CN1939540B - 含有胰岛素增敏剂和b族维生素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有胰岛素增敏剂和B族维生素的药物组合物；本发明还提供该药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血糖、糖尿病、糖尿病并发症或糖尿病伴发病的药物中的用途。本发明的优点是：在血管内皮保护方面和防治糖尿病及其并发症方面优于胰岛素增敏剂，另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
Description
技术领域
本发明提供一种含有胰岛素增敏剂和B族维生素的药物组合物，以及该药物组合物在制备药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
糖尿病是一组由于胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖增高为特征的代谢病。长期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴发各种器官，尤其是眼、心脏、血管、肾、神经损害、功能不全或衰竭，导致残废或者早亡。近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率逐年升高，WHO预测，2型糖尿病患者人数在2010年将为2.39亿；2025年将突破3.0亿。据1996年的资料，我国糖尿病及糖耐量受损患者分别占20岁以上人口总数的3.2％和4.8％，亦即血糖不正常人口接近1亿。我国糖尿病患者有慢性并发症的相当普遍，患病率已达到相当高的水平；有高血压、心脑血管病、眼及肾病变者均占1/3左右，有神经病变者占半数以上。所以，糖尿病及其并发症的预防与治疗已成为威胁人民健康的重大社会问题。
对于糖尿病患者应该采取综合治疗的方法，即饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育和药物治疗。在单纯饮食及运动治疗不能使血糖维持基本正常水平时，适当选用口服降糖药或胰岛素。临床上常用的降糖药为促胰岛素分泌剂(包括磺脲类药物和格列奈类药物)、双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物(属胰岛素增敏剂)等，其中噻唑烷二酮类药物和二甲双胍被公认为治疗2型糖尿病的首选用药和基础用药。常见的噻唑烷二酮类药物有罗格列酮(rosiglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和恩格列酮(englitazone)等。
作为胰岛素增敏剂，噻唑烷二酮类药物通过减少胰岛素抵抗而增强胰岛素的作用，可显著降低2型糖尿病病人的空腹血糖和糖基化血红蛋白水平(Lebovitz HE，Dole JF，Patwardhan R，et al.Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes.J Clin EndocrinolMetab.2001；86(1)：280-8)。然而，噻唑烷二酮类药物对糖尿病患者的并发症防治作用和总体治疗效果并不尽如人意(Rosiglitazone and pioglitazone：new preparations.Two new oralantidiabetics both poorly assessed.Prescrire Int.2002；11(62)：170-6)。一项对成都市区人群7，288例的人口糖代谢障碍情况调查显示：糖尿病知晓率22.55％，治疗率17.39％，控制率5.59％(王汝莲，等.成都市区糖代谢障碍现状与相关因素的现况研究.中国慢性病预防与控制.2003，11(2)：56-58)。可见糖尿病防治策略仍需要进一步改善。
糖尿病最重要的危害在于并发症，后者严重影响患者生活质量与预期寿命，是糖尿病患者致残和死亡的主要原因，也是医疗费用增加的主要原因。《中国糖尿病防治指南》(2003年)提出糖尿病治疗的首要原则是：纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱，以防止急性并发症的发生和减少慢性并发症的风险。因此，在对糖尿病患者进行降血糖的同时，需要加强对糖尿病并发症的预防和控制意识，采取有效措施防止急性并发症的发生和减少慢性并发症的风险，提高整体治疗效果。
发明内容
本发明的目的之一是，克服胰岛素增敏剂存在的上述不足，提供一种在血管内皮保护方面和防治糖尿病并发症方面优于胰岛素增敏剂的药物组合物。
本发明的目的之二是，提供上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓糖尿病及其并发症的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的胰岛素增敏剂及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种；
(2)药用剂量的B族维生素及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种。
(3)药剂学上可接受的载体。
所述的“药用剂量”是指临床上的治疗有效量。
其中胰岛素增敏剂类包括噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮类。
噻唑烷二酮类，包括罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、曲格列酮、恩格列酮、Balaglitazone(DRF-2593)、5-(4-(3-methyl-4-oxo-3，4-dihydro-quinazolin-2-yl-methoxy)-benzyl)-thiazolidine-2，4-dione、2，4-Thiazolidinedione，5-[[6-[(2-fluorophenyl)methoxy]-2-naphthalenyl]methyl]，还包括Netolitazone(MCC-555)、DRF-2189、DN-108，其结构式如下：
非噻唑烷二酮类，包括JTT-501、JTP20993、GI262570、HQL-975、SB-213068、YM-440，前四者结构式如下：
非噻唑烷二酮类，还包括如下结构式的化合物或其衍生物：
胰岛素增敏剂优先选自噻唑烷二酮类，具体地如罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、曲格列酮或恩格列酮、Netolitazone(MCC-555)、Balaglitazone(DRF-2593)、DRF-2189、DN-108、中的一种；B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙中的一种或几种。
胰岛素增敏剂更加优先选自马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、乙磺酸罗格列酮、延胡索罗格列酮、硝酸罗格列酮、甲磺酸罗格列酮或盐酸吡格列酮中的一种。
根据临床资料和实验数据，胰岛素增敏剂的最佳药用剂量分别为罗格列酮2～8mg、吡格列酮15～45mg、曲格列酮200～800mg，JTT501 100～400mg，JTP20993 20～100mg。B族维生素的最佳药用剂量分别为维生素B6 5～50mg、维生素B12 0.25～2mg、叶酸0.2～5mg或甲酰四氢叶酸钙0.2～5mg。
上述的药物组合物进一步包含一种药用剂量的活性成分，该活性成分选自磺脲类药物、格列奈类药物、双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂或胰岛素中的一种或几种。
在实验中，我们发现，药用剂量的胰岛素增敏剂和药用剂量的B族维生素组成的药物组合物对预防、治疗及延缓高血糖、糖尿病、糖尿病并发症或糖尿病伴发病有令人惊奇的效果：本发明提供的药物组合物不是胰岛素增敏剂和药用剂量的B族维生素药效的简单相加，其协同作用在于血管内皮保护方面和预防、治疗及延缓高血糖、糖尿病、糖尿病并发症或糖尿病伴发病方面优于胰岛素增敏剂。
因此，本发明还提供上述药物组合物在制备预防、治疗及延缓高血糖、糖尿病、糖尿病并发症或糖尿病伴发病的药物中的用途。其中糖尿病并发症或糖尿病伴发病为糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病口腔疾病、糖尿病足溃疡与坏疽、糖尿病骨关节病、糖尿病勃起障碍、糖尿病合并冠心病、糖尿病合并脑血管病、糖尿病合并血脂异常、糖尿病合并高血压或代谢综合症。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有胰岛素增敏剂和B族维生素按药用剂量制成片剂、胶囊或颗粒剂。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次，其中优选每日服用一次。
根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。第一个药物含有胰岛素增敏剂作为唯一的活性成分，第二个药物含有B族维生素作为唯一的活性成分。该药盒中的两个独立的药物可以伴随给药，也可以在同一种药物制剂中或者在不同的药物制剂中按顺序给药。如果是按顺序给药，则第二个药物给药的延迟不应当丧失了活性成分联合应用的有效作用带来的好处。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种药物组合物及其在制备预防、治疗及延缓高血糖、糖尿病、糖尿病并发症或糖尿病伴发病的药物中的用途。该药物组合物在血管内皮保护方面和预防、治疗及延缓高血糖、糖尿病、糖尿病并发症或糖尿病伴发病方面优于胰岛素增敏剂。另外还可以使患者服药方便，降低医疗费用，提高患者依从性。其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.马来酸罗格列酮与叶酸合用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠100只，取15只作为正常对照组，其余85只腹腔注射(ip)完全弗氏佐剂(CFA)和小剂量链脲佐菌素(STZ 30mg/kg)，每周1次，连续2周，复制糖尿病模型，第4周结束造模。挑选模型成功(空腹血糖值在16.8～25mmol/L之间)大鼠，随机分为模型组、罗格列酮组(0.4mg/kg)、叶酸组(0.08mg/kg)、罗格列酮+叶酸组(0.4mg/kg+0.08mg/kg)，每组15只，并设正常对照组。模型组和正常组给予等容量生理盐水，均于上午灌胃1次，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿微量白蛋白(MALB)、尿α1-微球蛋白(α1-MG)。眼眶采血测血糖、血清内皮素(ET)、一氧化氮(NO)水平、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)含量。
结果：与正常组相比，模型组大鼠血糖显著升高，表明大鼠糖尿病模型建立成功。给药第4周、第8周，罗格列酮组大鼠空腹血糖显著下降，与模型组比较有显著性差异。而叶酸组大鼠血糖无明显降低。与罗格列酮组相比，罗格列酮+叶酸组大鼠血糖并未进一步降低，表明叶酸不能增强罗格列酮的降血糖作用。见表1。
与正常组相比，模型组大鼠尿MALB、α1-MG显著升高，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。连续给药8周，罗格列酮组大鼠尿显著下降，与模型组比较有显著性差异。叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG轻度下降，但与模型组比较无显著性差异。与罗格列酮组相比，罗格列酮+叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低，降低幅度达14.3％、17.6％。表明罗格列酮对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，罗格列酮与叶酸合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。见表2。
表1罗格列酮与叶酸合用对糖尿病大鼠空腹血糖(FBG)的影响(x±s，n＝15)
注：NS：生理盐水；与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表2罗格列酮与叶酸合用对糖尿病大鼠尿MALB、α1-MG含量的影响(x±s，n＝15)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与罗格列酮组比较：#P＜0.05
与正常组相比，模型组大鼠血清ET、MDA水平显著升高，而血清NO、SOD水平显著降低，表明糖尿病大鼠出现脂质过氧化、内皮细胞功能损害。连续给药8周，罗格列酮组大鼠血清ET、MDA水平降低，但与模型相比没有显著性差异。罗格列酮+叶酸组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与罗格列酮组相比有显著性差异。表明罗格列酮对糖尿病大鼠的脂质过氧化和内皮功能损害无明显保护作用，而罗格列酮与叶酸合用可显著抗脂质过氧化、改善内皮细胞功能。见表3。
表3罗格列酮与叶酸合用对糖尿病大鼠血ET、NO、SOD、MDA含量的影响(x±s，n＝15)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与罗格列酮组比较：#P＜0.05，##P＜0.01
实施例2.盐酸吡格列酮与叶酸合用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，其余105只ip CFA和小剂量STZ25mg/kg，每周1次，连续2周，复制糖尿病模型，第4周结束造模。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、吡格列酮组(3mg/kg)、叶酸组(0.5mg/kg)、吡格列酮+叶酸组(3mg/kg+0.04mg/kg)，吡格列酮+叶酸组(3mg/kg+0.5mg/kg)每组15只，并设正常对照组。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO水平、SOD及MDA含量。
结果：与正常组相比，模型组大鼠血糖显著升高，表明大鼠糖尿病模型建立成功。给药第4周、第8周，吡格列酮组大鼠空腹血糖显著下降，与模型组比较有显著性差异。而叶酸组大鼠血糖无明显降低。与吡格列酮组相比，吡格列酮+叶酸组大鼠血糖并未进一步降低，表明叶酸不能增强吡格列酮的降血糖作用。见表4。
表4吡格列酮与叶酸合用对糖尿病大鼠空腹血糖(FBG)的影响(x±s，n＝15)
注：与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
与正常组相比，模型组大鼠尿MALB、α1-MG显著升高，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。连续给药8周，吡格列酮组大鼠尿MALB、α1-MG显著下降，与模型组比较有显著性差异。叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG轻度下降，但与模型组比较无显著性差异。与吡格列酮组相比，吡格列酮+叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低，表明吡格列酮对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，吡格列酮与叶酸合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。见表5。
与正常组相比，模型组大鼠血清ET、MDA水平显著升高，而血清NO、SOD水平显著降低。表明糖尿病大鼠出现脂质过氧化、内皮细胞功能损害。连续给药8周，吡格列酮组大鼠血清ET、MDA水平降低，但与模型相比没有显著性差异。吡格列酮+叶酸组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与吡格列酮组相比有显著性差异。表明吡格列酮对糖尿病大鼠的脂质过氧化和内皮功能损害无明显作用，而吡格列酮与叶酸合用可显著抗脂质过氧化、改善内皮细胞功能。见表6。
表5吡格列酮与叶酸合用对糖尿病大鼠尿MALB、α1-MG含量的影响(x±s，n＝15)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与罗格列酮组比较：#P＜0.05
表6吡格列酮与叶酸合用对糖尿病大鼠血ET、NO、SOD、MDA含量的影响(x±s，n＝15)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与吡格列酮组比较：#P＜0.05
实施例3.盐酸吡格列酮与维生素B12合用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，实验方法同实施例2。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、吡格列酮组(3mg/kg)、维生素B12组(0.2mg/kg)、吡格列酮+维生素B12组(3mg/kg+0.025mg/kg)，吡格列酮+维生素B12组(3mg/kg+0.2mg/kg)每组15只，并设正常对照组。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、尿α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO、SOD及MDA含量。
结果：与正常组相比，模型组大鼠出现血糖升高，尿MALB、α1-MG排泄增加，脂质过氧化和内皮细胞功能损害。与吡格列酮组相比，吡格列酮+维生素B12组大鼠血糖并未进一步降低，表明维生素B12不能增强吡格列酮的降血糖作用。与模型组比较，吡格列酮组大鼠尿MALB、α1-MG降低，吡格列酮+维生素B12组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低，降低幅度达18.3％、12.4％，表明吡格列酮对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，吡格列酮与维生素B12合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。吡格列酮+维生素B12组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与吡格列酮组相比有显著性差异，表明吡格列酮对糖尿病大鼠的脂质过氧化和内皮功能无明显作用，而吡格列酮与维生素B12合用可显著抗脂质过氧化、改善内皮细胞功能。
实施例4.盐酸罗格列酮与甲酰四氢叶酸钙联合应用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，实验方法同实施例2。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、罗格列酮组(0.4mg/kg)、甲酰四氢叶酸钙组(0.1mg/kg)、罗格列酮+甲酰四氢叶酸钙组(0.4mg/kg+0.04mg/kg)，罗格列酮+甲酰四氢叶酸钙组(0.4mg/kg+0.5mg/kg)每组15只。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO、SOD及MDA含量。
结果：与正常组相比，模型组大鼠血糖显著升高，给药第4、8周，与罗格列酮组相比，罗格列酮+甲酰四氢叶酸钙组大鼠血糖并未进一步降低，表明甲酰四氢叶酸钙不能增强罗格列酮的降血糖作用。
与正常组相比，模型组大鼠尿MALB、α1-MG显著升高，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。连续给药8周，罗格列酮组大鼠尿MALB、α1-MG显著下降，与模型组比较有显著性差异。与罗格列酮组相比，罗格列酮+甲酰四氢叶酸钙组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低，降低幅度达14.3％、21.6％。表明罗格列酮对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，罗格列酮与甲酰四氢叶酸钙合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。
与正常组相比，模型组大鼠血清ET、MDA水平显著升高，而血清NO、SOD水平显著降低。表明糖尿病大鼠出现脂质过氧化、内皮细胞功能损害。罗格列酮+甲酰四氢叶酸钙组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与罗格列酮组相比有显著性差异。表明罗格列酮对糖尿病大鼠的脂质过氧化和内皮功能损害无明显作用，而罗格列酮与甲酰四氢叶酸钙合用可显著抗脂质过氧化、改善内皮细胞功能。
实施例5.盐酸吡格列酮+叶酸+格列美脲联合应用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，实验方法同实施例2。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、吡格列酮组(1.5mg/kg)、叶酸组(0.1mg/kg)、格列美脲组(0.2mg/kg)、吡格列酮+叶酸组(1.5mg/kg+0.1mg/kg)，吡格列酮+叶酸+格列美脲组(1.5mg/kg+0.1mg/kg+0.2mg/kg)每组15只。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO水平、SOD及MDA含量。
结果：与正常组相比，模型组大鼠血糖显著升高，给药第4、8周，吡格列酮组、格列美脲组、吡格列酮+叶酸组大鼠空腹血糖显著下降，与模型组比较有显著性差异。而叶酸组大鼠血糖无明显降低。与吡格列酮组、吡格列酮+叶酸组相比，吡格列酮+叶酸+格列美脲组大鼠血糖进一步降低，并且有显著性差异，表明格列美脲与吡格列酮+叶酸合用，可以增强吡格列酮+叶酸的降血糖作用。见表7。
表7吡格列酮+叶酸+格列美脲对糖尿病大鼠空腹血糖(FBG)的影响(x±s，n＝15)
注：与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与吡格列酮+叶酸、格列美脲组比较：##P＜0.01
与正常组相比，模型组大鼠尿MALB、α1-MG显著升高，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。连续给药8周，吡格列酮组、格列美脲组、吡格列酮+叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG显著下降，与模型组比较有显著性差异。叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG轻度下降，但与模型组比较无显著性差异。与吡格列酮组、吡格列酮+叶酸相比，吡格列酮+叶酸+格列美脲组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低。表明格列美脲对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，与吡格列酮+叶酸合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。见表8。
与正常组相比，模型组大鼠血清ET、MDA水平显著升高，而血清NO、SOD水平显著降低，表明糖尿病大鼠出现脂质过氧化、内皮细胞功能损害。连续给药8周，吡格列酮组、格列美脲组大鼠血清ET、MDA水平降低，但与模型相比没有显著性差异。吡格列酮+叶酸组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与吡格列酮组相比有显著性差异。吡格列酮+叶酸+格列美脲组大鼠血清ET、MDA水平进一步降低，SOD、NO水平升高，表明格列美脲与吡格列酮+叶酸合用可显著改善糖尿病大鼠的脂质过氧化、改善内皮细胞功能。见表9。
表8吡格列酮+叶酸+格列美脲对糖尿病大鼠尿MALB、α1-MG含量的影响(x±s，n＝15)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与罗格列酮+叶酸组、格列美脲组比较：##P＜0.01
表9吡格列酮+叶酸+格列美脲对糖尿病大鼠血ET、NO、SOD、MDA含量的影响
(x±s，n＝15)
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与罗格列酮+叶酸组、格列美脲组比较：##P＜0.05
实施例6.马来酸罗格列酮+叶酸+瑞格列奈联合应用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，实验方法同实施例2。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、罗格列酮组(0.4mg/kg)、叶酸组(0.1mg/kg)、瑞格列奈组(0.1mg/kg)、罗格列酮+叶酸组(0.4mg/kg+0.1mg/kg)，罗格列酮+叶酸+瑞格列奈组(0.4mg/kg+0.1mg/kg+0.1mg/kg)每组15只。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO水平、SOD及MDA含量。
结果：与正常组相比，模型组大鼠血糖显著升高，给药第4、8周，罗格列酮组、瑞格列奈组、罗格列酮+叶酸组大鼠空腹血糖显著下降，与模型组比较有显著性差异。而叶酸组大鼠血糖无明显降低。与罗格列酮组、罗格列酮+叶酸组相比，罗格列酮+叶酸+瑞格列奈组大鼠血糖进一步降低，并且有显著性差异，表明瑞格列奈与罗格列酮+叶酸合用可以增强罗格列酮+叶酸的降血糖作用。
与正常组相比，模型组大鼠尿MALB、α1-MG显著升高，表明糖尿病大鼠出现肾功能损害。连续给药8周，罗格列酮组、瑞格列奈组、罗格列酮+叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG显著下降，与模型组比较有显著性差异。与罗格列酮组、罗格列酮+叶酸相比，罗格列酮+叶酸+瑞格列奈组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低12.6％、11.8％。表明瑞格列奈对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，与罗格列酮+叶酸合用对糖尿病大鼠肾功能的保护作用进一步增强。
与正常组相比，模型组大鼠血清ET、MDA水平显著升高，而血清NO、SOD水平显著降低，表明糖尿病大鼠出现脂质过氧化、内皮细胞功能损害。连续给药8周，罗格列酮组、瑞格列奈组大鼠血清ET、MDA水平降低，但与模型相比没有显著性差异。罗格列酮+叶酸组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与罗格列酮组相比有显著性差异。罗格列酮+叶酸+瑞格列奈组大鼠血清ET、MDA水平进一步降低，SOD、NO水平升高，表明瑞格列奈与罗格列酮+叶酸合用可显著改善糖尿病大鼠的脂质过氧化、改善内皮细胞功能。
实施例7.JTP20993与维生素B6联合应用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，实验方法同实施例2。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、JTP20993组(10mg/kg)、维生素B6组(1.0mg/kg)、JTP20993+维生素B6组(10mg/kg+0.5mg/kg)，JTP20993+维生素B6组(10mg/kg+5mg/kg)每组15只。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO水平、SOD及MDA含量。
结果发现：与组相比，JTP20993+维生素B6组大鼠血糖并未进一步降低，表明维生素B6不能增强JTP20993的降血糖作用。JTP20993+维生素B6组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低，降低幅度达18.3％、21.8％，表明JTP20993对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，JTP20993与维生素B6合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。JTP20993+维生素B6组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与JTP20993组相比有显著性差异。表明JTP20993对糖尿病大鼠的脂质过氧化和内皮功能无明显作用，而JTP20993与维生素B6合用可显著抗脂质过氧化、改善内皮细胞功能。
实施例8.JTT-501与叶酸联合应用对糖尿病肾病大鼠的防治作用。
Wistar雄性大鼠120只，取15只作为正常对照组，实验方法同实施例2。挑选模型成功(空腹血糖值≥11.1mmol/L)大鼠，随机分为模型组、JTT-501组(20mg/kg)、叶酸组(1.0mg/kg)、JTT-501+叶酸组(20mg/kg+0.5mg/kg)，JTT-501+叶酸组(20mg/kg+5mg/kg)，每组15只。模型组和正常组给予等容量生理盐水，连续给药8周。收集24小时尿液，测定尿MALB、α1-MG。眼眶采血测血糖、血清ET、NO水平、SOD及MDA含量。
结果发现：与JTT-501组相比，JTT-501+叶酸组大鼠血糖并未进一步降低，表明叶酸不能增强JTT-501的降血糖作用。JTT-501+叶酸组大鼠尿MALB、α1-MG进一步降低，降低幅度达13.3％、20.8％，表明JTT-501对糖尿病大鼠的肾功能具有保护作用，JTT-501与叶酸合用对糖尿病肾功能的保护作用进一步增强。JTT-501+叶酸组大鼠血清ET、MDA水平显著降低，SOD、NO水平显著升高，与JTT-501组相比有显著性差异。表明JTT-501对糖尿病大鼠的脂质过氧化和内皮功能无明显作用，而JTT-501与叶酸合用可显著抗脂质过氧化、改善内皮细胞功能。
实施例9 马来酸罗格列酮+叶酸对糖尿病患者并发症的防治作用。
810例2型糖尿病患者，其中男410人，女400人，年龄35～62岁(53.3±5.4岁)，病程5～20.6年(8.3±3.0年)。根据全面体格检查，排除已经患并发症的患者。将糖尿病患者随机分为对照组、治疗组，两组人群在年龄、性别、体重、血脂、血压、病程、病情、常规治疗药物等相比无显著性差异。对照组在常规治疗的基础上口服罗格列酮4～8mg，治疗组在常规治疗的基础上口服罗格列酮4～8mg+叶酸0.4～0.8mg，连续给药2年以上，再进行全面的体格检查。内科慢性并发症统计，根据内科全面体格检查，包括血压、体重、身高、BMI计算，心电图、X线拍片、CT、脑多普勒、实验室生化等检查结果所下的并发症诊断作统计。眼科并发症统计，按眼科作系统检查，包括视力、散瞳检查眼底等检查结果。
表10马来酸罗格列酮与叶酸合用对糖尿病患者并发症的防治作用
与对照组比较：*P＜0.05
结果：入组810例，失访104例，最后完成2年以上观察的人数为706例，其中对照组335例，治疗组371例，各组并发症发病率见表10。其中治疗组高血压病、糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变等的发生率显著低于对照组(*P＜0.05)。
实施例10马来酸罗格列酮叶酸片的制备
处方：马来酸罗格列酮 4g
叶酸 0.8g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
10％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量盐酸罗格列酮、叶酸、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例11盐酸罗格列酮叶酸片的制备
处方：盐酸罗格列酮 2g
叶酸 0.4g
微晶纤维素 60g
预胶化淀粉 40g
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量盐酸罗格列酮、叶酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例12盐酸吡格列酮叶酸胶囊的制备
处方：盐酸吡格列酮 15g
叶酸 5g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
PVP 20g
10％淀粉浆 适量
微粉硅胶 适量
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量盐酸吡格列酮、叶酸、微晶纤维素、淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的微粉硅胶混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例13 盐酸吡格列酮叶酸片的制备
处方：盐酸吡格列酮 15g
叶酸 0.4g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 40g
10％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量盐酸吡格列酮、叶酸、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例14 盐酸吡格列酮叶酸片的制备
处方：盐酸吡格列酮 15g
叶酸 5g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 40g
10％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：同实施例11。
实施例15 盐酸吡格列酮B12片的制备
处方：盐酸吡格列酮 30g
维生素B12 2g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 40g
10％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：同实施例11。
实施例16 盐酸罗格列甲酰四氢叶酸钙的制备
处方：盐酸罗格列酮 4g
甲酰四氢叶酸钙 1g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 40g
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量盐酸罗格列酮、甲酰四氢叶酸钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例17 复方降血糖片(吡格列酮+叶酸+格列美脲)的制备
处方：盐酸吡格列酮 15g
叶酸 1g
苯磺酸格列美脲 2g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
10％淀粉浆 适量
微粉硅胶 适量
制备方法：同实施例11。
实施例18复方降血糖胶囊(罗格列酮+叶酸+瑞格列奈)的制备
处方：盐酸罗格列酮 4g
叶酸 0.8g
盐酸瑞格列奈 1g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
PVP 20g
10％淀粉浆 适量
微粉硅胶 适量
制备方法：同实施例10。
实施例19盐酸吡格列酮B6胶囊的制备
处方：盐酸吡格列酮 15g
维生素B6 5g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠 30g
淀粉 50g
10％淀粉浆 适量
滑石粉 适量
制备方法：同实施例11。
实施例20 JTT-501 B6片的制备
处方：JTT-501 200g
叶酸 0.8g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 40g
10％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：同实施例11。
Claims (5)
1.一种药物组合物，其特征在于，由下述组分组成：
(1)药用剂量的胰岛素增敏剂或其盐类中的一种；
(2)药用剂量的B族维生素或其盐类中的一种；
(3)药剂学上可接受的载体，
其中，药用剂量的胰岛素增敏剂是2～8mg的罗格列酮、15～45mg的吡格列酮中的一种，药用剂量的B族维生素选自5～50mg的维生素B6、0.25～2mg的维生素B12、0.2～5mg的叶酸或0.2～5mg的甲酰四氢叶酸钙中的一种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的胰岛素增敏剂或其盐类选自马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、乙磺酸罗格列酮、延胡索罗格列酮、硝酸罗格列酮、甲磺酸罗格列酮中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，选自片剂、胶囊或颗粒剂。
4.权利要求1或2所述的药物组合物在制备预防、治疗及延缓糖尿病或糖尿病并发症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述糖尿病并发症为糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变、糖尿病合并冠心病、糖尿病合并脑血管病、糖尿病合并血脂异常、糖尿病合并高血压。
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