CN1939419B - 一种由连翘和新鱼腥草素钠制成的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法和用途，包括新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和连翘或连翘提取物，其重量份数为新鱼腥草素或其药学上可接受的盐1～40份，连翘5000～150000份或连翘提取物20～3000份；该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂；具有抗菌、抗炎、镇痛、镇咳化痰、止呕、解热、保肝、止血、降血脂、抗氧化、免疫调节等作用。

Description

一种由连翘和新鱼腥草素钠制成的药物组合物

【技术领域】

本发明属于医药技术领域，涉及一种由新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、连翘或连翘提取物制成的药物组合物及其制备方法和用途。

【背景技术】

鱼腥草为三白草科植物蕺菜Houttuynia cordataThunb.的新鲜全草或干燥地上部分。具有清热解毒，消痈排脓，利尿通淋之功效。主要用于治疗肺痈吐脓，痰热喘咳，热痢，热淋，痈肿疮毒。新鱼腥草素钠(SodiumNew Houttuyfonat)是从鱼腥草全草中提取的一种醛类单一有效成分的化学合成物，化学名为亚硫酸氢钠十二酰乙醛，具有抗菌、抗炎镇痛、抗肿瘤、促进免疫、提高机体免疫功能的作用；对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力；用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症，并可用于上呼吸道感染，慢性支气管肺炎、病毒性肺炎等呼吸系统感染。同时，新鱼腥草素钠具有很好的安全性，无明显的毒副作用或过敏反应，是鱼腥草素钠的替代产品。新鱼腥草素钠结构式如下图所示，其中Na可替换为任一药学上可接受的盐。

                                    新鱼腥草素钠

连翘(Fructus Forsythia)为木犀科植物连翘Forsythia Suspensa(Thunb.)Vahl的干燥果实。苦，微寒。归肺、心、小肠经。主产于我国山西、河南、山东等地，为一种常用中药材，具有清热解毒、散结消肿之功效，主治温热、丹毒、斑疹、痈疡肿毒、瘰疬、小便淋闭等症。连翘最早记载于古代神农本草经，最初在中医验方中作为一种复合草药，传统上用它作为疼痛的万应灵药，特别用于痈肿的散热。现代药理作用研究表明，连翘具有抗菌、消炎、解热、镇吐等作用。现临床上多以连翘用于上呼吸道感染、急性肾炎，并用其复方治疗肝炎、脑膜炎等。连翘成分复杂，抑菌有效成分主要为苯乙醇苷类，其中连翘酯苷类均系咖啡酰基苯乙醇苷具有较强的抑菌活性；还含有一酚性成分连翘酚对金黄色葡萄球菌和志贺痢疾杆菌的抗菌效力最强，实验式为C₁₈H₁₃O₇；木脂素也是一类主要成分，现已发现的有连翘脂素及其苷连翘苷、牛蒡子苷、(-)-罗汉松脂素-4’-β-D-葡萄糖苷及(+)-表松脂酚-β-D-葡萄糖苷等；此外，还有挥发油、黄酮类、有机酸类等成分。随着抗生素的广泛应用，目前许多细菌对青霉素等的耐药性明显增加，人们不得不依靠具有一定杀菌活性的中草药，因此连翘具有广阔的应用前景。其活性成分连翘苷结构式如下：

           连翘苷

现代药理学和药效学研究表明新鱼腥草素钠和连翘在抗菌、消炎、解热镇痛方面都具有很好的疗效，目前已有单一有效成分的新鱼腥草素钠注射液上市，而连翘多以配伍的方式发挥作用现已有如双黄连注射液上市，但利用新鱼腥草素钠和连翘的相互作用，配伍组方还未见报道。

【发明内容】

为了满足临床需要，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法和用途，其特征在于它由新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、连翘或连翘提取物制成。

本发明药物组份的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述重量份数范围内都具有较好疗效。其重量份数为：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐1～40份，连翘5000～150000份或连翘提取物20～3000份；优选份数为：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐4～16份，连翘10000～100000份或连翘提取物50～2000份；最佳份数为：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐8份，连翘15000～60000份或连翘提取物70～1500份。

以上组成是按重量份作为配比的，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。

以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。

以上重量份数对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

上述药物组合物，可以制成任一临床上或药学上可接受的剂型，如注射剂、口服常释剂型、缓释控释剂型、颗粒剂、丸剂、口服液体剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂、栓剂、软膏剂等。本发明药物组合物优选剂型为注射剂或口服制剂。

本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入吐温-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸纳、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。

上述药物组合物，具有抗菌、抗炎、镇痛、镇咳化痰、止呕、解热、保肝、止血、降血脂、抗氧化、免疫调节等作用。

上述药物组合物中，新鱼腥草素药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐等，优选为钠盐。

上述药物组合物中，连翘可通过水提醇沉、醇提、渗漉、半仿生法制备连翘提取物。例如可根据中国专利CN1148375C制备。现连翘提取物《中国药典》(2005版一部275页)已收载，其中连翘苷(C₂₉H₃₆O₁₅)含量不低于0.5％。

本发明提供了连翘提取物的一种精制工艺，如下：

取连翘提取物，加水适量，加热溶解，将溶液加到已预先处理并装好的D₂₈₂₀型大孔吸附树脂(提取物和树脂比例为1∶15～20)慢慢滴加完后，用水洗脱至还原糖反应呈阴性(1ml水洗脱液加入甲基萘酚0.5％试液2～3滴，沿试管壁缓缓加0.5ml浓硫酸，阴性为二试液界面出现棕色环)，然后分别用水液和20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，即得。

上述精制工艺制得的连翘提取物中连翘苷(C₂₉H₃₆O₁₅)的含量不低于10％，得率为0.5～2％。

本发明经过药理学和药效动物实验研究结果证明，以新鱼腥草素钠与连翘为组合物制成的药物，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、肺炎双球菌、福式痢疾杆菌和宋内式痢疾杆菌有明显的抑制作用，对感染小鼠有保护作用，对内毒素致发热的家兔有解热作用并且有消炎作用。

本发明的优点在于：

1.提供了一种新的抗菌、消炎、解热镇痛的中西药复方，满足了临床的需要。

2.对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比。

3.对新鱼腥草素钠和连翘的相互作用和配伍组方进行了药理学研究，证明两药协同增效，疗效显著，明显优于单用新鱼腥草素钠或连翘。

4.进行的稳定性试验证明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。

5.对连翘提取物的活性成分连翘苷的含量进行了限定，保证了用药的质量。

6.用新鱼腥草素钠和连翘提取物直接投料，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使药品纯度更高，安全性更高。

7.新鱼腥草素钠和连翘临床用药疗效确切，两者合并用药后用药量减少，具有广阔的应用前景。

以下试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括本发明药物组合物的药效学试验，本发明药物组合物以下简称组合物。

试验例1  组合物体外抑菌试验

供试品  连翘组：连翘注射液，自制

        新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液(上海新先锋药业有限公司)

        组合物注射液：新鱼腥草素钠+连翘重量份数分别为：4mg+10g(样品1)、4mg+30g(样品2)、4mg+100g(样品3)、8mg+10g(样品4)、8mg+30g(样品5)、8mg+100g(样品6)、16mg+10g(样品7)、16mg+30g(样品8)、16mg+100g(样品9)，自制

供试菌种  金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、肺炎双球菌、福式痢疾杆菌、宋式内痢疾杆菌、大肠杆菌。

供试液的制备 取上述新鱼腥草素钠注射液、连翘注射液、组合物组各样品注射液适量，分别配制成浓度为8％的供试液，再分别稀释为4％、2％、1％、0.5％、0.25％的供试液。

菌悬液的制备  将上述供试菌种用适宜的斜面活化后，以无菌水制成含菌数约为10⁸个/ml菌悬液。

纸片法抑菌试验  细菌用营养琼脂、霉菌培养用查氏培养基培养。取直径6mm的滤纸片，放入8％供试液中浸泡5小时，取出，置于真空干燥箱中灭菌干燥。在超净工作台内，将各种供试菌悬液取0.5ml注入无菌培养皿内，再倒入琼脂培养基，混匀后冷却成含菌平板。然后用无菌镊子夹取含供试液的滤纸片贴在含菌平板上，每皿5片，每菌重复3次。细菌置培养箱中37℃培养48小时，霉菌置培养箱中30℃下培养48小时，测量24小时、48小时后滤纸片周围抑菌圈直径大小，比较抑菌效果。抑菌圈越大，抑菌效果越好。

                 表1 8％组合物注射液对供试菌的抑菌作用(抑菌直径mm)

注：表中抑菌直径为平均值。

试验结果与结论  本发明组合物注射液和新鱼腥草素钠注射液、连翘注射液对供试细菌都有明显的抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌有很强的抑制作用，对肺炎双球菌、福式痢疾杆菌、宋内式痢疾杆菌也有较强的抑制作用。当新鱼腥草素钠和连翘重量份数分别为8mg和30g时，抑菌圈最大即抑菌效果最好，且组合物注射液的抑菌效果分别与新鱼腥草素钠注射液、连翘注射液的抑菌效果相比较，前者对每一供试菌种的抑菌圈直径均大于后面二者的，疗效明显，提示两者协同增效。

试验例2  组合物体内抑菌试验

供试品  对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)

        连翘组：连翘注射液，自制

        新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液(上海新先锋药业有限公司)

        组合物组：新鱼腥草素钠和连翘分别为8mg、30g，自制

受试动物：健康小鼠40只，体重23～29g，雌雄兼用，随机分为连翘注射液组、新鱼腥草素钠注射液组、组合物注射液组、氯化钠注射液组，共4组，每组10只。

菌液：用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌，含菌量均为10¹⁰个/ml。

方法：每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别腹腔注射连翘注射液50mg/kg、新鱼腥草素钠注射液2mg/kg、氯化钠注射液50mg/kg，组合物注射液50mg/kg等感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。

                      表2组合物注射液对感染小鼠的保护作用

注：^*为小鼠处于濒死状态而被处死。

试验结果与结论  金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌和大肠杆菌感染小鼠各治疗组中，组合物注射液、新鱼腥草素钠注射液和连翘注射液对感染小鼠均有保护作用，但组合物注射液的保护作用明显强于新鱼腥草素钠注射液、连翘注射液组单独用药，提示两药有协同作用。

试验例3  组合物对内毒素致家兔发热试验

受试动物  体温范围在38.5～39.5℃内且体温波动在0.3℃内的家兔42只，体重2.2～2.5kg，按基础体温分层随机分成7组，每组6只

供试品  对照组：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司

        阿司匹林组

        连翘组：连翘注射液，自制

        新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液(上海新先锋药业有限公司)

        组合物组：新鱼腥草素钠和连翘分别为8mg、30g，分为低、中、高三个剂量组，自制

方法  将家兔随机分为对照组、阿司匹林组、连翘注射液组、新鱼腥草素钠注射液组、组合物低、中、高组。各给药组每日灌胃给药，新鱼腥草素钠注射液组给药量为1mg/kg，对照组灌胃等体积的氯化钠注射液，其余组均为25mg/kg。连续灌胃3天，第三天给药后半小时每兔均从耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素150ug/kg，于内毒素攻击0.5、1、2、3、4、6小时后，分别测量体温，以药前测得3次体温平均值为基数，计算各测定点时间兔体温变化值(ΔT)。各组数据以X±SD℃表示，作t检验。试验见下表。

                                  表3组合物注射液对内毒素致家兔发热的影响(n＝7，X±SD℃)

注：^#p＜0.01与对照组比较；^△p＜0.05与阿司匹林组比较；^&p＜0.01与连翘组或新鱼腥草素钠比较。

试验结果与结论  由上表结果可以看出阿司匹林组、连翘注射液组、新鱼腥草素钠注射液组和组合物低、中、高三个剂量组均有显著的解热作用(p＜0.05，p＜0.01)。组合物注射液组在给药0.5小时后有明显解热作用(p＜0.01)，可维持6小时。且组合物注射液组在给药3小时候与阿司匹林组相比有明显的解热作用(p＜0.05)。组合物注射液组与连翘注射液组或新鱼腥草素钠注射液组相比解热作用明显，提示两药有协同作用。

试验例4  组合物对小鼠滑膜炎的治疗作用试验

试验动物  KM小鼠，18～22g，共60只，随机分为6组，每组10只

供试品  对照组：氯化钠注射液，山东华信制药有限公司

        连翘组：连翘注射液，自制

        新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液(上海新先锋药业有限公司)

组合物组：新鱼腥草素钠与连翘分别为8mg、30g，低、中、高三个剂量组，自制方法  将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为生理盐水对照组、连翘注射液组、新鱼腥草素钠注射液组、组合物低剂量组、组合物中剂量组和组合物高剂量组。分别腹腔注射给予连翘注射液50mg/kg，新鱼腥草素钠注射液组2mg/kg，组合物低、中、高三个剂量组30、40、50mg/kg，连续给药1周；给药当天时，受试小鼠背部皮下注射空气5ml，第3天及第6天再次注入空气3ml，维持气囊的膨胀，制造小鼠气囊滑膜炎模型。于末次给药后2小时囊内注射30％鸡蛋清1ml，6小时后处死小鼠，于气囊内注入生理盐水(含肝素50U/ml)2.5ml，轻轻按压，吸出1ml，1000r/min离心10分钟，计数白细胞量，上清液用紫外分光光度法检测前列腺素E2含量，以OD表示。试验结果见下表。

                        表4组合物注射液对小鼠滑膜炎的治疗作用

注：与生理盐水对照组比较，^*表示p＜0.05，^**表示p＜0.01；与连翘组或新鱼腥草素钠组比较，^#p＜0.01

试验结果与结论  由上表结果可以看出连翘注射液、新鱼腥草素钠注射液和组合物注射液均可明显降低气囊渗出液OD值和渗出液中的白细胞数(p＜0.01)，而组合物注射液与连翘注射液或新鱼腥草素钠注射液相比较具有明显治疗小鼠滑膜炎的作用(p＜0.01)，提示两药有协同增效的作用。

试验例5 小鼠注射给药急性毒性试验

(1)试验方法

供试品：组合物注射液，新鱼腥草素钠和连翘分别为8mg、30g，自制

受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。

给药途径：静脉注射、腹腔注射。

给药剂量：尾静脉注射100mg/kg，腹腔注射200mg/kg。

观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。

(2)试验结果

死亡数：未出现死亡。

一般状态：未见异常变化。

体重：于给药前1天，给药日，给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。

剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

(3)结论

本试验中未出现死亡，推测组合物注射液对雌雄小鼠静脉给药的半数致死剂量(LD₅₀)均大于100mg/kg，腹腔注射给药的半数致死剂量(LD₅₀)均大于200mg/kg。

试验例6组合物注射液稳定性试验

供试品：组合物注射液，新鱼腥草素钠和连翘分别为8mg、30g，自制

考察项目：性状、pH值、澄明度、有关物质、标示含量；并在加速试验6个月和长期试验期末增加无菌和热原检查。

1、影响因素试验

强光照射试验：取供试品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。

高温试验：取供试品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。

低温试验：取供试品，在4℃冰箱中放置10天。

上述试验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。

结果：光照4500Lx条件下放置10天，除有关物质略有升高外，其它各项指标均无明显变化。高温60℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化。

2、加速试验

方法：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在6个月末增加无菌和热原检查。

结果：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，标示含量略有下降外，其它各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，热原、无菌检查均符合规定。

3、长期试验

方法：置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较；并在18个月末增加无菌和热原检查。

结果：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置18个月，各项指标均无明显变化，长期试验18个月末，热原、无菌检查均符合规定。

结论：由上述考察结果得出结论，各项试验中，组合物注射液均比较稳定。

综上所述，本发明提供的新鱼腥草素钠与连翘组合物具有协同增效作用，明显优于新鱼腥草素钠或连翘单独给药的药效。对组合物注射液进行的稳定性试验结果表明，本发明提供的新鱼腥草素钠与连翘组合物制成的注射剂的各项指标均比较稳定，可以用于放大生产。

【具体实施方式】

以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1  连翘提取物的制备

1.连翘的制备  取连翘药材，粉碎成粗粉，加水煎煮3次，第一次加水10倍量，第二、三次分别为8倍量，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液(50℃)减压浓缩至相对密度为1.10～1.20(室温)的清膏，放冷，加入4倍量的乙醇，搅匀，静置2小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物即粗提物(供口服用)。

2.连翘提取物的精制  取连翘提取物，加水适量，加热溶解，将溶液加到已预先处理并装好的D₂₈₂₀型大孔吸附树脂(提取物和树脂比例为1∶15～20)慢慢滴加完后，用水洗脱至还原糖反应呈阴性(1ml水洗脱液加入甲基萘酚0.5％试液2～3滴，沿试管壁缓缓加0.5ml浓硫酸，阴性为二试液界面出现棕色环)，然后分别用水液和20％乙醇洗脱，收集20％乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，得连翘提取物即精提物(供注射或口服用)。

3.连翘提取物的鉴别  取连翘粗提物1g，精提物0.1g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取连翘对照药材1g，同法制成对照药材溶液。吸取上述三种溶液各10ul，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇(5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

4.连翘提取物的含量测定

色谱条件与系统试用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈—水(25∶75)为流动相；检测波长为277nm。理论板数按连翘苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备  精密称取连翘苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备  取连翘粗提物1g、连翘精提物0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇15ml，称定重量，浸渍过夜，超声处理(功率100W，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，蒸至近干，加中性氧化铝1.5g搅匀，加置中性氧化铝柱(100～120目，3g，内径1～1.5cm)上，用70％乙醇240ml洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，残渣用50％甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，用50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。

由实施例1制得的连翘粗提物中连翘苷(C₂₉H₃₆O₁₅)的含量为0.89％，得率为13.57％。

按照上述精制工艺制得三批连翘提取物，连翘苷含量和得率见表5。由结果可以看出，通过本工艺制得的连翘提取物中连翘苷含量不低于10％，得率为0.5～2％。

表5  连翘提取物的含量测定结果和得率

以下实施例中的连翘提取物是精制三批中的第一批。

实施例2  本发明组合物粉针剂的制备

处方：

新鱼腥草素钠                         8g

连翘提取物                           309g(相当于连翘30kg)

聚山梨酯80                           30g

甘露醇                               300g

无菌注射用水                         加至3000ml

共制备                               1000支

制备工艺：

1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的新鱼腥草素钠，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。合并上述溶液，再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.22um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。

9)冻干结束，压塞，轧盖。

10)成品全检，包装入库。

实施例3  本发明组合物水针剂的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        聚山梨酯80                  30g

        注射用水                    加至1000ml

        共制备                      1000支

制备工艺：

1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的新鱼腥草素钠，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。

9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

11)灯检，成品全检，包装入库。

实施例4  本发明组合物输液的制备

氯化钠输液：

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        聚山梨酯80                  30g

        氯化钠                      900g

        注射用水                    加至100000ml

        共制备                      1000瓶

制备工艺：

1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的新鱼腥草素钠，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于100ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

葡萄糖输液：

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        聚山梨酯80                  30g

        葡萄糖                      5000g

        注射用水                    加至100000ml

        共制备                      1000瓶

制备工艺：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入处方量的新鱼腥草素钠，加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量注射用水，加热溶解。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。

3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。

4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。

6)经0.45um的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)灌装于100ml的输液瓶中。

9)115℃热压灭菌30分钟。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例5  本发明组合物片剂的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        淀粉                        120.0g

        微晶纤维素                  40.0g

        2％HPMC水溶液               适量

        硬脂酸镁                    2.0g

        羧甲淀粉钠                  4.0g

        共制备                      1000片

制备工艺：

1)将新鱼腥草素钠和连翘提取物粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将新鱼腥草素钠、连翘提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的片重压片。

10)成品全检，包装入库。

实施例6  本发明组合物胶囊剂的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        淀粉                        60.0g

        微晶纤维素                  20.0g

        2％HPMC水溶液               适量

        硬脂酸镁                    1.0g

        共制备                      1000粒

制备工艺：

1)将新鱼腥草素钠和连翘提取物粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将新鱼腥草素钠、连翘提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的装量装入胶囊。

10)成品全检，包装入库。

实施例7  本发明组合物颗粒剂的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        糖粉                        1000.0g

        2％HPMC50％乙醇溶液         适量

        共制备                      1000袋

制备工艺：

1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将新鱼腥草素钠和连翘提取物粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将新鱼腥草素钠、连翘提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，

4)过20目筛制颗粒。

5)颗粒在60℃的条件下烘干。

6)干颗粒过18目筛整粒。

7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

8)包装，成品全检，包装入库。

实施例8  本发明组合物软胶囊剂的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        大豆油                      500.0g

        大豆磷脂                    50g

        蜂蜡                        50g

        共制备                      1000粒

制备工艺：

将新鱼腥草素钠和连翘提取物分别粉碎过100目筛，将处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷，加入新鱼腥草素钠和连翘提取物研匀，压制成软胶囊即可。

实施例9  本发明组合物口服液的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        聚山梨酯80                  3.0g

        苯甲酸钠                    15g

        甜菊甙                      10g

        水                          加至10000ml

        共制备                      1000支

制备工艺：

1)先将聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再将新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全。连翘提取物加少量水加热溶解完全。

2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。

3)合并上述溶液，补加水至全量。

4)过0.8um的微孔滤膜过滤。

5)半成品化验。

6)灌装。成品全检，包装入库。

实施例10  本发明组合物滴丸剂的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        聚乙二醇6000                600g

制备工艺：

将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入新鱼腥草素钠和连翘提取物，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。

实施例11  本发明组合物口崩片的制备

处方：

        新鱼腥草素钠                8g

        连翘提取物                  309g(相当于连翘30kg)

        交联聚维酮                  120.g

        甘露醇                      40.0g

        2％HPMC水溶液               适量

        硬脂酸镁                    2.0g

        羧甲淀粉钠                  4.0g

        共制备                      1000片

制备工艺：

1)将新鱼腥草素钠和连翘提取物粉碎过100目筛备用。

2)照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将新鱼腥草素钠、连翘提取物、交联聚维酮和甘露醇混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的片重压片。

10)成品全检，包装入库。

Claims (5)

1.一种用于抗菌、抗炎的由新鱼腥草素或其药学上可接受的盐与连翘提取物制成的药物组合物，其特征在于其重量份数为：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐8份，连翘提取物70～1500份，所述连翘提取物采用如下方法制备而成：取连翘药材，粉碎成粗粉，用水提取，滤过，合并滤液，浓缩得浓缩液；向浓缩液中加入乙醇，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，得连翘提取物，所述连翘提取物进一步精制，步骤为取连翘提取物，加水适量，加热溶解，上柱，分别用水液和乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥，即得。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成注射剂或口服制剂。