发明内容
本发明的目的是提供一种适合规模化工业生产的、具有良好稳定性的阿德福韦酯晶态组合物及阿德福韦酯新晶态。
阿德福韦酯晶态组合物含有晶态阿德福韦酯和非晶态阿德福韦酯,晶态阿德福韦酯含量为25%~40%,非晶态阿德福韦酯含量为60%~75%。组合物在使用Cu-Ka辐射条件下,以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在3.26(27.08)、6.52(13.54)、8.14(10.18)、12.90(6.88)、13.60(6.51)、14.62(6.05)、15.38(5.76)、15.76(5.62)、16.18(5.47)、16.92(5.24)、17.50(5.06)、17.88(4.96)、18.40(4.82)、19.64(4.52)、20.18(4.40)、20.64(4.30)、21.04(4.22)、21.64(4.10)、22.30(3.98)、22.86(3.89)、23.12(3.84)、23.74(3.74)、24.16(3.68)、24.84(3.58)、26.98(3.30)、27.30(3.26)、27.64(3.22)、27.98(3.19)有特征峰;其热差分析图谱中在82.82℃和101.24℃处有特征吸热峰,在92.72℃处有特征吸收放热峰;其红外吸收光谱在3320cm-、3274cm-、3175cm-、2975cm-、1753cm-、1658cm-、1599cm-、1481cm-、1255cm-、1145cm-、968cm-处有特征吸收峰。
该晶态的阿德福韦酯在使用Cu-Ka辐射条件下,以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在7.10(12.44)、7.66(11.53)、12.12(7.30)、12.72(6.95)、13.66(6.48)、14.26(6.21)、15.80(5.6)、17.44(5.08)、17.90(4.95)、19.84(4.47)、20.26(4.38)、20.90(4.25)、21.36(4.16)、21.60(4.11)、 22.68(3.92)、23.28(3.82)、24.10(3.69)、25.30(3.52)、26.12(3.41)、27.58(3.23)、28.08(3.18)、28.54(3.12)、28.86(3.09)有特征峰;其晶体结构的热差分析图谱中在102.16℃处有最大吸热峰;其晶体结构的红外吸收光谱在3363cm-、3274cm-、3121cm-、2977cm-、1756cm-、1683cm-、1605cm-、1479cm-、1262cm-、1136cm-、1027cm-、968cm-有特征吸收峰。
本发明的另一个目的是提供了阿德福韦酯晶态组合物及阿德福韦酯新晶态的制备方法。其制备方法包括以下步骤:
(1)9-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成
(2)对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的合成
(3)9-[(2-O,O-二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成
(4)9-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成
(5)9-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲基酯(阿德福韦酯)的合成
(6)阿德福韦酯的精制
本发明的另一个目的是提供了阿德福韦酯晶态组合物在药物制剂中的应用。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释,但是本发明并不仅仅局限于这些实施例,这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例19-(2-羟乙基)腺嘌呤的合成
在3000mL四口反应瓶中,加入DMF(经干燥)1120mL,开启搅拌,加入腺嘌呤216g(1.6mol),碳酸亚乙基酯(俗称碳酸乙烯酯)169.0g(1.92mol)和氢氧化钾8.0g,加完后,升温至回流反应2hr,TLC检测反应完全,冷却至0℃,加入甲苯1120mL,在0℃下搅拌3hr,过滤,用冷甲苯(200mL×2)洗涤,再用冰乙醇(200mL)淋洗,干燥。得9-(2-羟乙基)腺嘌呤240.3g,收率85.6%,熔点235~240℃。
实施例2对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的合成
在装有机械搅拌,温度计和回流冷凝管的3000mL四口反应瓶中,通N2气下加入多聚甲醛67.2g(2.24mol),亚磷酸二乙酯242.9g(1.76mol),甲苯960mL和三乙胺48mL,搅拌呈悬浮液,加热升温至90±5℃,直至溶液澄清,然后升温回流3hr,冰盐浴冷却降温至0℃以下,加入三乙胺360mL,分批加入对甲苯磺酰氯305.0g(1.60mol),控制温度不超过20℃,加完后室温搅拌反应12hr。TLC检测反应完全,过滤,滤饼用甲苯(250mL×2)洗涤,合并滤液用水(160mL×3)洗涤,有机相用硫酸镁干燥3hr,减压浓缩、蒸干得油状物335.6g,即对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯,含量大于70%{HPLC法:流动相[甲醇∶乙腈∶水(含6.8g KH2PO4/L的水溶液,加1%三乙胺,用H3PO4调节pH值为6.2)=20∶20∶60];检测波长260nm;ODS柱},收率65.1%。
实施例39-[(2-O,O-二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成
在装有温度计、机械搅拌的2000mL四口反应瓶中,通N2气下加入DMF(经干燥)650mL和9-(2-羟乙基)腺嘌呤107.4g(0.60mol),冷却降温至0℃以下,分批加入NaH(60%)48.0g(1.20mol),控制温度小于10℃,加完后在0℃下搅拌1hr,随后,缓慢滴加对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯331.2g(0.72mol)和DMF 310mL的溶液,控制温度不超过10℃,加完后室温搅拌1hr,TLC检测反应完全,加入冰醋酸170mL,减压蒸去DMF,趁热加入水360mL,冷至室温,用石油醚(420mL×2)洗涤,水层用CH2Cl2萃取(850mL×3),无水Na2SO4干燥,减压浓缩至干,残余物加入300mL丙酮,加热溶解,放置冰箱中析晶过夜,抽滤,滤饼用少许冷丙酮洗涤,干燥,用乙酸乙酯和乙醇(5∶1)500mL重结晶,得白色固体即9-[(2-O,O-二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤96.1g,收率48.7%。熔点:135-137℃。
实施例49-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成
在1000mL三口反应瓶中,加入9-[(2-O,O二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤92.4g(0.28mol)和乙腈630mL,搅拌混合,冷却至0℃,快速加入三甲基溴硅烷105mL(0.84mol),加完后密闭室温搅拌至澄清,放置6hr,TLC检测反应完全,减压脱溶,然后加入70mL水,蒸干,残余物中加入120mL水,用10%的NaOH调至PH约7.5-8,用乙酸乙酯(80mL×2)洗涤,水层用稀HCl调至PH约3,析出大量白色固体,过滤,滤饼用冰水(80mL×2)洗涤,再用丙酮(80mL×2)洗涤,真空干燥,得白色晶体即9-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤69.5g,收率90.9%,纯度大于98.0%{HPLC法:流动相[甲醇∶乙腈∶水(含6.8g KH2PO4/L的水溶液,加1%三乙胺,用H3PO4调节pH值为4.0)=20∶20∶60];检测波长260nm;ODS柱},收率65.1%。熔点>250℃。
实施例59-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤双特戊酰氧甲基酯(阿德福韦酯)的合成
在2000mL三口反应瓶中,将9-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤65.5g(0.24mol)悬浮于DMF(干燥)800mL中,加入吡啶(无水处理)28.5g(0.36mol),N,N-二环己基-4-吗啉脒(DCM)140.6g(0.48mol)和特戊酸氯甲酯180.6g(1.20mol),室温搅拌反应24小时,TLC检测反应完全,滤去不溶物,减压浓缩至干,残余物加水500mL,用乙酸乙酯(500mL×3)萃取,合并有机相,水洗(200mL×3),饱和食盐水(100mL)洗,硫酸镁干燥干燥4hr以上。滤去干燥剂,母液浓缩至干(水浴温度小于60)。向残余油状物中加入乙酸乙酯400mL,置冰箱中冷却析晶12h以上。析出大量固体,抽滤,干燥,得类白色固体81g,为阿得福韦酯粗品。
实施例6阿德福韦酯的精制
将所得阿德福韦酯粗品溶于215mL丙酮,加热溶解,加入活性炭4g,回流半小时,脱色,趁热过滤,滤液中加入215mL乙酸乙酯,冷却、放置6hr析出固体,滤集固体,少量冷丙酮洗涤,抽干后,60℃下真空干燥4hr,然后用270mL二氯甲烷溶解,室温下减压脱溶至干,在20~25℃下真空干燥36小时以上,得阿得福韦酯产品62.0g,收率53.8%,含量99.2%{HPLC法:流动相[乙腈∶水(含50mmol KH2PO4/L的水溶液,加1%三乙胺,用H3PO4调节pH值为3.0)=40∶60];检测波长260nm;ODS柱}。
实施例7阿德福韦酯片剂的制备
按下述方法制备每片含10mg阿德福韦酯晶态组合物的片剂。
配方:阿德福韦酯10g、乳糖60~80g、微晶纤维素20~40g、羧甲基淀粉钠8~10g、微粉硅胶0.5~1.5g、硬脂酸镁0.1~1g,制成1000片。
方法:阿德福韦酯过100目筛,40~50℃真空干燥5小时,密闭保存备用。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别过80目筛,80℃条件下干燥3小时备用;取处方量的阿德福韦酯与处方量的乳糖,按等量滴加法混匀,得混粉I;将混粉I与处方量的微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混匀,得混粉II;将混粉II与处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁混匀,得混粉III;混粉III直接干粉压片,即得。