CN1935851A - 可溶胀颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用来制备可溶胀颗粒的方法，该方法包括在一定条件下将初级颗粒、至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂相混合，所述混合条件使得所述单体能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物。本发明还提供了通过该方法制备的可溶胀颗粒。本发明还提供了制备聚合物树脂颗粒的方法，该方法包括将至少一种后续单体与这些可溶胀颗粒相混合，并使所述后续单体聚合。
Description
技术领域
本发明涉及可溶胀颗粒。
背景技术
经常需要提供可溶胀的颗粒。有时候需要这些可溶胀颗粒是较大的，有时需要以包含较少“(fine)微粒”(即相对于该颗粒群的平均粒度，具有较小直径的颗粒)的颗粒群(collection)形式提供这些可溶胀颗粒。这种可溶胀颗粒的一项应用是用来制备聚合物颗粒，这样制备的聚合物颗粒可用于一种或多种的各类用途。一些这样的聚合物颗粒可被选择或设计用于例如一种或多种以下的用途：光散射和/或光漫射材料、表面涂料、表面消光剂、表面光泽消减剂、表面结构改性剂、塑料添加剂、液晶显示器隔片、标准样品、微量过滤器、受控的脱模剂、用来制备色谱固相的中间体、吸附剂、固相合成树脂、催化酶载体、研磨介质、分散介质、酶固定材料、用于亲合性色谱的树脂、或离子交换材料。
Frazza等人在美国专利第5147937号中描述了一种制备颗粒的方法，该方法揭示了在分散稳定剂和油溶性引发剂的存在下，将单体混合物与乳液聚合的聚合物颗粒的水分散体逐渐混合；根据Frazza等人描述，制得的颗粒是聚合物颗粒。需要提供一种制备可溶胀颗粒的方法。还需要提供颗粒群形式的可溶胀颗粒，所述颗粒群具有较大的平均粒径，包含较少的微粒。另外，还需要由所述可溶胀颗粒制备聚合物树脂颗粒，使得聚合物树脂颗粒的颗粒群具有较大的平均粒径和/或较少量的微粒。
另外，需要使用耗时较短的方法制备所述聚合物树脂颗粒的颗粒群。另外，还需要在无须使用非常规设备的条件下制备所述聚合物树脂颗粒的颗粒群。
在一些情况下，所述聚合物树脂颗粒被官能化。在这些情况下，有时需要官能化的聚合物树脂颗粒具有较高的蛋白质分子容量。另外，有时候需要所述官能化的聚合物树脂颗粒可用于肽和/或寡核苷酸的固相合成。
发明内容
在本发明第一方面，提供了一种用来制备可溶胀颗粒的方法，所述方法包括在一定条件下将初级颗粒、至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂混合起来，该混合条件使得所述单体能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
在本发明第二方面，提供了由包括以下步骤的方法制备的可溶胀颗粒：在一定条件下将初级颗粒、至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂混合起来，该混合条件使得所述单体能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
在本发明第三方面，提供了由包括以下步骤的方法制备的聚合物树脂颗粒：将至少一种后续单体(subsequent monomer)与本发明第二方面制得的可溶胀颗粒相混合，并使所述后续单体聚合。
在本发明第四方面，提供了由包括以下步骤的方法制备的官能化的聚合物树脂颗粒：使本发明第三方面制备的聚合物树脂颗粒与至少一种试剂反应，在所述聚合物树脂颗粒上化学结合一种或多种官能团，或将所述聚合物树脂颗粒上的化学基团转化为官能团，或者这两种情况的组合。
在本发明第五方面，提供了一种制备可溶胀颗粒的方法，所述方法包括在一定条件下将初级颗粒、至少一种单体、至少一种油溶性引发剂和至少一种链转移剂混合起来，该混合条件使得所述单体能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
在本发明第六方面，提供了一种制备二级可溶胀颗粒的方法，该方法包括在一定的条件下混合以下(a)、(b)、(c)和(d)
(a)可溶胀的初级颗粒，
(b)至少一种单体，
(c)至少一种油溶性引发剂，
(d)至少一种链转移剂，
所述混合条件使得所述单体(b)能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物，所述可溶胀的初级颗粒是通过包括以下步骤的方法制备的：
在一定条件下混合以下(d)、(e)、(f)和(g)
(d)初级颗粒
(e)至少一种单体，其中任意或全部的所述单体(e)可以与所述单体(b)相同或不同，或者与所述单体(b)相同的单体和/或与所述单体(b)不同的单体的混合物，
(f)至少一种引发剂，其中任意或全部的所述引发剂(f)可以与所述引发剂(c)相同或不同，或者与所述引发剂(c)相同的引发剂和/或与引发剂(c)不同的引发剂的混合物，
(g)至少一种链转移剂，其中任意或所有的所述链转移剂(g)可以与所述链转移剂(d)相同或不同的，或者与所述链转移剂(d)相同的链转移剂和/或与链转移剂(d)不同的链转移剂的混合物，
所述混合条件使得所述单体(e)能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
具体实施方式
在本文中，“聚合物”的含义如FW Billmeyer，JR.在聚合物科学教程(Textbook of Polymer Science)，第二版，1971年中所定义的，是由较小的化学重复单元的反应产物构成的较大的分子。聚合物可具有直链结构、支链结构、星形结构、环形结构、高度支链化结构、交联结构或其组合结构；聚合物可包含单独种类的重复单元(“均聚物”)或者可包含一种以上的重复单元(“共聚物”)。共聚物中的各种重复单元可以无规排列、顺次排列、嵌段排列、以其他结构排列、或以其任意混合或组合的形式排列。
在本文中，“聚合”表示使单体反应生成低聚物或共聚物或它们的混合物。
聚合物分子量可通过尺寸排阻色谱法或特性粘度之类的标准方法测量。聚合物的数均分子量(Mn)通常等于或大于1000。聚合物可具有极大的Mn；一些聚合物的Mn大于1000000；通常聚合物的Mn等于或小于1000000。在本文中，“低分子量聚合物”表示Mn小于10000的聚合物；“高分子量聚合物”表示Mn等于或大于10000的聚合物。一些聚合物是交联的，认为交联聚合物具有无穷大的分子量。
在本文中，“低聚物”是与聚合物类似的结构，只是低聚物具有较少的重复单元和较低的分子量。通常低聚物具有两个或两个以上的重复单元。通常低聚物的Mn大于或等于400，且小于2000。
在本文中，能够互相反应生成低聚物或聚合物的重复单元的分子被称为“单体”。通常单体的分子量小于400。可用于本发明的单体包括例如包含至少一个碳-碳双键的分子。这些单体包括例如乙烯基单体，这种单体是包含至少一个乙烯基(即CH2＝CR-，式中R是氢、卤素、烷基、取代烷基或另一个取代的或未取代的有机基团)的分子。一些合适的乙烯基单体包括例如苯乙烯、取代苯乙烯、二烯、乙烯、乙烯衍生物及其混合物。乙烯衍生物包括例如以下物质的未取代或取代的形式：乙酸乙烯酯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、氯乙烯、卤代烯烃及其混合物。在本文中，“(甲基)丙烯酸的”表示丙烯酸的或甲基丙烯酸的；“(甲基)丙烯酸酯”表示丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯；“(甲基)丙烯酰胺”表示丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺。在一些实施方式中，“取代的”单体包括例如具有一个以上碳-碳双键的单体，具有羟基的单体，具有其他官能团的单体，以及具有官能团的组合的单体。
在一些实施方式中，所用的单体不包括氯乙烯。在一些实施方式中，所用的单体均为在1大气压下的沸点等于或高于10℃的化合物。
在本文中，以某种物质的重量为基准计，如果该物质中所能溶解的聚合物的量等于或小于1重量％，则将该物质称为“聚合物的不良溶剂”。如果对象聚合物是交联的，则可以制备一种测试聚合物，这种聚合物与对象聚合物类似，其不同之处在于，所述测试聚合物缺少产生交联的官能团；如果某种物质是测试聚合物的不良溶剂，则该物质也被看做对象聚合物的不良溶剂。在一些情况下，使用作为某种聚合物的不良溶剂的物质，以该物质的重量为基准计，该聚合物能够溶于所述物质中的量等于或小于0.2重量％；或等于或小于0.05重量％。
当设想将颗粒用于本发明的实施方式中时，有时表征颗粒的尺寸是很有用的。当颗粒为球形或接近球形的时候，可通过表征颗粒的直径来有效地表征其尺寸。
在表征了颗粒群的直径之后，经常会很清楚地发现该颗粒群具有直径分布。这种分布的一种特征是平均粒径。这种分布的另一种特征是粒径的均匀度。
设想根据待测颗粒的种类和形式选择合适的技术，来表征对象颗粒的直径。例如，如果对象颗粒分散在透明介质中，可以使用光散射来表征直径，或者(如果颗粒足够大的话)，可使用光学显微镜。再例如，如果颗粒是干燥的，可通过使其通过一系列具有各种尺寸的筛网对其进行表征，或者通过电子显微镜或光学显微镜对它们进行检测。还设想可通过以下方法来表征分散的对象颗粒：对这种颗粒的样品进行干燥，然后使用适于干燥颗粒的技术表征该干燥后的样品。
下面描述了一种比较两种颗粒分布(“第一”分布和“第二”分布)中的微粒含量的方法。制备了为第一颗粒分布的液体中的分散体。使该分散体静置，或置于离心机中，通过选择条件和持续时间，使得在容器底部以团块形式收集到一部分但非全部的颗粒，这些收集到的物质在本文中称为“堵塞物”。将该堵塞物移出、干燥并称重。分散体中剩余的颗粒是最小的颗粒，被称为“微粒”。“堵塞物％”是堵塞物的干重占初始分散体中所有颗粒总干重的百分数。“微粒％”等于100减“堵塞物％”。然后可通过同样的方法评估第二颗粒分布的分散体。如果第二分布的“微粒％”小于第一分布，则第二分布的微粒含量小于第一分布。该方法通常在25℃进行。
当颗粒分散在液体中时，所述液体可以是水性液体或非水性液体。用来将颗粒分散在其中的液体被称为“分散介质”。在本文中，水性液体定义为包含50-100重量％(以液体的重量为基准计)的水的液体。以液体的重量为基准计，一些水性液体中的水含量为75-100重量％，或90-100重量％。非水性液体为不是水性液体的液体。当颗粒分散在液体中时，分散体(即分散的颗粒和在其中分散颗粒的液体的组合)可以是例如悬浮体、乳液、微粒乳状液、微乳液、胶乳或其组合。在本文中，分散在水性液体中的颗粒的分散体被称为“水分散体”。
在本文中，“微米”是一米的百万分之一。在现有技术中，有时将前缀“微”简写为希腊字母“μ”，微米(micrometer)有时称为“微米(micron)”。
在本文中，如果能够发现一种很容易被颗粒吸收的化合物，使得颗粒在吸收该化合物之后变大，则该颗粒是“可溶胀的”。如果测试颗粒的可溶胀性，设想溶胀颗粒的尺寸可以通过任何适用于该种溶胀颗粒的粒度测试进行测量。
本发明包括一种制备可溶胀颗粒的方法，该方法包括将颗粒(在本文中称为“初级颗粒”)与至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂相混合。在这里，初级颗粒、至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂的混合物被称为“可溶胀颗粒形成混合物(“SPFM”)。在一些实施方式中，所述可溶胀颗粒形成混合物还任选地包含除了初级颗粒、至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂以外的组分。
初级颗粒可以是任何粒子形式的材料。在一些实施方式中，初级颗粒分散在液体中。在一些实施方式中，初级颗粒分散在水性液体中。
初级颗粒可具有任何组成，在一些实施方式中，初级颗粒是有机化合物。在一些实施方式中，初级颗粒包含聚合物，该聚合物可通过任何方法制成，这些方法包括例如本体聚合、溶液聚合、乳液聚合、分散聚合或悬浮聚合，或者通过这些方法的变化形式或其组合制成。在一些实施方式中，初级颗粒通过能够制得包含聚合物的颗粒的聚合法(例如悬浮聚合或乳液聚合或其变化形式或组合)制成；在一些情况下，这些颗粒适合用作本发明的初级颗粒。
在那些其中的初级颗粒为水分散体形式的实施方式中，所述分散体可为例如悬浮体、乳液、微粒乳状液、微乳液、胶乳或其组合。
所述初级颗粒可通过任意的各种方法制得。如果制备初级颗粒的方法包括聚合反应，则该聚合反应可以是相对简单的一步操作，或者可以较为复杂，可能包括多次聚合反应。如果使用多次聚合反应，则各次聚合反应使用与其他聚合反应相同的一种或多种单体；或者可使用不同于任意的其他聚合反应的一种或多种单体；或者可使用与任意其它聚合反应相同和不同的一种或多种单体的组合。如果使用多次聚合反应，则这些聚合反应可以是相同的种类(例如乳液聚合或悬浮聚合或分散聚合)；它们可为不同种类(例如进行一种或多种乳液聚合，在此之前和/或随后进行一种或多种悬浮聚合)；或者可采用相同种类和不同种类的聚合反应的组合。
在一些实施方式中，部分或全部的初级颗粒包含通过悬浮聚合制备的聚合物。独立地，在一些实施方式中，部分或全部的初级颗粒包含通过分散聚合制备的聚合物。独立地，在一些实施方式中，部分或全部的初级颗粒包含高分子量聚合物。
独立地，在一些实施方式中，部分或全部的初级颗粒包含通过包括乳液聚合的方法制备的聚合物或低聚物或它们的混合物。在一些这样的实施方式中，初级颗粒中部分或全部的聚合物是低分子量聚合物。独立地，在一些这样的实施方式中，乳液聚合包括使用一种或多种链转移剂。
独立地，在一些实施方式中，部分或全部的初级颗粒是通过本发明方法制备的可溶胀颗粒。也即是说，设想在一些实施方式中，将本发明的方法用于第一组初级颗粒以制得本发明的可溶胀颗粒(本文中称为“可溶胀初级颗粒”)，然后在随后进行本发明方法的过程中将该可溶胀初级颗粒用作初级颗粒，以制备可溶胀颗粒(本文中称为“二级可溶胀颗粒”)。在这些实施方式中，设想用来制备所述二级可溶胀颗粒的至少一种单体、至少一种链转移剂和至少一种引发剂中的任一物质或所有物质可与用来制备所述可溶胀初级颗粒的至少一种单体、至少一种链转移剂和至少一种引发剂中的任一物质或所有物质相同、不同、或者这两种情况的混合。还设想在一些实施方式中，该过程(即在实施本发明方法的时候使用可溶胀颗粒作为初级颗粒来制备可溶胀颗粒)可根据需要重复任意多次。
在本发明一些实施方式中，所用的初级颗粒的平均粒径等于或大于0.1微米；或者等于或大于0.2微米；或者等于或大于0.5微米。独立地，在本发明一些实施方式中，所用初级颗粒的平均粒径等于或小于50微米；或者等于或小于25微米；或者等于或小于12微米。
在本发明的实施方式中，所述制备可溶胀颗粒的方法包括将初级颗粒与包含至少一种单体的组分相混合。在一些实施方式中，至少一种所用的单体是能够发生自由基聚合的。在一些实施方式中，使用至少一种乙烯基单体。独立地，在一些实施方式中，使用至少一种具有低水溶性的单体。在一些实施方式中，至少一种使用的单体在25℃的水中的溶解度(以水的重量为基准计)等于或小于1重量％；或者等于或小于0.5重量％；或者等于或小于0.2重量％；或者等于或小于0.1重量％。在一些实施方式中，所有用来制备可溶胀颗粒的单体都具有低水溶性。
一些可用来制备可溶胀颗粒的单体为例如乙烯基芳族单体(包括例如苯乙烯和取代的苯乙烯)、(甲基)丙烯酸烷基酯、取代的(甲基)丙烯酸烷基酯、及其混合物。一些合适的单体是其中烷基包含2个或更多、或者3个或更多、或者4个或更多个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯。独立地，一些合适的单体是其中烷基包含等于或小于25个碳原子、或者等于或小于12个碳原子、或者等于或小于8个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯。在一些实施方式中，所用的单体包括乙烯基芳族单体、丙烯酸烷基酯及其混合物。在一些实施方式中，所用的单体包括至少一种丙烯酸烷基酯，其烷基包含4-8个碳原子。在一些实施方式中，所用的单体包括丙烯酸丁酯。独立地，在一些实施方式中，所用的单体包括苯乙烯、至少一种取代的苯乙烯，或其混合物。在一些实施方式中，所用的单体包括苯乙烯。在一些实施方式中，所用的单体包括苯乙烯和丙烯酸丁酯。
在本发明实施方式中，制备可溶胀颗粒的方法包括使用至少一种链转移剂。链转移剂是能够在单体的自由基聚合过程中参与链转移反应的化合物。一些合适的链转移剂为例如卤代甲烷、二硫化物、硫醇(thiol)(也称为硫醇(mercaptan))和金属配合物。其他适用于链转移剂的是具有至少一个容易被转移的氢原子的各种其他化合物。合适的链转移剂的混合物也同样适用。合适的硫醇包括例如芳基硫醇、烷基硫醇、烷基二硫醇、巯基链烷醇和硫代烷基羧酸的烷基酯。一些合适的硫醇为例如苯硫醇、十二烷基硫醇、己硫醇、丁硫醇、3-巯基丙酸丁酯、3-巯基丙酸乙酯、巯基乙酸丁酯、1，6-己二硫醇、4-巯基-2-丁醇、4-巯基-1-丁醇和2-巯基-乙醇。合适的卤代甲烷包括例如氯仿、四溴化碳、四氯化碳和溴三氯甲烷。一些合适的二硫化物包括例如二烷基二硫(例如二乙基二硫)、二烷芳基二硫(例如二苄基二硫)和二芳基二硫(例如二苯基二硫)。
合适的链转移剂的混合物也同样适用。
当实施本发明的方法来制备可溶胀颗粒时，在一些实施方式中，以本发明制备可溶胀颗粒的方法中所用单体的总重量为基准计，链转移剂的用量可等于或大于2重量％；或者等于或大于5重量％；或者等于或大于10重量％。在一些实施方式中，以单体的重量为基准计，链转移剂的量等于或小于30重量％；或者等于或小于25重量％。
在本发明的实施方式中，制备可溶胀颗粒的方法包括使用至少一种引发剂。引发剂是能够在一定条件下生成至少一种自由基的化合物，在所述条件下，自由基能够与单体发生相互作用。能够使引发剂产生至少一种自由基的条件包括例如升温、暴露于光子、暴露于电离辐射、某些化合物(例如化合物的氧化还原对)的反应及其组合。
一些适用于本发明制备可溶胀颗粒的方法的引发剂是水溶性的。在本文中，以水的重量为基准计，如果引发剂在水中的溶解度大于1重量％，则该引发剂是“水溶性的”。一些合适的水溶性引发剂为例如过硫酸盐，其包括例如过硫酸钠和过硫酸铵。一些过硫酸盐引发剂通过加热或与还原剂反应而产生自由基，所述还原剂是例如异抗坏血酸、甲醛次硫酸钠或亚硫酸氢钠。
其他适用于本发明的制各可溶胀颗粒的方法的引发剂是油溶性的。在本文中，如果引发剂在水中具有低溶解度，则其为“油溶性的”。以水的重量为基准计，例如一些合适的油溶性引发剂在水中的溶解度等于或小于1重量％；或者等于或小于0.1重量％；或者等于或小于0.01重量％。
一些适用于本发明的制备可溶胀颗粒的方法的引发剂是例如油溶性过氧化物和油溶性偶氮化合物。合适的油溶性过氧化物包括例如油溶性过氧化酯(有时也称为过羧酸酯(percarboxylic ester)或过氧羧酸酯(peroxycarboxylic ester))，油溶性过氧化二碳酸酯，油溶性过氧化物(例如油溶性二烷基过氧化物、油溶性二酰基过氧化物和油溶性氢过氧化物)，油溶性过氧缩酮和油溶性酮过氧化物。过氧化酯的化学结构如下：
式中R1和R2是相同或不同的有机基团。R1和R2可独立地为直链的、支链的、环状的，或其组合。在一些实施方式中，R1和R2可独立地为烷基、链烯基、芳基、其取代形式，或其组合。在一些实施方式中，R1是包含等于或多于4个碳原子的烷基，或包含等于或多于6个碳原子的烷基。在一些实施方式中，R1是包含等于或少于20个碳原子的烷基，或者是包含等于或少于10个碳原子的烷基。独立地，在一些实施方式中，R2是包含等于或多于1个碳原子的烷基，或者是包含等于或多于3个碳原子的烷基。独立地，在一些实施方式中，R2是包含等于或少于10个碳原子的烷基，或者是包含等于或少于6个碳原子的烷基。合适的引发剂包括例如过辛酸叔丁酯。合适的油溶性二酰基过氧化物为例如芳香类二酰基过氧化物(例如苯甲酰过氧化物)和脂族二酰基过氧化物(例如月桂酰过氧化物)。
一些适合用作油溶性引发剂的偶氮化合物是例如结构为R3-N＝N-R4的化合物，其中R3和R4独立地为未取代的或取代的有机基团，其中至少一种包含氰基。这些偶氮化合物的一些例子是具有以下结构的化合物：
式中R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或有机基团，例如甲基、乙基、包含三个或三个以上碳原子的烷基，或它们的取代形式。在一些实施方式中，R5、R6、R7和R8各自独立地选自包含1-3个碳原子的烷基。一些合适的引发剂包括例如2，2’-偶氮双(2-甲基丁腈)和2，2’-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)。
合适的引发剂的混合物也同样适用。
在实施本发明的方法来制备可溶胀的颗粒时，在一些实施方式中，以本发明用来制备可溶胀颗粒的方法中所用单体的总重量为基准计，引发剂的用量等于或大于0.1重量％，或者等于或大于0.2重量％，或者等于或大于0.5重量％。在一些实施方式中，以本发明用来制备可溶胀颗粒的方法中所用单体的总重量为基准计，引发剂的用量等于或小于8重量％，或者等于或小于4重量％，或者等于或小于2重量％。
在一些实施方式中，本发明的可溶胀颗粒形成混合物还包含一种或多种稳定剂。稳定剂是水溶性聚合物，例如聚乙烯醇、纤维素醚、及其混合物。合适的纤维素醚包括例如已进行过醚化，其羟基中部分或所有的氢原子都被烷基、羟烷基、烷醚基或其混合所取代的纤维素。在一些将一种或多种稳定剂用于本发明用来制备可溶胀颗粒的方法的实施方式中，以初级颗粒的干重为基准计，稳定剂的含量等于或大于1重量％；或者等于或大于2重量％。独立地，在一些将一种或多种稳定剂用于本发明用来制备可溶胀颗粒的方法的实施方式中，以初级颗粒的干重为基准计，稳定剂的含量等于或小于15重量％；或者等于或小于7重量％。在一些实施方式中，在用来制备可溶胀颗粒的本发明方法中不使用稳定剂。
在本发明用来制备可溶胀颗粒的方法中，可通过任何方法以任何顺序混合所述组分，只要在所述方法中，在某个特定的时间和特定条件下，包含含有(任选还包含其他组分)初级颗粒、单体、链转移剂和引发剂的混合物即可，所述特定条件能够使所述单体聚合。设想在一些实施方式中，可以在所述组分流过连续流反应器的过程中将其连续混合。还设想在一些实施方式中，可以将一些组分置于容器内，将其它组分加入(一起加入或单独加入；逐渐加入或突然加入)该容器中。
在本文中，“能够使单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件”表示一些能够有效快速地进行聚合的条件。为了测试特定的一组条件是否是“能够使单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件”，可将该条件保持恒定，不向其中加入或从中除去任何组分，测量其中的单体含量。在“能够使单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件”下，当条件保持恒定1小时之后，等于或大于5重量％(以开始1小时期间内的单体重量为基准计)的单体反应生成低聚物或聚合物或它们的混合物。在一些情况下，等于或大于10％、或者等于或大于20％、或者等于或大于50％的单体将反应生成低聚物或聚合物或它们的混合物。
在本发明用来制备可溶胀颗粒的方法的实施方式中，通过提供能够使单体反应形成至少一种低聚物或聚合物或它们的混合物的条件来进行聚合。在一些实施方式中，以制备可溶胀颗粒的过程中所用单体的总重量为基准计，因形成聚合物而消耗的单体的量等于或大于90重量％；或者等于或大于95重量％；或者等于或大于99重量％。
在一些实施方式中(本文中称为“向水性初级颗粒中加入的实施方式”或“AAIP实施方式”)，部分或全部的初级颗粒为水分散体形式；将这些初级颗粒置于容器内；然后将“SPFM剩余组分”(即除了初级颗粒以外的可溶胀颗粒形成混合物的所有组分)加入该容器中。在AAIP实施方式中，可以将SPFM剩余组分单独地加入包含初级颗粒的容器中；或者可以将部分或全部的SPFM剩余组分混合起来，然后将其混合物加入包含初级颗粒的容器中；或者可以将单独SPFM剩余组分的一些组合和SPFM剩余组分的混合物加入包含初级颗粒的容器中。在AAIP实施方式中，如果并不是将所有的SPFM剩余组分混合起来，然后加入容器中，则设想在一些实施方式中，可以将任何未混合的SPFM剩余组分单独或同时地加入所述包含初级颗粒的容器中。
独立地，在一些AAIP实施方式中，一种或多种SPFM剩余组分在加入包含初级颗粒的容器之前是水分散体的形式。在形成这种水分散体时，可使用任何形成分散体的方法。例如，可以将一种或多种SPFM剩余组分与水和一种或多种表面活性剂相混合。如果一种或多种SPFM剩余组分是液体，则制得的分散体通常称为乳液。这些水分散体通常是通过包括以下步骤的方法制备的：在机械搅拌下将一种或多种SPFM剩余组分的混合物与一种或多种表面活性剂相混合。在一些实施方式中，机械搅拌提供了“高剪切”(即对组分提供了高剪切速率)。
当水分散体是使用机械搅拌形成的时候，可通过任何能够制得水分散体的方法提供机械搅拌。一些合适的机械搅拌法包括例如：震摇该混合物，搅拌该混合物，或使该混合物通过静态混合装置。合适的搅拌法包括例如使该混合物与磁力棒或叶轮之类的旋转装置相接触。一种合适的旋转装置的设置是例如将旋转装置固定在管子或其他导管中，使所述混合物连续地通过该管子或其他导管，通过该旋转装置。旋转装置的另一种合适的设置是例如将固定体积的混合物和旋转装置置于一容器内，并使旋转装置在该混合物的固定体积内旋转，直至形成分散体。
一些合适的叶轮包括例如轴流叶轮(包括例如螺旋桨和倾斜桨叶涡轮)，辐流叶轮(包括例如开放平坦桨叶叶轮、圆盘式叶轮、向后倾斜的开放叶轮和向后倾斜的圆盘式叶轮)，水翼叶轮，高剪切叶轮(包括例如杆式涡轮、锯齿形叶轮和转子/定子)，和狭窄间隔叶轮(包括例如锚式叶轮、螺旋带和墙刮刀)。有时候，使用高剪切叶轮形成分散体的方法被称为“均化”。
在一些实施方式中，至少一种除了初级颗粒以外的组分为水分散体的形式，可以用一种或多种分散剂或表面活性剂或其混合物对该组分的分散体进行稳定化。当使用分散剂或表面活性剂时，需要对其进行选择，使其与用于本发明实施方式的其他水分散体相容。合适的表面活性剂包括例如阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂和阴离子型表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂包括例如烷基醚聚合物(包括嵌段聚合物)和烷基酚聚烷氧基化物(polyalkyloxylate)(例如烷基酚聚乙氧基化物)。合适的阴离子型表面活性剂包括例如羧酸盐表面活性剂、磺酸盐表面活性剂、硫酸盐表面活性剂和磷酸盐表面活性剂。一些合适的阴离子型表面活性剂为例如烷基羧酸盐、链烯基羧酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磷酸盐。在一些实施方式中，可使用烷基苯磺酸盐或烷基硫酸盐或其混合物。在一些实施方式中，使用烷基苯磺酸盐。合适的表面活性剂的混合物也同样适用。
当组分或组分的混合物为水乳液形式时，在一些实施方式中，以乳液中的一种或多种组分的总重量为基准计，表面活性剂的含量等于或大于0.05重量％；或者等于或大于0.1重量％。独立地，在一些实施方式中，以乳液中的一种或多种组分的总重量为基准计，表面活性剂的含量等于或小于10重量％；或者等于或小于5重量％。
在本发明用来制备可溶胀颗粒的方法中，所述组分在能够使单体聚合的条件下混合。在一些实施方式中，当存在使引发剂产生自由基所需的条件时，便可建立这种能够使单体聚合的条件。例如，在这些实施方式中，当使用在足够高的温度下能够生成自由基的引发剂时，设想可以在足够高的温度下混合所述组分，以使引发剂提供足够多的自由基，使得混合物中的单体能够聚合。还设想进行混合时的条件还可满足发生聚合反应所需的其他方面，例如提供足够的搅拌以确保混合，再例如使得自由基能够与单体分子反应的传输条件。
在本发明一些实施方式中，可以在形成可溶胀颗粒形成混合物之前，将一种或多种材料与部分或全部的初级颗粒混合，或者不与初级颗粒混合。例如，在其中所用初级颗粒为分散体形式的实施方式中，可有效地采用本文中称为“溶胀剂”的物质，溶胀剂是比分散介质更易与初级颗粒相容的化合物，溶胀剂具有较低的分子量，而且不是单体。一些溶胀剂在初级颗粒的分散介质中的溶解度(以分散介质的重量为基准计)等于或小于5重量％，或者等于或小于2重量％，或者等于或小于1重量％。独立地，一些溶胀剂的分子量等于或小于1000；或者等于或小于500。常规的溶胀剂是例如增塑剂、溶剂或其混合物。
在一些实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，以初级颗粒的总干重为基准计，在任何包含初级颗粒的混合物中的增塑剂的量等于或小于10重量％；或者等于或小于3重量％；或者等于或小于1重量％；或者等于或小于0.3重量％；或者等于或小于0.1重量％；或不含增塑剂。独立地，在一些实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，以初级颗粒的总干重为基准计，在任何包含初级颗粒的混合物中的溶剂的量等于或小于10重量％；或者等于或小于3重量％；或者等于或小于1重量％；或者等于或小于0.3重量％；或者等于或小于0.1重量％；或不含溶剂。独立地，在一些实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，以初级颗粒的总干重为基准计，在任何包含初级颗粒的混合物中的任何溶胀剂的量等于或小于10重量％；或者等于或小于3重量％；或者等于或小于1重量％；或者等于或小于0.3重量％；或者等于或小于0.1重量％；或不含溶剂。
在用来制备可溶胀颗粒的本发明方法的实施方式中，在一些实施方式中，可以在形成全部可溶胀颗粒形成混合物之前，将一些单体与部分或全部的初级颗粒混合，或者不与初级颗粒混合。在一些实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，以初级颗粒的总干重为基准计，在任何包含初级颗粒的混合物中的单体的量等于或小于10重量％；或者等于或小于3重量％；或者等于或小于1重量％；或者等于或小于0.3重量％；或者等于或小于0.1重量％；或不含单体。
在用来制备可溶胀颗粒的本发明方法的实施方式中，在一些实施方式中，可以在形成全部可溶胀颗粒形成混合物之前，将一些链转移剂与部分或全部的初级颗粒混合，或者不与初级颗粒混合。在一些实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，以初级颗粒的总干重为基准计，在任何包含初级颗粒的混合物中的链转移剂的量等于或小于10重量％；或者等于或小于3重量％；或者等于或小于1重量％；或者等于或小于0.3重量％；或者等于或小于0.1重量％；或不含链转移剂。
在用来制备可溶胀颗粒的本发明方法的实施方式中，在一些实施方式中，可以在形成全部可溶胀颗粒形成混合物之前，将一些引发剂与部分或全部的初级颗粒混合。在其他实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，不将引发剂与任何初级颗粒相混合。
在用来制备可溶胀颗粒的本发明方法的实施方式中，在一些实施方式中，可以在形成全部可溶胀颗粒形成混合物之前，将一些单体与部分或全部的初级颗粒混合。在其他实施方式中，在全部可溶胀颗粒形成混合物形成之前，不将单体与任何初级颗粒相混合。
在用来制备可溶胀颗粒的本发明方法的实施方式中，考虑使用各种方法。在一些实施方式中，在形成可以使单体聚合的条件之前，将部分或全部的初级颗粒与所述单体、一部分链转移剂和一部分引发剂中的一种、两种或全部三种相混合。在这些实施方式中，设想在使得单体能够聚合的条件下，将所述链转移剂、单体和引发剂各自的剩余部分(或全部)与初级颗粒相混合。还考虑了以下的实施方式，在这些实施方式中，首先形成可溶胀颗粒形成混合物，在将单体的第一部分、链转移剂的第一部分和引发剂的第一部分同时(任选独立地)加入初始初级颗粒中时，首先建立使得单体能够聚合的条件。
制得的本发明的可溶胀颗粒可包含或不含溶胀剂。在一些实施方式中，以可溶胀颗粒的总干重为基准计，本发明可溶胀颗粒中的溶胀剂的量等于或小于10重量％；或者等于或小于3重量％；或者等于或小于1重量％；或者等于或小于0.3重量％；或者等于或小于0.1重量％；或不含溶胀剂。
尽管本发明并不限于任何特定的机理，但是我们设想，在一些实施方式中，在进行本发明的用来制备可溶胀颗粒的方法时，与初级颗粒相混合的部分或全部的至少一种单体经历以下过程：该单体停留在初级颗粒之上或以内，可能造成初级颗粒溶胀；然后该单体遇到所述初级颗粒之上或以内的一种或多种自由基(假定由一种或多种引发剂形成的)；然后该单体与其它这样的一种或多种单体一起参与聚合反应。例如，在一些AAIP实施方式中，将至少一种单体和至少一种引发剂同时逐渐加入(以单一混合物的形式一起加入，或者各自同时加入)；在这些AAIP实施方式中，设想在将更多的单体逐渐加入容器时，一些单体进入初级颗粒中，并在初级颗粒中聚合。在一些这样的AAIP实施方式中，使用至少一种油溶性引发剂。
在本发明的一些实施方式中，可溶胀颗粒的平均粒径大于初级颗粒的平均粒径。在一些实施方式中，本发明可溶胀颗粒的平均粒径比初级颗粒的平均粒径大1.5倍或更多；或者2倍或更多；或者4倍或更多。独立地，在一些实施方式中，所述可溶胀颗粒的平均粒径等于或大于0.25微米；或者等于或大于0.5微米；或者等于或大于1微米；或者等于或大于2微米；或者等于或大于4微米；或者等于或大于8微米。独立地，在本发明一些实施方式中，可溶胀颗粒的平均粒径等于或小于100微米；或者等于或小于50微米；或者等于或小于25微米。
在一些实施方式中，本发明的可溶胀颗粒包含低聚物或低分子量聚合物或它们的混合物。在一些实施方式中，在本发明用来制备可溶胀颗粒的方法过程中形成的材料包含低聚物或低分子量聚合物或它们的混合物。
本发明用来制备可溶胀颗粒的方法的一个优点是，该方法可以在合理的持续时间内进行。该方法的持续时间是从SPFM最初形成的时刻到所有预期的单体都已加入，而且其中单体的聚合反应至少完成90％的时刻为止。在本文中，“％完成”表示以进行用来制备可溶胀颗粒的方法的过程中加入的所有单体重量为基准计，未反应的单体(即尚未结合入低聚物或聚合物分子中的单体)的重量。在一些实施方式中，该方法的持续时间的终点标志为单体的聚合反应至少完成95％，或者至少完成99％的时刻。在一些实施方式中，该方法的持续时间等于或小于24小时；或者等于或小于12小时；或者等于或小于8小时。
本发明的可溶胀颗粒的一项用途是用作制备聚合物树脂颗粒的组分。当本发明的可溶胀颗粒被用来制备聚合物树脂颗粒时，制备这些聚合物树脂颗粒的方法包括：将本发明的可溶胀颗粒与至少一种单体(在本文中称为“后续单体”，以便将其与用来制备可溶胀颗粒的单体相区分)相混合等步骤。所述一种或多种后续单体可独立地与用来制备可溶胀颗粒的一种或多种单体的任一种或全部相同或不同。制备所述聚合物树脂颗粒的方法还包括使所述至少一种后续单体聚合。
在本发明用来制备聚合物树脂的方法的实施方式中，通过提供使得后续单体能够反应，而且确实发生反应，生成至少一种低聚物或聚合物或它们的混合物的条件，从而进行聚合。在一些实施方式中，以制备聚合物树脂的过程中所用后续单体的总重量为基准计，用于形成聚合物消耗的单体的量等于或大于90重量％；或者等于或大于95重量％；或者等于或大于99重量％。所述一种或多种后续单体可以在聚合反应开始之前与可溶胀颗粒混合，或者在聚合反应过程中混合，或者是这两种情况的组合。在一些实施方式中，可溶胀颗粒与后续单体在一步中混合，后续单体的聚合也是在一步中进行的。在一些实施方式中，可进行一步以上的这种混合步骤，在一些实施方式中，可以独立地进行一个以上的聚合步骤。在一些实施方式中，在将第一部分的后续单体与可溶胀单体混合并聚合之后，可将所得的组合物与一个或多个另外部分的后续单体(这些部分可以独立地与此前的后续单体部分中所含的单体相同或不同)相混合，然后进行聚合。
在一些实施方式中，所述聚合物树脂颗粒包含高分子量聚合物或交联的聚合物或它们的混合物。在一些实施方式中，所述通过聚合至少一种后续单体制得的聚合物包含高分子量聚合物或交联的聚合物或它们的混合物。一种有效的观察交联聚合物的存在的方法是检测对象聚合物的溶解性；交联的聚合物通常不溶于任何溶剂。在许多聚合物树脂颗粒的例子中，通过不溶性聚合物树脂颗粒的分数来表征交联的聚合物的量。在一些实施方式中，以聚合物树脂颗粒的干重为基准计，通过聚合至少一种后续单体制得的聚合物树脂颗粒中不溶性材料的含量(以干重计)等于或大于50重量％；或者等于或大于75重量％；或者等于或大于90重量％。
在本发明实施方式中，适合用作后续单体的一些单体是例如乙烯基单体。合适的乙烯基单体包括具有单个乙烯基的单体、具有多个乙烯基的单体及其混合物。一些合适的乙烯基单体包括例如羧酸乙烯酯、氨基甲酸乙烯酯单体、乙烯基芳族化合物单体、(甲基)丙烯酸酯、取代的(甲基)丙烯酸酯、及其混合物。羧酸乙烯酯的一个例子是乙酸乙烯酯。氨基甲酸乙烯酯的一个例子是异氰尿酸三烯丙酯。合适的乙烯基芳香族化合物单体的例子包括苯乙烯、二乙烯基苯及其取代形式(例如α-甲基苯乙烯)。一些合适的取代的(甲基)丙烯酸酯包括例如多元醇与(甲基)丙烯酸的酯，例如二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸甘油酯、及其混合物。
适合用作后续单体的乙烯基单体的其他例子为(甲基)丙烯酸的烷基酯，其中烷基具有官能团。在一些情况下，这样的官能团能够在后续单体的聚合反应过程中或之后与其他基团(与该官能团相同或不同)反应。在一些这样的情况下，所述官能团与其他基团的反应在由后续单体聚合生成的聚合物中形成支化点或交联点。这种官能团的一个例子是缩水甘油基。这类单体的一个例子是甲基丙烯酸缩水甘油酯。
适合用作后续单体的单体的混合也适合用作后续单体。
在一些实施方式中，聚合物树脂颗粒的平均粒径等于或大于1微米；或者等于或大于3微米；或者等于或大于10微米，独立地，在本发明一些实施方式中，聚合物树脂颗粒的平均粒径等于或小于1000微米；或者等于或小于600微米；或者等于或小于250微米；或者等于或小于100微米。
在本发明用来制备聚合物树脂颗粒的方法的实施方式中，除了用来制备可溶胀颗粒时所用的链转移剂以外，不使用其它的链转移剂。
当本发明的可溶胀颗粒为水分散体形式的时候，本发明制备聚合物树脂颗粒的方法的一些实施方式包括将后续单体与该水分散体相混合，并使形成的混合物中的后续单体聚合。在本文中，这样的实施方式被称为“DSP”实施方式。
在一些DSP实施方式中，后续单体的聚合可通过例如乳液聚合、悬浮聚合、分散聚合或其组合来进行。独立地，在一些DSP实施方式中，使一种或多种后续单体形成水乳液，然后将其加入可溶胀颗粒的水分散体中。
在一些DSP实施方式中，在可溶胀颗粒的水分散体和后续单体的混合物中可包含或不含各种任选的组分。加入这些任选的组分可以例如促进后续单体的聚合，或者用来影响最终的聚合物树脂颗粒的性质。这些任选的组分可以在可溶胀颗粒的水分散体与后续单体混合之前、过程中或之后加入。任选的组分包括例如以下的一种或多种：引发剂、稳定剂、成孔剂(porogen)、其他化合物、及其混合物。
当在DSP实施方式中使用一种或多种引发剂时，适用于后续单体聚合的一种或多种引发剂与上述适用于本发明制备可溶胀颗粒的方法的引发剂相同。当在DSP实施方式中使用一种或多种引发剂时，所述一种或多种引发剂可以各自独立地是与用来制备可溶胀颗粒的任意一种或多种引发剂相同或不同的。
在实施本发明用来制备聚合物树脂颗粒的方法时，在一些实施方式中，以所用后续单体的总重量为基准计，引发剂的量等于或大于0.1重量％，或者等于或大于0.2重量％，或者等于或大于0.5重量％。在一些实施方式中，以所用后续单体的总重量为基准计，所述引发剂的用量可等于或小于8重量％，或者等于或小于4重量％，或者等于或小于2重量％。
一些DSP实施方式包括使用一种或多种稳定剂，而一些DSP实施方式不包括使用稳定剂。上文所述适合用来在制备可溶胀颗粒的本发明方法中作为稳定剂的化合物，也同样适合用作本发明制备聚合物树脂颗粒的方法中的稳定剂。在一些实施方式中，如果使用一种或多种稳定剂制备的可溶胀颗粒被用来制备聚合物树脂颗粒，而且制备聚合物树脂颗粒的方法也包括使用一种或多种稳定剂，则用来制备聚合物树脂颗粒的稳定剂可以独立地与用来制备可溶胀颗粒的任意稳定剂相同或不同。当使用一种或多种稳定剂来制备聚合物树脂颗粒时，在一些实施方式中，以可溶胀颗粒的干重为基准计，所述稳定剂的量等于或大于1重量％；或者等于或大于2重量％；或者等于或大于4重量％。当使用一种或多种稳定剂来制备聚合物树脂颗粒时，在一些实施方式中，以聚合物树脂颗粒的干重为基准计，稳定剂的量等于或小于50重量％，或者等于或小于30重量％。
一些DSP实施方式包括使用一种或多种成孔剂。成孔剂是满足以下条件的化合物：该化合物并非单体；在一种或多种后续单体中的溶解度大于在水中的溶解度；而且是通过一种或多种后续单体聚合生成的聚合物的不良溶剂。一些合适的成孔剂是例如：烃类、醇、醚、酮和酯。合适的成孔剂分子中的烃部分可以是直链的、支链的、环状的或其组合。一些合适的烃类成孔剂是异辛烷之类的脂族烃类。其他合适的烃类成孔剂是包含芳香族基团的烃类，例如二甲苯或甲苯。一些合适的酯类成孔剂是例如芳族羧酸的酯，例如邻苯二甲酸二烷基酯。其它合适的酯类成孔剂为例如脂族羧酸的酯，例如乙酸丁酯。一些合适的醚类成孔剂包括例如具有包含三个或三个以上碳原子的烷基的二烷基醚，例如二丁醚。一些合适的醇类成孔剂是例如具有包含五个或五个以上碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基的醇，其包括例如环己醇或4-甲基-2-戊醇。一些合适的酮类成孔剂是例如甲基异丁基酮之类的二烷基酮。合适的成孔剂的混合物也同样适用。
在本发明用来制备聚合物树脂颗粒的方法的一些实施方式中，成孔剂与所有的后续单体总重量的重量比等于或大于0.1；或者等于或大于0.25；或者等于或大于0.5。在本发明用来制备聚合物树脂颗粒的方法的一些实施方式中，成孔剂与所有的后续单体总重量的重量比等于或小于10；或者等于或小于5；或者等于或小于2.5。
在本发明用来制备聚合物树脂颗粒的方法中，在一些实施方式中，一种或多种组分(可以是一种或多种后续单体，或者一种或多种任选的组分，或其组合物)可以以水乳液的形式使用。
当在本发明用来制备聚合物乳液颗粒的方法中，一种或多种组分是乳液形式的时候，合适的分散剂和表面活性剂(以及它们的量)与上文所述适合用于制备可溶胀颗粒的本发明方法中所用组分乳液的分散剂和表面活性剂(以及它们的量)相同。用于制备聚合物树脂颗粒的本发明方法的任意分散剂或表面活性剂，可以独立地与用来制备可溶胀颗粒的任意分散剂或表面活性剂相同或不同。如果制备聚合物树脂颗粒所用的一种以上的组分是乳液形式，则这些组分可以在单一的乳液中混合，或者可以在不同的乳液中混合，或者是上述两种情况的任意组合。如果本发明制备聚合物树脂颗粒的方法中使用一种以上的组分乳液，则这些乳液中的分散剂或表面活性剂可以是相同或不同的，或者是这两种情况的组合。合适的阴离子型表面活性剂包括例如二烷基磺基琥珀酸盐表面活性剂之类的磺酸盐表面活性剂。
本发明的聚合物树脂可以在经过官能化或不经官能化的情况下使用。在本文中，“官能化”表示所述聚合物树脂颗粒已经与至少一种试剂反应，将一种或多种官能团(例如离子)化学结合在聚合物树脂颗粒上，或者将所述聚合物树脂颗粒上的化学基团(例如酯基)转化为官能团(例如羧基)。官能化的聚合物树脂颗粒通常可用作离子交换树脂。本发明的聚合物树脂颗粒可以被官能化形成例如强的阳离子交换树脂、强的阴离子交换树脂、弱的阳离子交换树脂、弱的阴离子交换树脂、其他官能化的树脂、以及它们的组合和混合物。在一些实施方式中，本发明的聚合物树脂颗粒通过与一种或多种磺化剂(例如连二亚硫酸钠或亚硫酸钠)反应而形成强的阳离子交换树脂。在一些实施方式中，本发明的聚合物树脂颗粒通过与氯化三甲基铵之类的一种或多种胺类化合物反应而生成强的阴离子交换树脂。在一些实施方式中，本发明的聚合物树脂颗粒通过与盐酸二乙胺之类的一种或多种胺类化合物反应，形成弱的阴离子交换树脂。在一些实施方式中，本发明的聚合物树脂颗粒通过例如与氢氧化钠反应，使聚合物树脂颗粒上的酯基水解生成羧基，从而形成弱的阳离子交换树脂。
本发明的一些官能化的聚合物树脂颗粒在用于蛋白质的时候，使用例如本文实施例35所述的方法可以测得其具有良好的容量和再生性能。独立地，当存在氯化钠之类的盐的时候，本发明一些官能化的树脂颗粒具有良好的性能；也即是说，在具有较高含量的盐的情况下，在用于蛋白质的时候，这些树脂颗粒具有良好的容量和再生性能。在盐的存在下测量容量和再生性能的例子参见本文的实施例35。
独立地，通过例如实施例42所述的方法测得，本发明一些官能化的聚合物树脂颗粒具有良好的刚性。
本发明一些聚合物树脂颗粒可以用来提纯生物分子(例如蛋白质、酶和其他生物分子)。这种提纯有时候是通过使聚合物树脂颗粒与混合生物分子的水溶液相接触来进行的，例如将所述聚合物树脂颗粒置于液相色谱柱中，使该水溶液通过色谱柱。
本发明一些官能化的聚合物树脂颗粒可以用来纯化生物分子(例如蛋白质、酶和其他生物分子)。这种纯化有时是通过使官能化的聚合物树脂颗粒与混合生物分子的水溶液相接触来进行的，例如将所述官能化的聚合物树脂颗粒置于液相色谱柱中，使该水溶液通过色谱柱。
本发明一些方法的优点在于，这些方法具有合理的生产率。也即是说，在一些实施方式中，本发明的方法使用可用于工业生产的聚合方法(例如乳液聚合、悬浮聚合和分散聚合，以及它们的组合)，本发明方法的实施者可以以这些可工业应用的方法常规的生产率水平制备可溶胀颗粒或聚合物树脂颗粒或这两者。例如，本发明的方法可以大规模实施。也即是说，可以使用较大的容器制备较大批的材料。设想在一些实施方式中，所制备的一批可溶胀颗粒可等于或大于10升；或者等于或大于100升；或者等于或大于1000升。独立地，设想在一些实施方式中，所制备的一批聚合物树脂颗粒可等于或大于10升；或者等于或大于100升；或者等于或大于1000升。独立地，设想在一些实施方式中，制备的一批可溶胀颗粒中，可溶胀颗粒的干重等于或大于3千克；或者等于或大于30千克；或者等于或大于300千克。独立地，设想在一些实施方式中，制备的一批聚合物树脂颗粒中，可溶胀颗粒的干重等于或大于5千克；或者等于或大于50千克；或者等于或大于500千克。
独立地，本发明一些方法的优点在于，这些方法可以使用用于聚合的常规工业设备进行。在一些实施方式中，在实施本发明的方法时不需要使用喷射器或玻璃料之类的非常规设备。
本发明用来制备聚合物树脂颗粒的一些方法的另一独立的优点在于，这些方法可以在合理的持续时间内进行。所述方法的持续时间是指从任意后续单体与任意可溶胀颗粒混合时刻起，至所有需要的后续单体已经加入，而且这些单体的聚合反应至少完成90％的时刻。在本文中，“％完成”表示以进行用来制备可溶胀颗粒的方法的过程中加入的所有单体重量为基准计，未反应的单体(即尚未结合入低聚物或聚合物分子中的单体)的重量。在一些实施方式中，该方法的持续时间的终点记为后续单体的聚合反应至少完成95％，或至少完成99％的时刻。在一些实施方式中，制备聚合物树脂颗粒的方法的持续时间等于或少于48小时；或者等于或少于36小时；或者等于或少于24小时；或者等于或少于18小时。
在本发明制备聚合物树脂颗粒的方法的一些实施方式中，将本发明的可溶胀颗粒与后续单体混合，在进行聚合之前先等候一段时间(在本文中称为“溶胀时间”)，然后形成使后续单体聚合的条件。在一些这样的实施方式中，溶胀时间等于或少于12小时，或者等于或少于10小时，或者等于或少于8小时，或者等于或少于6小时，或者等于或少于2小时。
认为本发明用来制备聚合物树脂的一些方法的一个优点在于，溶胀时间通常比目前已知的制备聚合物树脂的方法的溶胀时间短。在将本发明的树脂与使用类似的单体、由已知方法制备的树脂相比较的时候，以及当已知方法中的晶种与最终树脂之比与本发明方法中可溶胀颗粒与最终树脂之比类似的时候，可以尤为明显地观察到这一优点。
实施例
在以下实施例中使用以下的术语和缩写。“DI水”是去离子水。“pbw”是重量份数。“BA”是丙烯酸正丁酯。“SDBS”是十二烷基苯磺酸钠。“BI-90”是Brookhaven Instruments生产的BI-90型粒度分析仪。“MPS”是平均粒度。“Conc.”是以溶液总重量为基准计的溶液中的重量浓度。“SDOSS”是二辛基磺基琥珀酸钠。SDOSS溶液是由Cytec Industries生产的SolusolTM75制备的，是SDOSS在乙醇和水的混合物中的溶液，浓度为73-75重量％；SDOSS“水溶液”是通过用水将SolusolTM75稀释至本文所述的“Conc.”而制得的，所述“Conc.”是以溶液总重量为基准计的SDOSS的浓度。“Triton X-405”是Dow ChemicalCompany生产的非离子型表面活性剂，该表面活性剂以70重量％的水溶液的形式提供和使用。“AMPN”是2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)。“反应器”是装有搅拌器和冷凝器的容器；用氮气覆盖容器内的材料。使用Ingeniuburo CAT，M.Zipperer GMBLT制造的X520型均化器，通过在高强度混合器中混合将混合物“乳化”成均匀的乳液。“MetoloseTM400 90SH”稳定剂是非离子水溶性纤维素醚，纤维素羟基中的部分或所有氢原子被甲基取代，该稳定剂购自ShinEtsuChemical Co.，Ltd。“GMA”是甲基丙烯酸缩水甘油酯。“EGDMA”是二甲基丙烯酸乙二酯。“DVB”是二乙烯基苯。在本文中，“固体”表示以某种乳液、悬浮液或分散体的总重量为基准计，其中固体材料的重量含量。“TFA”是三氟乙酸。“pI”是蛋白质为中性时的pH值。
实施例1：颗粒的制备
向反应器加入混合物A(140pbw的去离子水；0.4pbw的碳酸钠)并加热至83℃。向反应器中的物料内加入10％的乳化的混合物B(99.8pbw的BA；0.2pbw的ALMA；5.91pbw的10.16重量％的SDBS水溶液；27.3pbw的去离子水)和25％的混合物C(0.053pbw的过硫酸钠；和61.6pbw的去离子水)。将温度保持在83℃，该混合物搅拌60分钟，然后在240分钟内，在搅拌下将余下的混合物B和混合物C加入反应器中。在83℃继续搅拌30分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由BI-90测得，所得的MPS为0.26微米。
实施例2：颗粒的制备
向反应器加入混合物A(151pbw的去离子水；0.40pbw的碳酸钠)并加热至83℃。向反应器中的物料内加入10％的乳化的混合物B(100pbw的BA；4.98pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；27.6pbw的去离子水)和25％的混合物C(0.053pbw的过硫酸钠；和49.9pbw的去离子水)。将温度保持在83℃，该混合物搅拌60分钟，然后在180分钟内，在搅拌下将余下的混合物B和混合物C加入反应器中。在83℃继续搅拌30分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由BI-90测得，所得的MPS为0.24微米。
实施例3：颗粒的制备
在烧杯中对组分(90pbw的苯乙烯；2.1pbw的AMPN；280pbw的乙醇；232pbw的甲氧基乙醇；和10.5pbw的聚乙烯基吡咯烷酮，重均分子量为40000)进行搅拌，直至溶液澄清。然后将该溶液移入反应釜内，然后用氮气喷射约30分钟，在40分钟内加热至70℃，在70℃保持24小时。冷却至室温之后，对混合物进行离心，然后倾滗除去溶剂。将颗粒重新分散在月桂基硫酸钠的水溶液(0.25重量％)中，形成20％固体重量的(以悬浮体的总重量为基准计)聚苯乙烯悬浮体。由Coulter计数器测得，所得颗粒的MPS为1.77微米。
实施例4：颗粒的制备
在烧杯中对组分(90pbw的苯乙烯；2.1pbw的AMPN；280pbw的乙醇；232pbw的甲氧基乙醇；和10.5pbw的聚乙烯基吡咯烷酮，重均分子量为55000)进行搅拌，直至溶液澄清。然后将该溶液移入反应釜内，然后用氮气喷射约30分钟，在40分钟内加热至70℃，在70℃保持24小时。冷却至室温之后，对混合物进行离心，然后倾滗除去溶剂。将颗粒重新分散在月桂基硫酸钠的水溶液(0.25重量％)中，形成20％固体重量的(以悬浮体的总重量为基准计)聚苯乙烯悬浮体。由Coulter计数器测得，所得颗粒的MPS为3.0微米。
实施例5：可溶胀颗粒的制备
在搅拌下将混合物A(0.08pbw的碳酸钠；0.01pbw的9.76重量％的SDBS水溶液；和156pbw的去离子水)加入反应器中并加热至88℃。用氮气赶走反应器中的空气。将反应器的温度稳定在88℃，向反应器中加入混合物B(30.85pbw的得自实施例1的水乳液，固体含量32.4％)。然后在搅拌下，在330分钟内将乳化的混合物C(81.8pbw的BA；18.2pbw的苯乙烯；4.53pbw的9.76重量％的SDBS水溶液；和57.5pbw的去离子水)和混合物D(18.8pbw的1-己硫醇；0.58pbw的9.76重量％的SDBS水溶液；和15pbw的去离子水)和混合物E(0.11pbw的过硫酸钠；和47.4pbw的去离子水)加入反应器中。在88℃继续搅拌30分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由BI-90测得，所得的MPS为0.63微米。
实施例6：可溶胀颗粒的制备
在搅拌下将混合物A(0.08pbw的碳酸钠；0.01pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和156pbw的去离子水)加入反应器中并加热至88℃。用氮气赶走反应器中的空气。将反应器的温度稳定在88℃，向反应器中加入混合物B(33.03pbw的得自实施例2的水乳液，固体含量30.3％)。然后在搅拌下，在330分钟内将乳化的混合物C(81.8pbw的BA；18.2pbw的苯乙烯；4.4pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和57.5pbw的去离子水)和混合物D(18.8pbw的1-己硫醇；0.56pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和21.3pbw的去离子水)和混合物E(0.11pbw的过硫酸钠；和43.6pbw的去离子水)加入反应器中。在88℃继续搅拌30分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由Brookhaven Instruments粒度分析仪BI-90测得，所得的MPS为0.53微米。
实施例6R：重复实施例6
重复实施例4的步骤。所得乳液的MPS为0.55微米，固体含量29.72％。
实施例7：可溶胀颗粒的制备
向反应器加入混合物A(1pbw的TritonTMX-405；和108pbw的去离子水)和混合物B(2.171pbw的在实施例6R中制备的水乳液)，并加热至87℃。对混合物C(81.8pbw的BA，18.2pbw的苯乙烯，2.69pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；2.92pbw的12重量％的对亚硝基苯酚钠水溶液；和87pbw的去离子水)、混合物D(18.8pbw的乙醇，1.31pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和40.7pbw的去离子水)和混合物E(0.9pbw的过辛酸叔丁酯；0.3pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和40.7pbw的去离子水)单独地进行乳化。将反应器的温度稳定在87℃，在搅拌下，在300分钟内将乳化的混合物B、C和D分别加入反应器中。在87℃继续搅拌60分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由Beckman Coulter粒度分析仪Multisizer IIe测得，所得乳液颗粒的直径为3.2微米。
实施例7R：重复实施例7R
重复实施例5的步骤。所得乳液的MPS为3.2微米，固体含量30.05重量％。
比较例C8：比较颗粒的制备
在搅拌下向反应器加入混合物A(1pbw的TritonTMX-405；和100pbw的去离子水)和混合物B(2.171pbw的在实施例6R中制备的乳液)，并加热至60℃。对混合物C(81.8pbw的BA，18.2pbw的苯乙烯，2.69pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；2.92pbw的12重量％的对亚硝基苯酚钠水溶液；和100pbw的去离子水)进行乳化并加入反应器中。在60℃持续搅拌60分钟。对混合物D(18.8pbw的1-己硫醇，1.31pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和55pbw的去离子水)进行乳化并加入反应器中。在60℃持续搅拌60分钟。使用高强度机械搅拌器对混合物E(0.9pbw的过辛酸叔丁酯；0.30pbw的10.05重量％的SDBS水溶液；和20pbw的去离子水)进行混合，形成均一的乳液，并加入反应器中。在60℃继续搅拌60分钟。然后对反应器缓慢加热，使温度逐渐升高到87℃。在87℃持续搅拌60分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由Beckman Coulter粒度分析仪Multisizer IIe测得，所得乳液颗粒的MPS为3.1微米。
实施例9：可溶胀颗粒的制备
向反应器加入混合物A(2.29pbw的TritonTMX-405；和300pbw的去离子水)和混合物B(17.5pbw的在实施例7R中制备的水乳液)，并加热至87℃。对混合物C(130.9pbw的BA，29.07pbw的苯乙烯，180pbw的0.3重量％的SDBS水溶液；4.5pbw的12重量％的对亚硝基苯酚钠水溶液)、混合物D(30.08pbw的1-己硫醇，150pbw的0.13重量％的SDBS水溶液)和混合物E(1.44pbw的过辛酸叔丁酯；120pbw的0.04重量％的SDBS水溶液)单独地进行乳化。将反应器的温度稳定在87℃，在搅拌下，在300分钟内将均化的混合物B、C和D分别加入反应器中。在87℃继续搅拌60分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由Coulter计数器测得，所得乳液颗粒的MPS为10.2微米。
实施例10：可溶胀颗粒的制备
向装有搅拌器和冷凝器、并用氮气覆盖的反应器加入混合物A(2.20pbw的TritonTMX-405；和220pbw的去离子水)和混合物B(11pbw的在实施例3中制备的固体含量为20.0％的悬浮体)，并加热至85℃。对混合物C(110pbw的BA，30pbw的苯乙烯，7.1pbw的5.05重量％的SDBS水溶液；4pbw的12重量％的对亚硝基苯酚钠水溶液；120pbw的去离子水；和1.44pbw的过辛酸叔丁酯)、混合物D(24pbw的1-己硫醇，3.45pbw的5.05重量％的SDBS水溶液；130pbw的去离子水)单独地进行乳化。将反应器的温度稳定在85℃，使用独立的泵，依照以下的加入曲线，在6小时内将均化的混合物C和D分别加入反应器中。在第一小时内，以恒定的速率分别加入5重量％的混合物C和混合物D，然后在第二小时内分别加入8重量％；在第三小时内分别加入12重量％；在第四小时内分别加入20重量％；在第五小时内分别加入25重量％；在第六小时内分别加入余下的量(即30％)。
加入之后，在85℃再保持2小时，然后冷却至室温。由Coulter计数器测得，所得颗粒的MPS为6.9微米。
实施例11：可溶胀颗粒的制备
向装有搅拌器和冷凝器、并用氮气覆盖的反应器加入混合物A(2.2pbw的TritonTMX-405；140pbw的去离子水；和40pbw的0.8重量％的羟丙基甲基纤维素的水溶液)和混合物B(实施例10中制备的水分散体)，并在30分钟内加热至84℃。对混合物C(110pbw的BA，30pbw的苯乙烯，7.1pbw的5.05重量％的SDBS水溶液；4pbw的12重量％的对亚硝基苯酚钠水溶液；130pbw的去离子水；和1.5pbw的过辛酸叔丁酯)、混合物D(24pbw的1-己硫醇，3.45pbw的5.05重量％的SDBS水溶液；145pbw的去离子水)单独地进行乳化。将反应器的温度稳定在84℃，然后采用与实施例10相同的加入曲线，在6小时内将均化的混合物C和混合物D分别加入反应器中。加入之后，在84℃再保持2小时，然后冷却至室温。由Coulter计数器测得，所得颗粒分散体的MPS为22微米，固体含量为20％。
实施例12：可溶胀颗粒的制备
向反应釜加入2.29克TritonTMX-405、300克去离子水和23.75克实施例6中制备的乳液。在45分钟内将反应釜加热至87℃。进行以下的制备步骤：在第一个瓶子内，通过对29.07克苯乙烯、130.93克BA和180克SDBS水溶液(0.3重量％)的混合物进行乳化，制得单体乳液。在第二个瓶子内，以12000转/分钟(即12krpm)的转速对150克SDBS水溶液(0.13重量％)中的30.08克1-己硫醇乳化3分钟。在第三个瓶子内，以11krpm的转速对120克SDBS水溶液(0.04重量％)中的1.44克过辛酸叔丁酯乳化3分钟。然后在300分钟内，以恒定的速率将这三种乳液分别同时加入上述反应釜中。加入之后，该反应釜在85℃保持1小时。
制得的可溶胀颗粒用于下文所述的实施例26。根据实施例26中材料的用量和实施例26中制得的粒度，使用标准方法算得，在实施例12中制得的颗粒的MPS为1微米。
实施例13：可溶胀颗粒的制备
向反应釜加入2.29克TritonTMX-405、300克去离子水和2.9克实施例6中制备的乳液。然后进行实施例12中所述的制备步骤。通过Coulter计数器测得，制得的可溶胀颗粒的MPS为2微米。
实施例14：可溶胀颗粒的制备
向反应釜加入2.29克TritonTMX-405、300克去离子水和1.48克实施例5中制备的乳液。然后进行实施例SP1中所述的制备步骤。通过Coulter计数器测得，制得的可溶胀颗粒的MPS为3微米。
实施例15：可溶胀颗粒的制备
向反应釜加入50克MetoloseTM400 90SH水溶液(0.5重量％)、2.29克TritonTMX-405、250克去离子水和5.23克实施例7中制备的乳液。然后进行实施例12中所述的制备步骤。通过Coulter计数器测得，制得的可溶胀颗粒的MPS为20微米。
实施例16：可溶胀颗粒的制备
向反应器加入混合物A(2.29pbw的TritonTMX-405；和300pbw的去离子水)和混合物B(17.5pbw的在实施例4中制备的水乳液)，并加热至87℃。对混合物C(130.9pbw的BA，29.07pbw的苯乙烯，180pbw的0.3重量％的SDBS水溶液；4.5pbw的12重量％的对亚硝基苯酚钠水溶液)、混合物D(30.08pbw的1-己硫醇，150pbw的0.13重量％的SDBS水溶液)和混合物E(1.44pbw的过辛酸叔丁酯；120pbw的0.04重量％的SDBS水溶液)单独地进行乳化。将反应器的温度稳定在87℃，在搅拌下，在300分钟内将乳化的混合物C、D和E分别加入反应器中。在87℃继续搅拌60分钟，然后将反应器内的物料冷却至室温。由Coulter计数器测得，所得乳液颗粒的MPS为12.1微米。
实施例17：聚合物树脂的制备
将混合物A(9.244pbw的实施例7制得的水乳液；0.19pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；100pbw的5重量％的聚乙烯醇的水溶液；和333pbw的去离子水)加入压力瓶内。对混合物B(100pbw的DVB；19.22pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；18.05pbw的50.8重量％的甲基β-环糊精水溶液；和66.7pbw的去离子水)进行乳化并加入瓶中。用氮气赶走瓶中的空气，然后给瓶子盖上盖子，置于60℃的振动浴(shaker bath)中。振动速度保持在84次/分钟，持续振动120分钟。对混合物C(1pbw的过辛酸叔丁酯；0.58pbw的4.12重量％的SDOSS水溶液；0.044pbw的亚硝酸钠；和16.7pbw的去离子水)进行乳化并注入瓶中。该瓶子在60℃的振动浴中振动60分钟，然后在88℃振动120分钟，然后将瓶中的物料冷却至室温。
实施例18：聚合物树脂的制备
将混合物A(4.687pbw的实施例7制得的水乳液；0.19pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；100pbw的5重量％的聚乙烯醇的水溶液；和333pbw的去离子水)加入压力瓶内。采用实施例17的组分和步骤制备混合物B和C，并对其进行乳化和使用。
实施例19：聚合物树脂的制备
将混合物A(2.684pbw的实施例7制得的水乳液；0.19pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；100pbw的5重量％的聚乙烯醇的水溶液；和333pbw的去离子水)加入压力瓶内。采用实施例17的组分和步骤制备混合物B和C，并对其进行乳化和使用。
比较例C20：比较聚合物树脂的制备
将混合物A(9.222pbw的比较例C8制得的水乳液；0.19pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；100pbw的5重量％的聚乙烯醇的水溶液；和333pbw的去离子水)加入压力瓶内。采用实施例17的组分和步骤制备混合物B和C，并对其进行乳化和使用。
比较例C21：比较聚合物树脂的制备
将混合物A(4.676pbw的比较例C8制得的水乳液；0.19pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；100pbw的5重量％的聚乙烯醇的水溶液；和333pbw的去离子水)加入压力瓶内。采用实施例17的组分和步骤制备混合物B和C，并对其进行乳化和使用。
比较例C22：比较聚合物树脂的制备
将混合物A(2.677pbw的比较例C8制得的水乳液；0.19pbw的4.12重量％的SDOSS的水溶液；100pbw的5重量％的聚乙烯醇的水溶液；和333pbw的去离子水)加入压力瓶内。采用实施例17的组分和步骤制备混合物B和C，并对其进行乳化和使用。
实施例23：聚合物树脂的制备
向反应器加入混合物A(60pbw的0.8重量％的羟丙基甲基纤维素的水溶液；2pbw的TritonTMX-405；20pbw的去离子水；20pbw的实施例11中制得的水乳液)。在15分钟内将反应器加热至60℃。对混合物B(69pbw的DVB；37.5pbw的二甲苯；37.5pbw的甲基异丁基卡必醇(“MIBC”)；70pbw的1重量％的SDOSS水溶液；20pbw的去离子水)和混合物C(1pbw的过辛酸叔丁酯；2.5pbw的对亚硝基苯酚钠的水溶液；6pbw的1重量％的SDOSS的水溶液)单独进行乳化。然后将混合物B乳液加入反应器中，该反应器在60℃保持2小时。将混合物C乳液和混合物D(20pbw的0.8重量％的羟丙基甲基纤维素水溶液)加入该反应器，并在60℃保持45分钟。在30分钟内将反应器加热至70℃，并保持1小时。该反应器加热至80℃并保持12小时。将反应器冷却至室温之后，过滤分离得到白色微粒。然后用水、丙酮和水洗涤固体颗粒，在烘箱中60℃干燥。由扫描电子显微镜(“SEM”)测得，制得的不透明微粒的MPS为70微米。这些微粒是大孔的；它们是光学不透明的，通过SEM观察到了孔隙。
实施例24：聚合物树脂的制备
向反应釜加入73克水、6.3克实施例10的可溶胀颗粒的分散体(固体含量18％)、7.7克SDOSS的水溶液(1重量％)、和25克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。搅拌器开始以60RPM的转速搅拌。通过将1克过辛酸叔丁酯、13克TritonTMX-405(1重量％)的水溶液和10.4克邻苯二甲酸二乙酯混合起来，以11krpm的转速乳化该混合物1分钟，制得了引发剂乳液。将引发剂乳液加入反应釜内，使该混合物平衡20分钟。20分钟之后，加入225克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。通过混合33.6克GMA、22.4克EGDMA、93.6克邻苯二甲酸乙二酯(成孔剂)和70克SDOSS的水溶液(1重量％)，并在11krpm的转速下乳化该混合物2分钟，制得了单体乳液。将此单体乳液加入反应釜内，用60克水淋洗混合用的瓶子，将淋洗水加入反应釜内。在15分钟内将反应釜加热至40℃，在此温度下保持2小时。此时在45分钟内将反应釜加热至70℃，并保持1小时。然后在30分钟内将反应釜加热至80℃，并在此温度下保持12小时。最后将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水、丙酮、甲醇洗涤，然后再用水洗涤，以除去成孔剂。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。通过光学显微镜测得，该树脂的平均粒度为32微米。
实施例25：制备60微米的GMA/EGDMA聚合物树脂
向反应釜加入73克水、6.3克实施例16的可溶胀颗粒的分散体(固体含量18％)、7.7克SDOSS的水溶液(1重量％)、和25克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。然后进行实施例24的步骤。通过光学显微镜测得，制得的树脂的平均粒度为57微米。
实施例26：10微米的STY/DVB聚合物树脂的制备
向反应釜加入88.3克水、10.9克实施例14的可溶胀颗粒的分散体(固体含量30％)、5克SDOSS的水溶液(1重量％)、和25克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。搅拌器开始以80RPM的转速搅拌。通过将0.8克过辛酸叔丁酯、10.9克SDOSS的水溶液(1重量％)和5.2克4-甲基-2-戊醇混合起来，并以11krpm的转速对该混合物乳化1分钟，制得了引发剂乳液。将引发剂乳液加入反应釜内，使该混合物平衡20分钟。20分钟之后，加入225克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。通过混合58.1克苯乙烯、19.4克DVB、46.5克4-甲基-2-戊醇和86.6克SDOSS的水溶液(1重量％)，并在11krpm的转速下乳化该混合物2分钟，制得了单体乳液。将此单体乳液加入反应釜内，用60克水淋洗混合用的瓶子，将淋洗水加入反应釜内。在15分钟内将反应釜加热至40℃，在此温度下保持2小时。此时在45分钟内将反应釜加热至70℃，并保持12小时。然后在30分钟内将反应釜加热至80℃，并在此温度下保持4小时。然后将反应釜冷却至室温。加入12.5克Deerland Cellulase 4000TM酶溶解于52.3克水的溶液，然后在30分钟内将该混合物加热至50℃，并在此温度下保持5小时。然后将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水、丙酮、甲醇洗涤，以除去成孔剂。该树脂真空干燥。通过光学显微镜测得，该树脂的MPS为10微米。
实施例27：聚合物树脂的制备
向反应釜加入73克水、6.3克实施例10的可溶胀颗粒(7微米)的分散体(固体含量18％)、7.7克SDOSS的水溶液(1重量％)、和25克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。搅拌器开始以60RPM的转速搅拌。通过将1克过辛酸叔丁酯、13克SDOSS的水溶液(1重量％)和8克环己醇混合起来，并以11krpm的转速对该混合物乳化1分钟，制得了引发剂乳液。将引发剂乳液加入反应釜内，使该混合物平衡20分钟。20分钟之后，加入225克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。通过混合48克乙酸乙烯酯、32克异氰尿酸三烯丙酯、72克环己醇和70克SDOSS的水溶液(1重量％)，并在11krpm的转速下乳化该混合物2分钟，制得了单体乳液。将此单体乳液加入反应釜内，用60克水淋洗混合用的瓶子，将淋洗水加入反应釜内。在15分钟内将反应釜加热至40℃，在此温度下保持1小时。此时在45分钟内将反应釜加热至70℃，并保持1小时。然后在30分钟内将反应釜加热至80℃，并在此温度下保持12小时。最后将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水、丙酮、甲醇洗涤，然后再用水洗涤，以除去成孔剂。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。通过光学显微镜测得，该树脂的平均粒度为30微米。
实施例28：3微米的GMA/EGDMA聚合物树脂的制备
向反应釜加入73克水、8.7克实施例5的可溶胀颗粒(0.63微米)的分散体(固体含量30％)、7.7克SDOSS的水溶液(1重量％)、和25克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。搅拌器开始以60RPM的转速搅拌。通过将1.6克过辛酸叔丁酯、13克SDOSS的水溶液(1重量％)混合起来，制得了引发剂乳液。将引发剂乳液加入反应釜内，使该混合物平衡20分钟。20分钟之后，加入225克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。通过混合96克GMA、64克EGDMA和70克SDOSS的水溶液(1重量％)，并在11krpm的转速下乳化该混合物2分钟，制得了单体乳液。将此单体乳液加入反应釜内，用60克水淋洗混合用的瓶子，将淋洗水加入反应釜内。在15分钟内将反应釜加热至40℃，在此温度下保持2小时。此时在45分钟内将反应釜加热至70℃，并保持1小时。然后在30分钟内将反应釜加热至80℃，并在此温度下保持12小时。最后将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水、丙酮、甲醇洗涤树脂，然后再用水洗涤树脂。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。通过光学显微镜测得，该树脂的平均粒度为30微米。
实施例29：强的阳离子交换树脂的制备
将实施例24的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入100克这种抽气吸干的树脂、270克连二亚硫酸钠和700克去离子水。通过搅拌使混合物悬浮，将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，通过用水、甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的盐。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
依照以下步骤测试了动态胰岛素容量。将1.25克胰岛素溶解在250克溶剂(以溶剂的重量为基准计，60％的水、0.1％的三氟乙酸和40％的乙醇)中。使该胰岛素溶液通过使用填充有本实施例的官能化树脂颗粒的色谱柱的HP 1100高效液相色谱系统，流量约为2毫升/分钟，UV检测器设定在280纳米。记录下流出(breakthrough)曲线，并用标准色谱技术分析，得到流出1％时的容量。该材料在流出1％时的动态胰岛素容量为130毫克/毫升。
实施例30：强的阳离子交换树脂的制备
将实施例24的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入100克这种抽气吸干的树脂、160克亚硫酸钠和700克去离子水。通过搅拌使混合物悬浮，将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，通过用水、甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的盐。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。该材料在流出1％时的动态胰岛素容量(依照与实施例29相同的方法测量)为140毫克/毫升。
实施例31：强的阴离子交换树脂的制备
将实施例24的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入100克这种抽气吸干的树脂、250克氯化三甲基铵和250克去离子水。通过搅拌使混合物悬浮，将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，通过用水、甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的盐。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。该材料在流出1％时的动态牛血清白蛋白容量(依照与实施例29相同的方法测定，使用牛血清白蛋白代替胰岛素)为90毫克/毫升。
实施例32：共聚物树脂的水解
将实施例27的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入47.6克这种抽气吸干的树脂、和250克3％(重量/重量)的NaOH水溶液。该混合物在室温下搅拌20小时。过滤分离树脂，用水洗涤除去过量的碱，直至洗液的pH值呈中性。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
实施例33：弱的阴离子交换树脂的制备
将实施例28的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入100克这种抽气吸干的树脂、286.6克盐酸二乙胺和250克水。通过搅拌使混合物悬浮，将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，通过用水、甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的盐。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
实施例34：粒度分布的测试结果
将实施例7-12的乳液样品各自称取约15克，加入玻璃管中。在InternationalEquipment Company(IEC)的Clinic离心机中，在室温下以第二档使装有所述乳液样品的玻璃管离心10分钟。将仍然悬浮在悬浮液中的小颗粒从沉淀的主要的颗粒中分离。然后通过称重法测定各种样品中小颗粒的量，并且以悬浮颗粒干重占聚合物树脂总干重百分比的形式记录。结果见下表。
| 聚合物树脂 | 悬浮颗粒(％) |
| 实施例17 | 3.8％ |
| 实施例18 | 3.7％ |
| 实施例19 | 9.8％ |
| 比较例C20 | 4.7％ |
| 比较例C21 | 5.2％ |
| 比较例C22 | 14.2％ |
实施例17中的悬浮颗粒(即小尺寸颗粒)的含量小于对应的比较例C20的含量。类似的，实施例18中悬浮颗粒的含量少于类似的比较例C21；实施例19中悬浮颗粒的含量少于类似的比较例C12。实施例17、18和19的小尺寸颗粒的含量小于其对应的比较例，这是由于实施例17、18和19是使用实施例7的可溶胀颗粒制备的，而对应的比较例则是使用比较例C8的颗粒制备的。因此可以得出结论，实施例7中小尺寸颗粒的含量也类似地小于比较例C8。
实施例35：官能化树脂的容量和再生
测试了四种可在市场上购得的树脂：购自GE Healthcare的SourceTM30S；购自Bio-Rad的MacroprepTM25S；购自Tosoh Biosciences的ToyopearlTMSP-650S；和购自Mitsubishi的PrepExTMSP。使用以上实施例29所述的方法测量了三种测试材料(胰岛素，溶菌酶和血红蛋白)的1％容量和总容量。在每次容量测试之后，通过改变溶剂从色谱柱中除去测试材料，并测量再生能力(所用测试材料的重量％)。
以下是测试条件。根据需要使用HCl或NaOH将溶剂的pH值调节到所述的pH值。样品在低盐含量和高盐含量下测试。在低盐含量测试中，通过各种组分被引入测试的盐的含量较少。在高盐含量测试中，氯化钠的浓度为200mM。
| 测试材料 | 特性 | 测试溶剂 | 再生溶剂 |
| 胰岛素 | 5.7kDa，5.7pI | 60％水，40％乙醇，0.1％TFA | 测试溶剂+1M的NaCl |
| 溶菌酶 | 14.3kDa，10.0pI | 0.1M的磷酸钠水溶液，pH＝5.8 | 测试溶剂+1M的NaCl |
| 血红蛋白 | 64kDa，6.0pI | 0.1M的磷酸钠水溶液，pH＝3.28 | 测试溶剂+1M的NaCl |
1％容量的结果
| 树脂(盐含量) | 胰岛素(低) | 溶菌酶(低) | 血红蛋白(低) | 胰岛素(高) |
| SourceTM30S | 72毫克/毫升 | 58毫克/毫升 | 85毫克/毫升 | 6 |
| MacroprepTM25S | 71毫克/毫升 | 31毫克/毫升 | 65毫克/毫升 | 未检测 |
| ToyopearlTMSP-650 | 67毫克/毫升 | 44毫克/毫升 | 未检测 | 7 |
| PrepExTMSP | 32毫克/毫升 | 33毫克/毫升 | 31毫克/毫升 | 未检测 |
| 实施例30 | 140毫克/毫升 | 90毫克/毫升 | 128毫克/毫升 | 58 |
| 实施例29 | 130毫克/毫升 | 88毫克/毫升 | 110毫克/毫升 | 59 |
总容量的结果
| 树脂(盐含量) | 胰岛素(低) | 溶菌酶(低) | 血红蛋白(低) | 胰岛素(高) |
| SourceTM30S | 79毫克/毫升 | 58毫克/毫升 | 107毫克/毫升 | 45 |
| MacroprepTM25S | 86毫克/毫升 | 35毫克/毫升 | 81毫克/毫升 | 未检测 |
| ToyopearlTMSP-650 | 72毫克/毫升 | 53毫克/毫升 | 未检测 | 36 |
| PrepExTMSP | 39毫克/毫升 | 57毫克/毫升 | 57毫克/毫升 | 未检测 |
| 实施例30 | 152毫克/毫升 | 94毫克/毫升 | 150毫克/毫升 | 67 |
| 实施例29 | 145毫克/毫升 | 94毫克/毫升 | 158毫克/毫升 | 78 |
再生结果
| 树脂(盐含量) | 胰岛素(低) | 溶菌酶(低) | 血红蛋白(低) | 胰岛素(高) |
| SourceTM30S | 94％ | 100％ | 11％ | 69 |
| MacroprepTM25S | 60％ | 93％ | 71％ | 未测试 |
| ToyopearlTMSP-650 | 95％ | 100％ | 未测试 | 27 |
| PrepExTMSP | 79％ | 52％ | 37％ | 未测试 |
| 实施例30 | 91％ | 100％ | 40％ | 92 |
| 实施例29 | 95％ | 75％ | 21％ | 73 |
所述实施例树脂的1％容量和总容量优于可在市场上购得的树脂。实施例树脂的再生性能很高足以适用，对于各种测试材料，至少与一种可在市场上购得的树脂的再生性能一样高。
实施例36：STY/DVB聚合物树脂的制备
向反应釜加入88.3克水、6.0克实施例14中制备的可溶胀颗粒的分散体(固体含量30％)、5克SDOSS的水溶液(1重量％)、和25克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。搅拌器开始以80RPM的转速搅拌。通过将0.8克过辛酸叔丁酯、10.9克SDOSS的水溶液(1重量％)和5.2克4-甲基-2-戊醇混合起来，并以11千赫的频率对该混合物乳化1分钟，制得了引发剂乳液。将引发剂乳液加入反应釜内，使该混合物平衡20分钟。20分钟之后，加入225克MetoloseTM400 90SH(1重量％)的水溶液。通过混合58.1克苯乙烯、19.4克DVB、46.5克4-甲基-2-戊醇和和86.6克SDOSS的水溶液(1重量％)，并在11千赫的频率下乳化该混合物2分钟，制得了单体乳液。将此单体乳液加入反应釜内，用60克水淋洗混合用的瓶子，将淋洗水加入反应釜内。在15分钟内将反应釜加热至40℃，在此温度下保持2小时。此时在45分钟内将反应釜加热至70℃，并保持12小时。然后在30分钟内将反应釜加热至80℃，并在此温度下保持4小时。然后将反应釜冷却至室温。加入12.5克Deerland Cellulase 4000TM酶溶于52.3克水的溶液，该混合物在30分钟内加热至50℃，并在此温度保持5小时。然后将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水、丙酮、甲醇洗涤除去成孔剂。树脂真空干燥。通过光学显微镜测得，该树脂的MPS为12微米。
实施例37：阳离子交换树脂的制备
采用以下步骤制备离子交换树脂：
将实施例36的聚合物树脂真空干燥。在搅拌下向反应釜加入1000克96％的硫酸和25克的这种干燥树脂。该混合物加热至130℃，加热耗时4小时。将该混合物冷却至60℃，然后在加入稀酸溶液的同时除去稀酸溶液，在此过程中将温度保持在低于110℃，直至剩余的酸的总量小于5％。然后用去离子水对树脂洗涤两次，每次去离子水的用量为500毫升。
实施例38：疏水性相互作用色谱树脂的制备
采用以下步骤制备疏水性相互作用树脂：
将实施例28的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入这种抽气吸干的树脂、正丁-1-醇和催化的酸。通过搅拌使该混合物悬浮，然后将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水和甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的丁醇。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
实施例39：固定金属亲合色谱(IMAC)树脂的制备
采用以下步骤制备IMAC树脂：
将实施例28的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入这种抽气吸干的树脂、亚氨基二乙酸钠和0.1N的碳酸钠。通过搅拌使该混合物悬浮，然后将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水和甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的盐。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
实施例40：蛋白质亲合树脂的制备
采用以下步骤制备蛋白质A亲合树脂：
将实施例28的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入这种抽气吸干的树脂、蛋白质A和缓冲剂。通过搅拌使该混合物悬浮，该混合物在室温下培养72小时。过滤分离树脂，用缓冲剂洗涤树脂，然后用水洗涤。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
实施例41：巯乙基吡啶(MEP)亲合树脂的制备
可采用以下步骤制备MEP亲合树脂：
将实施例28的聚合物树脂抽气吸干。向反应釜内加入这种抽气吸干的树脂、巯乙基吡啶和催化的酸或碱。通过搅拌使该混合物悬浮，然后将混合物加热至80℃，加热耗时16小时。将反应釜冷却至室温。过滤分离树脂，用水和甲醇洗涤，然后再用水洗涤，除去过量的硫醇。树脂储存在20％的含水乙醇溶液中。
实施例42：官能化树脂的刚性
将各种树脂以浆液的形式加入柱内。柱子的内径(ID)为2.5厘米或9厘米。然后使树脂沉降，直至形成稳定的床。在用泵使溶液通过该树脂床的时候，测量从柱子进口到出口的压降。
测试结果表示为压降(ΔP)与归一化速度(NV)的函数关系，定义为NV＝LV×Lc×η/(4×dp2)，式中LV是线速度，Lc是树脂床高度，η是粘度，dp是树脂颗粒直径。
第一参比样(“C1”)是ToyopearlTMSP650S(柱内径为2.5厘米，溶剂为水，Lc＝15厘米，η为1.0毫帕秒，dp为35微米)。第二参比样(“C2”)是购自GEHealthcare的SP SepharoseTMHP(柱内径为2.5厘米，溶剂为水，Lc＝15厘米，η为1.0毫帕秒，dp为34微米)。还测试了实施例30的树脂(柱内径为9.0厘米，溶剂为水，Lc＝8厘米，η为1.8毫帕秒，dp为30微米)。
| LV(厘米/小时) | NV | ΔP(巴) | |
| C1 | 0 | 0.0 | 0.0 |
| C1 | 61 | 0.2 | 0.2 |
| C1 | 122 | 0.4 | 0.3 |
| C1 | 245 | 0.7 | 0.8 |
| C1 | 367 | 1.1 | 1.6 |
| C2 | 0 | 0.0 | 0.0 |
| C2 | 61 | 0.2 | 0.2 |
| C2 | 122 | 0.4 | 0.6 |
| C2 | 245 | 0.8 | 1.6 |
| 实施例30 | 0 | 0.0 | 0.0 |
| 实施例30 | 60 | 0.2 | 0.2 |
| 实施例30 | 125 | 0.5 | 0.4 |
| 实施例30 | 192 | 0.8 | 0.6 |
| 实施例30 | 245 | 1.0 | 0.9 |
| 实施例30 | 309 | 1.2 | 1.2 |
| 实施例30 | 369 | 1.5 | 1.5 |
与参比样不同，实施例30在高于1.1的归一化速度下的ΔP值等于和低于1.5，证明了实施例30具有优异的刚性。
实施例43：胰岛素的纯化
使用常规的方法在长25厘米、内径1.1厘米的液相色谱柱中填装实施例30的官能化的聚合物树脂。将该色谱柱置于液相色谱系统中，并使用40％的乙醇与50毫摩/升乙酸和0.1摩尔/升氯化钠(pH值为3.7)的水性混合物，以0.83毫升/分钟的流速加入浓度为18毫克/1毫升官能化聚合物树脂的粗制人胰岛素。使用从最初的缓冲剂至最后的40％乙醇与50mM乙酸和0.42M氯化钠的含水混合物(pH值为3.7)对纯化的胰岛素进行线性洗脱。由HPLC测得，该粗制胰岛素初始和最终的纯度分别为66％和72％。
Claims (13)
1.一种制备可溶胀颗粒的方法，所述方法包括：在一定条件下将初级颗粒、至少一种单体、至少一种油溶性引发剂和至少一种链转移剂混合起来，所述混合条件能够使得所述单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在形成能够使所述单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件之前，所述单体尚未与所述初级颗粒混合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在形成能够使所述单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件之前，所述链转移剂尚未与所述初级颗粒混合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在形成能够使所述单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件之前，所述引发剂尚未与所述初级颗粒混合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在形成能够使所述单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物的条件之前，所述单体、链转移剂和引发剂均尚未与所述初级颗粒混合。
6.一种可溶胀颗粒，通过如权利要求1所述的方法制得。
7.一种制备二级可溶胀颗粒的方法，该方法包括在一定的条件下混合以下(a)、(b)、(c)和(d)
(a)可溶胀的初级颗粒，
(b)至少一种单体，
(c)至少一种油溶性引发剂，
(d)至少一种链转移剂，
所述混合条件使得所述单体(b)能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物，所述可溶胀的初级颗粒是通过包括以下步骤的方法制备的：
在一定条件下混合以下(d)、(e)、(f)和(g)
(d)初级颗粒
(e)至少一种单体，任意或全部的所述单体(e)可以与所述单体(b)相同或不同，或者与所述单体(b)相同的单体和/或与所述单体(b)不同的单体的混合物，
(f)至少一种引发剂，任意或全部的所述引发剂(f)可以与所述引发剂(c)相同或不同，或者与所述引发剂(c)相同的引发剂和/或与所述引发剂(c)不同的引发剂的混合物，
(g)至少一种链转移剂，任意或所有的所述链转移剂(g)可以与所述链转移剂(d)相同或不同，或者与所述链转移剂(d)相同链转移剂和/或与所述链转移剂(d)不同的链转移剂的混合物，
所述混合条件使得所述单体(e)能够形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
8.一种可溶胀颗粒，通过如权利要求7所述的方法制备。
9.一种制备聚合物树脂颗粒的方法，该方法包括将至少一种后续单体与可溶胀颗粒混合，并使所述后续单体聚合，所述可溶胀颗粒通过包括以下步骤的方法制得：在一定条件下将初级颗粒、至少一种单体、至少一种引发剂和至少一种链转移剂混合起来，所述混合条件能够使得所述单体形成低聚物或聚合物或它们的混合物。
10.一种聚合物树脂颗粒，通过如权利要求9所述的方法制备。
11.一种对混合的生物分子的水溶液进行纯化的方法，该方法包括使所述水溶液与如权利要求10所述的聚合物树脂颗粒接触。
12.一种官能化的聚合物树脂颗粒，通过包括以下步骤的方法制得：使如权利要求10所述的聚合物树脂颗粒与至少一种试剂反应，在所述聚合物树脂颗粒上化学结合一种或多种官能团，将所述聚合物树脂颗粒上的化学基团转化为官能团，或者这两种情况的组合。
13.一种对混合的生物分子的水溶液进行纯化的方法，该方法包括使所述水溶液与如权利要求12所述的聚合物树脂颗粒接触。
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