中间体水解得到具有结构式(II)的所需化合物(或FK-506 32-酯)。
关于双官能二羧酸酯，
Figure A20058001129900132
R是可活化酰基基团的任何合适的基团。本领域熟练技术人员容易认识到，可以使用宽范围的R基团，包括，如，乙烯基，异丙烯基，N-琥珀酰亚胺基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，和肟酯，以及其它。
对活化基团的选择不限制本发明。L是定义如上的连接基团。合适的L基团的例子包括以上确认的那些，以及包括一种或多种氧原子的链，或亚烷基如二亚甲基(CH2CH2)，三亚甲基(CH2CH2CH2)，CH2OCH2，四亚甲基(CH2CH2CH2CH2)，2-甲基-三亚甲基[CH2CH(CH3)CH2]，五亚甲基(CH2CH2CH2CH2CH2)，六亚甲基(CH2CH2CH2CH2CH2CH2)。这些试剂是市售的或可通过描述于文献的方法而制备。
类似地，FK-506 32-半酯可使用相同的方法由FK-506和双官能二羧酸酯制备。容易理解，在以下说明书提及纳巴霉素时，FK-506可被替代以制成FK-506 32-半酯。
在第一步骤中，反应按照第I部分所述而进行，与只是双官能二羧酸酯用于替代羧酸酐。除了这些例外，脂肪酶和反应条件如以上第I部分所述。
可从以上第I部分所确认的那些中选择溶剂。在一个实施方案中，溶剂可选自以上定义的那些，或甲苯，叔丁基甲基醚(TBME)，乙基醚，异丙基醚，己烷或其混合物。在另一实施方案中，使用TBME。在一个实施方案中，TBME的用量是至少4wt体积(即，超过纳巴霉素的量4倍(4X)的体积)至约15wt体积，或约5至10wt体积。
残余水可将纳巴霉素分解成所谓，断裂纳巴霉素衍生物，以形成大内酯开环产物。为了尽量减少该副反应，低量的水分保留在反应体系中。在一个实施方案中，无水溶剂与脂肪酶催化剂的标准商业制剂一起使用。在另一实施方案中，水分可通过加入干燥剂，如MgSO4，Na2SO4等调节存在于脂肪酶溶液中的水的量而控制。在另一实施方案中，分子筛可用于控制水分。可适宜地使用许多种类的具有不同孔径的筛，包括，5埃，4埃和3埃，以及其它。合适的分子筛可得自各种商业源。
本发明的酶工艺可在约20摄氏度至约50摄氏度，或约25摄氏度至约45摄氏度的温度下进行。在一个实施方案中，反应在N2下进行以尽量减少纳巴霉素的分解达12小时至48小时。反应可通过各种技术如薄层色谱(TLC)和高效液体色谱(HPLC)而监控。在反应完成之后，将酶(脂肪酶)过滤掉并将粗酯产物通过向滤液中加入己烷，或庚烷而沉淀。
所得酯中间体随后进行脂肪酶-催化水解以回收所需纳巴霉素42-半己二酸酯。
第二步骤包括将来自第一步骤的粗酯中间体在湿溶剂中在脂肪酶的存在下水解。脂肪酶可与用于第一步骤的相同，或可独立地选自本文所确认的合适的脂肪酶。在一个实施方案中，脂肪酶是来自Amano Enzyme的脂肪酶PS-C″Amano″II，它被固定在用甲基丙烯酰基基团化学改性的陶瓷颗粒上。
用于该水解步骤的介质可选自定义如上的溶剂I或水不混溶性溶剂。在水不混溶性溶剂的情况下，溶剂用水饱和。更优选，选自水混溶性溶剂，包括，如，MeCN，THF，二烷，叔戊醇，丙酮或其混合物，和合适量的水，如，0.5％v/v至10％水v/v，或1％v/v至5％v/v。
在一个实施方案中，用于该反应的温度是约20摄氏度至约50摄氏度，或约室温(如，约25摄氏度)至35摄氏度。在另一实施方案中，包含约2％水的MeCN用作反应介质，使用约20wt％NOVOZYM SP 435脂肪酶，在室温下；反应在几小时内完成。
在一个实施方案中，本发明该方法的水解步骤按照以下步骤进行。来自第一步骤的粗品溶解在湿溶剂中。加入足够量的脂肪酶并将混合物随后在室温至40摄氏度下在氩(Ar2)或氮(N2)气氛下搅拌1小时至24小时，或直至所有的起始原料被转化成具有结构式(II)的半酯产物。这可通过常规方法包括，如，薄层色谱(TLC)或高效液体色谱(HPLC)而检查。酶如，通过过滤而从反应混合物中分离。粗品随后使用常规方法，如，硅胶色谱或重结晶以优异的产率纯化。
在另一实施方案中，该两步工艺可按照一罐方式进行，即，第二水解步骤无需分离来自第一步骤的中间体而进行。在该一罐工艺中，第一酶步骤如上所述进行。在完成反应之后，加入溶剂和水。在一个实施方案中，溶剂是水混溶性溶剂，如MeCN，THF，二烷，叔戊醇，丙酮或其混合物。在另一实施方案中，水的量是0.5％v/v至10％v/v，或1％v/v至5％v/v。混合物随后搅拌一段时间，将酶过滤掉，并随后将粗品通过硅胶色谱而纯化。在一个实施方案中，将包含5％水的MeCN加入反应混合物，并使反应在1小时内完成。
具有结构式(II)的纳巴霉素42-半酯的该两步酶工艺通过纳巴霉素42-半己二酸酯的合成而进一步说明，其中利用了如实施例2所示的两步步骤(方法1)或一罐步骤(方法2)。42-半辛二酸酯的合成在实施例3中给出。
III.组合物和用途
根据本发明制成的与二羧酸的纳巴霉素42-半酯和FK-506 32-酯是可用于制备免疫原，检测剂，和/或基质键接的配合物的前体。这些免疫原，检测剂和配合物可用于生成和检测对于起始原料(如，纳巴霉素或FK-506)或其衍生物特异性的抗体，用于测量起始原料或其衍生物在生物或实验室流体中的含量，和用于分离键接到起始原料或其衍生物上的蛋白质。
作为用于制备纳巴霉素配合物的前体，根据本发明制备的具有结构式(II)的化合物中的羧酸使用描述于肽文献的标准方法而活化。通常，这包括将本发明化合物与N-羟基琥珀酰亚胺反应形成活化N-琥珀酰亚胺基酯。该活化酯可随后与致免疫载体分子的亲核端反应以形成纳巴霉素配合物。以下方案例证该技术。
但本发明不如此受限。使用本发明化合物制成的这些和其它纳巴霉素衍生物的用途是预期的。
使用本发明纳巴霉素免疫原配合物的对纳巴霉素或其衍生物特异性的抗体可通过本领域已知的标准技术而生成。在一个实施方案中，将主体动物在一个或多个位上使用单独或与助剂相结合的本发明纯化的区位特异纳巴霉素42-酯接种。由本发明纳巴霉素免疫原配含物生成的抗体可用于许多免疫分析，用于在ELISAs，放射性免疫分析中，在化学发光免疫分析中，和在荧光免疫分析中确定纳巴霉素含量。
在另一实施方案中，本发明的纳巴霉素42-衍生物，或通过使用它而生成的配合物或抗体可通过本领域描述的任何合适的方法而配制。
类似地，用于由本发明KF-506半酯产生FK-506免疫原，抗体，和配合物的方法对本领域熟练技术人员对是显而易见的。
本发明进一步提供包含根据本发明制成的区位特异纳巴霉紊42-半酯和/或根据本发明制成的FK-506 32-半酯，和配制用于其所需用途，如，用于抗体生产的包装和成套工具。在另一实施方案中，使用本发明组合物生成的抗体或纳巴霉素配合物可使用各种合适的载体，防腐剂，或类似物而配制。合适的容器(包括瓶，小瓶，多孔包装，等)是本领域熟练技术人员已知的。这些包装和成套工具可包含其它元件，包括，如，使用指示，注射器，涂覆器，标准浓度的纳巴霉素(用于生成标准浓度曲线)，容器，微滴定板，固体载体，试验管，盘，等。试剂的许多变型可被包括在成套工具中，这取决于所用的分析的种类。
以下实施例用于例证本发明和不应被理解为限定所要求的发明。
实施例
实施例1：合成纳巴霉素42-半琥珀酸酯
Figure A20058001129900171
脂肪酶-催化酰化适宜地通过将纳巴霉素和琥珀酸酐在溶剂中与脂肪酶混合而进行。
方法1：
将纳巴霉素(2.0g，2.2mmol)，琥珀酸酐(1.0g，10mmol)和NOVOZYM SP435(4.5g)在甲苯(20mL)中的混合物在45摄氏度下在N2气氛下搅拌40小时(40h)。将酶过滤掉和用甲苯洗涤，将合并的有机溶剂在减压下浓缩。残余物通过通过硅胶柱色谱用CH2Cl2-MeOH(12∶1)洗脱而纯化，得到标题化合物作为白色固体(2.02g，91％产率)。
方法2：
将纳巴霉素(91.4mg，0.1mmol)，琥珀酸酐(120mg，1.2mmol)和NOVOZYM SP435(400mg)在甲苯-CH3CN(3mL，5∶1v/v)中的混合物在45摄氏度下在N2气氛下搅拌144h。将酶过滤掉和用甲苯洗涤，将合并的有机溶剂在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱用CH2Cl2-MeOH(12∶1)洗脱而纯化，得到标题化合物作为白色固体(87mg)，同时回收纳巴霉素(10mg)。42-半琥珀酸酯的产率是96％，基于回收的纳巴霉素(86％基于起始量的纳巴霉素)。MS：1013(M-)
实施例2：合成纳巴霉素42-半己二酸酯
Figure A20058001129900181
方法1：
将纳巴霉素(457mg，0.5mmol)，二乙烯基己二酸酯(250mg，1.25mmol)，4A分子筛(80mg)和NOVOZYM SP435(300mg)在t-丁基甲基醚(TBME)(4mL)中的混合物在45摄氏度下搅拌16h。酶通过过滤而去除和用2×1mL TBME洗涤。将滤液随后加入冰冷庚烷(30mL)中。将固体收集在Buchner漏斗上并将白色粉末在真空下干燥2h。
将白色粉末溶解在4mL CH3CN[包含2％(v/v)水]中。加入NOVOZYM SP435(80mg)并将混合物在室温下搅拌1-2h。酶通过过滤而去除和用2×1mL MeCN洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶闪蒸色谱用CH2Cl2∶MeOH(15∶1)洗脱而纯化，得到标题化合物作为白色固体(470mg，90％产率，对于这两个步骤)。MS：1041(M-)。
方法2：
将纳巴霉素(3.0g，3.28mmol)，二乙烯基己二酸酯(2.0g，10mmol)和NOVOZYM SP435(3.0g)在无水t-丁基甲基醚(TBME)(18mL)中的混合物在40摄氏度下搅拌36h。加入MeCN(10mL，包含5％H2O)。在15分钟(15min。)之后，酶通过过滤而去除和用TBME/MeCN(2∶1)洗涤。浓缩和通过硅胶闪蒸色谱用己烷丙酮(5∶4)洗脱而纯化，得到标题化合物作为白色固体(3.05g，89％产率)。
实施例3：合成纳巴霉素42-辛二酸酯
将纳巴霉素(3.0g，3.28mmol)，二乙烯基辛二酸酯(2.26g，10mmol)和NOVOZYM SP435(3.0g)在无水t-丁基甲基醚(TBME)(18mL)中的混合物在40摄氏度下搅拌48h。加入MeCN(10mL，包含5％H2O)。在15分钟之后，酶通过过滤而去除和用TBME/MeCN(2∶1)洗涤。浓缩和通过硅胶闪蒸色谱用己烷-丙酮(5∶4)洗脱而纯化，得到标题化合物作为白色泡沫材料(2.88g，82％产率)。
本发明的范围不限于本文所述的特定实施方案。确实，本领域熟练技术人员根据以上描述和附图显然得出除本文所述之外的本发明的各种变型。这些改进意味着落入所附权利要求书的范围内。
进一步要理解，数值是近似值，且为了说明而提供。
专利，专利申请，出版物，步骤等在整个申请中被引用，其公开内容在此作为参考并入本发明。因为说明书和参考文件之间可存在抵触，以在此公开的语言为准。

Claims (32)

1.一种用于区位特异合成与二羧酸的纳巴霉素42-半酯或FK-50632-半酯的方法，所述方法包括将纳巴霉素或FK-506与二羧酸酐在脂肪酶存在下反应的步骤。
2.根据权利要求1的用于区位特异合成与二羧酸的纳巴霉素42-半酯的方法，所述方法包括将纳巴霉素与二羧酸酐在脂肪酶存在下反应的步骤。
3.根据权利要求1的用于区位特异合成与二羧酸的FK-506 32-半酯的方法，所述方法包括将FK-506与二羧酸酐在脂肪酶存在下反应的步骤。
4.根据任何一项权利要求1至3的方法，其中二羧酸酐具有结构
Figure A2005800112990002C1
其中L是具有1至6个碳原子的直链或支链链的连接基团。
5.根据任何一项权利要求1至4的方法，其中二羧酸酐选自琥珀酸酐，戊二酸酐，3-甲基戊二酸酐，和其混合物。
6.根据任何一项权利要求1至5的方法，其中脂肪酶是选自南极念珠菌，皱落念珠菌，米赫毛霉，洋葱假单胞菌，荧光假单胞菌，delemar根霉，和黑曲霉微生物的脂肪酶。
7.根据权利要求6的方法，其中所用的脂肪酶是来自南极念珠菌属的固定脂肪酶。
8.根据任何一项权利要求1至7的方法，其中反应在选自甲苯，叔丁基甲基醚(TBME)，四氢呋喃(THF)，乙腈(MeCN)，1，4-二烷，CH2Cl2，CHCl3，乙基醚，己烷，和其混合物的溶剂中进行。
9.根据任何一项权利要求1至8的方法，其中反应在20摄氏度至75摄氏度下进行。
10.根据权利要求9的方法，其中反应在35摄氏度至60摄氏度下进行。
11.根据任何一项权利要求1至5的方法，其中脂肪酶是NOVOZYM SP435脂肪酶，溶剂是在比率5∶1v/v的甲苯-乙腈混合物，和反应在温度约45摄氏度下进行。
12.一种用于区位特异合成与二羧酸的纳巴霉素42-半酯或FK-50632-半酯的方法，所述方法包括步骤(a)将纳巴霉素或FK-506与二羧酸所双官能活化酯在脂肪酶的存在下反应以形成酯中间体，和(b)将酯中间体用脂肪酶水解。
13.一种用于区位特异合成与二羧酸的纳巴霉素42-半酯的方法，所述方法包括步骤(a)将纳巴霉素与二羧酸所双官能活化酯在脂肪酶的存在下反应以形成酯中间体，和(b)将酯中间体用脂肪酶水解。
14.一种用于区位特异合成与二羧酸的FK-506 32-半酯的方法，所述方法包括步骤(a)将FK-506与二羧酸所双官能活化酯在脂肪酶的存在下反应以形成酯中间体，和(b)将酯中间体用脂肪酶水解。
15.根据任何一项权利要求12至14的方法，其中所述的二羧酸的双官能酯具有结构
Figure A2005800112990003C1
其中R是乙烯基，异丙烯基，或N-琥珀酰亚胺基和L是具有1至6个碳原子的直链或支链链的连接基团。
16.根据权利要求15的方法，其中L进一步包含一个或多个氧原子。
17.根据任何一项权利要求12至16的方法，其中用于步骤(a)的脂肪酶选自南极念珠菌，皱落念珠菌，米赫毛霉，洋葱假单胞菌，荧光假单胞菌，delemar根霉，和黑曲霉的微生物脂肪酶。
18.根据权利要求17的方法，其中用于步骤(a)的脂肪酶是来自南极念珠菌属的NOVOZYM SP435或来自洋葱假单胞菌的脂肪酶PS-C″Amano″II。
19.根据任何一项权利要求12至18的方法，其中步骤(a)的反应在选自甲苯，叔丁基甲基醚(TBME)，四氢呋喃(THF)，MeCN，1，4-二烷，CH2Cl2，CHCl3，乙基醚，己烷，和其混合物的溶剂中进行。
20.根据权利要求19的方法，进一步包括将分子筛加入该反应。
21.根据任何一项权利要求12至20的方法，其中步骤(a)的反应在20摄氏度至75摄氏度下进行。
22.根据任何一项权利要求12至16的方法，其中用于步骤(a)的脂肪酶选自NOVOZYM SP435或脂肪酶PS-C″Amano″II，溶剂是TBME，和反应在温度约45摄氏度下进行。
23.根据任何一项权利要求12至22的方法，其中用于步骤(b)的脂肪酶选自选自南极念珠菌，皱落念珠菌，米赫毛霉，洋葱假单胞菌，荧光假单胞菌，delemar根霉，和黑曲霉的微生物的脂肪酶。
24.根据权利要求23的方法，其中用于步骤(b)的脂肪酶来自南极念珠菌属或洋葱假单胞菌。
25.根据任何一项权利要求12至24的方法，其中步骤(b)的水解在选自甲苯，叔丁基甲基醚(TBME)，四氢呋喃(THF)，MeCN，1，4-二烷，叔戊基醇，CH2Cl2，CHCl3，乙基醚，己烷，和其混合物的溶剂中进行，所述溶剂或溶剂混合物包含约0.5至10％水。
26.根据任何一项权利要求12至25的方法，其中步骤(b)的水解在室温至50摄氏度下进行。
27.根据任何一项权利要求12至22的方法，其中用于步骤(b)的脂肪酶是NOVOZYM SP435或脂肪酶PS-C″Amano″II，溶剂是包含2％水的乙腈(MeCN)，和反应在室温下进行。
28.一种根据任何一项权利要求1，2，4至13和15至27的方法制成的区位特异纳巴霉素42-半酯。
29.一种使用根据权利要求28的区位特异纳巴霉素42半酯制成的纳巴霉素抗体。
30.一种使用根据权利要求28的区位特异纳巴霉素42半酯制成的纳巴霉素配合物。
31.一种产品，包含根据权利要求29的纳巴霉素抗体或根据权利要求30的纳巴霉素配合物。
32.一种根据任何一项权利要求3至12和14至27的方法制成的区位特异FK506 32-半酯。
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