CN1929820A - 聚合组合物及包含该聚合组合物的剂型 - Google Patents

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Abstract

一种剂型，所述剂型包含：(a)至少一种活性成分；(b)具有外表面的核体；和(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，至少一部分衣壳是半渗透的，以使液体介质通过渗透作用，扩散通过半渗透的衣壳或衣壳部分到达核体。衣壳还在剂型与液体介质接触之后，将活性成分递送至衣壳外液体介质。至少一部分衣壳由含成膜剂、胶凝剂的聚合组合物形成，可溶解在水和有机溶剂形成的多溶剂系统中。

Description

聚合组合物及包含该聚合组合物的剂型
发明背景
发明领域
本发明涉及聚合组合物，和包含该聚合组合物的剂型如调节释放的药物组合物。本发明还涉及采用上述剂型，提供预定活性成分浓度的方法，该浓度在延长的时间范围内基本上恒定或基本上不恒定。更具体地说，本发明涉及调节释放的剂型，当这种剂型与液体介质接触时，可以控制或延时的方式递送一种或多种活性成分。剂型包含至少一种活性成分，具有核体和衣壳。至少一部分衣壳对液体介质如患者的胃肠(GI)液是半渗透性的，使得液体介质扩散通过半渗透的衣壳或衣壳部分进入核体，例如由于渗透作用。衣壳或衣壳部分还用于在剂型接触液体介质后，将活性成分递送至剂型外的液体介质中。
背景信息
长期以来采用调节释放的药物剂型，特别是通过减少患者每日必须服用的药物剂量，来优化药物递送和提高患者顺应性。为此目的，常需要调节药物(一类特别优选的活性成分)从剂型释放入病人胃肠(GI)液的速度，特别是减缓药物释放以提供药物在体内的长时间作用。
口服递送的药物活性成分到达体内作用部位的速度取决于许多因素，包括药物吸收通过GI粘膜的速度和程度。要被吸收入循环系统(血液)，药物必须先溶解在胃肠液中。对于许多药物，其通过GI膜的扩散比溶出要快。在这种情况下，活性成分的溶出就成为药物吸收的限速步骤，控制溶出速率就可以控制药物吸收入病人循环系统的速度。
调节释放剂型的一个重要目标是提供药物理想的血浓与时间的分布图(药代动力学或PK)。基本上，药物的PK分布图受到药物吸收入血速度和药物从血液中清除速度的支配。理想类型的PK分布图在许多因素中取决于具体的药物活性成分和待治疗的生理状况。
尤其需要能以相互不同的速率递送一种以上药物的剂型。因为药物发生治疗效果和持续时间的不同，以及吸收、分布、代谢和消除的不同，常常需要调节不同的药物以不同的方式释放，或者需要剂型中的第一活性成分立即释放，而第二药物以迟滞、控制、持续、延时、延长或迟缓的方式释放。
剂型以控制的速率(如持续、延时、延长或迟缓释放)递送药物的众所周知的机制包括扩散、溶蚀和渗透。常常可设计利用上述机制的组合来实现特定活性成分的特定所需释放分布。本领域技术人员容易明白，具有多室如多个核体部分和/或多个衣壳部分的剂型结构尤其有利于灵活性，用于提供控制一种或多种活性成分释放的多种不同的机制。
在本发明的多个实施方式中，本发明调节释放剂型以渗透控制的药物递送系统起效。例如，如Verma等人在“渗透控制口服药物递送”(″OsmoticallyControlled Oral Drug Delivery″)Drug Development and Industrial Pharmacy，26(7)，第695-708页(2000)中所述，渗透控制的药物递送系统具有超过常规控释递送系统的许多优点。渗透型药物递送系统运作的基本原理利用含有活性成分的剂型内部和外部之间的渗透压差异。例如，如Verma等人所述，在初级渗透泵(EOP)系统中，核体如压制片中包含活性成分及合适的渗透性溶质，至少部分地包覆有半透膜或其上具有小孔的衣壳。当剂型与液体介质如胃肠道水性环境接触时，由于渗透压梯度，活性成分吸收液体通过半透膜，在剂型内形成活性成分的饱和溶液。因此，剂型内产生流体静压强，饱和溶液流过小孔、流出剂型释放流体静压强，从而将活性成分递送至患者直到剂型内外压力相等。这种系统参见美国专利3,845,770，该专利描述了一种装置(见美国专利3,845,770的图1)，其中，半透膜包裹含有活性成分的室。通道连通室与装置外环境。流体透过半透膜进入室，产生活性成分的溶液，活性成分溶液通过通道释放。
本领域已知多种渗透型药物递送系统，例如，参见美国专利3,995,631、美国专利4,111,202、美国专利4,327,725、美国专利4,449,983、美国专利4,627,971、美国专利5,830,501、美国专利6,342,249和欧洲专利0384642所述。
本发明调节释放剂型采用核体和衣壳，任选地包括具有不同组成和/或功能的多个部分。采用新方法制备本发明剂型，使至少一部分衣壳是半渗透的。相对地，已知制造方法，以及适用于这些方法的材料限制了目前的核-壳系统。通常通过常规方法施加赋予调节释放特性的衣壳或包衣，例如，在包衣锅中喷雾包衣。包衣锅包衣产生基本上包裹核体的单一衣壳。该单一衣壳在功能上具有内在限制。可通过锅包衣施涂多层同心衣壳，各自具有不同的功能，但该系统的限制在于，在实现各个后续层的功能之前，外衣壳必须先溶解。也知道通过锅包衣，递送来自包衣的第一剂量活性成分和来自核体的第二剂量活性成分。例如，Maffione等人在“高粘性HPMC作为膜包衣剂”(″High-Viscosity HPMC as aFilm-Coating Agent″)，Drug.Development and Industrial Pharmacy(1993)，19(16)，第2043-2053页中，叙述了一种具有延时释放喷雾包衣的剂型。例如，美国专利4,576,604描述了一种包括被壁(包衣)包裹的药物室的渗透型装置(剂型)，其中，包衣包含速释剂量的药物，内部药物室包含缓释剂量的药物。可通过喷雾施涂的包衣组合物受到其粘度的限制。高粘度溶液难以通过喷嘴泵出和递送。喷雾包衣方法的其它限制在于耗时且成本高。要喷涂有效量的包衣以控制活性成分的释放，需要喷涂几个小时。包衣时间8-24小时是常见的。
本发明的一个目的是提供一种适合包裹剂型如渗透型调节释放剂型的新型聚合组合物。本发明的另一个目的是提供一种调节释放剂型，当剂型与液体介质接触时，其中包含的至少一种活性成分显示调节的释放特征。本发明剂型的一个特征是具有半渗透的衣壳或衣壳部分。本发明的另一个特征是该半渗透的衣壳或衣壳部分能使液体介质例如由于渗透压，扩散通过衣壳或衣壳部分并进入核体。本发明的另一个特征是衣壳可使带有活性成分的液体介质从剂型递送出来。本领域技术人员阅读了以下本发明详细描述后将会明白本发明的其它目的、特征和优点。
发明概述
本发明提供一种组合物，以组合物的总湿重计，包括、包含和/或基本上由以下成分组成：a)约5-50％的水不溶性成膜聚合物；b)约0.05-15％的胶凝剂；和c)约40-95％的多溶剂系统，其中，以多溶剂系统的总重量计，所述多溶剂系统由约10-50％的水和约50-90％的水可混溶有机溶剂组成。
本发明还提供一种组合物，以组合物的总湿重计，包括、包含和/或基本上由以下成分组成：a)约40-99％的水不溶性成膜聚合物；和b)约1-30％的胶凝剂。
本发明还提供一种剂型，该剂型包含(a)至少一种活性成分；(b)具有外表面的核体；和(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，至少一部分衣壳是半渗透的，以衣壳的总干重计，衣壳由约40-99％的水不溶性成膜聚合物；和约1-30％的胶凝剂组成，其中，所述衣壳具有在剂型与液体介质接触之后将活性成分递送至衣壳外液体介质的装置。
本发明还提供一种剂型，该剂型包含：(a)至少一种活性成分；(b)具有外表面的核体；和(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，所述衣壳包括对液体介质半渗透的第一衣壳部分，和与第一衣壳部分组成不同的第二衣壳部分，所述第一和第二衣壳部分各自基本上与核体外表面接触，例如，以第一部分的总干重计，所述第一部分可由约40-99％的水不溶性成膜聚合物和约1-30％的胶凝剂组成，其中，所述衣壳具有在剂型与液体介质接触之后将活性成分递送至衣壳外液体介质的机制，例如穿过第一衣壳部分和/或第二衣壳部分的通道。
本发明还提供一种剂型，该剂型包含：(a)至少一种活性成分；(b)具有外表面的核体、第一核体部分、第二核体部分和位于第一和第二核体部分之间的第三核体部分，其中，所述第三核体部分包含渗透聚合物；(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，所述衣壳包括对液体介质半渗透的第一衣壳部分和与第一衣壳部分组成不同的第二衣壳部分，例如，以第一部分的总干重计，所述第一衣壳部分可由约40-99％的水不溶性成膜聚合物和约1-30％的胶凝剂组成；所述第一和第二衣壳部分各自基本上与核体外表面接触，并且，第一和第二衣壳部分中至少一个具有至少一个延伸至核体外表面的通道。
本发明还提供一种剂型，该剂型包含：(a)至少一种活性成分；(b)具有外表面的核体；(c)和位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，所述衣壳包括对液体介质半渗透的第一衣壳部分和任选地与所述第一衣壳部分组成不同的第二衣壳部分，其中，以第一部分的总干重计，所述第一衣壳部分由约40-99％的水不溶性成膜聚合物和约1-30％的胶凝剂组成，所述第一和第二衣壳部分各自基本上与核体外表面接触，衣壳和核体具有限定内表面的连续空腔，其中，第一衣壳部分和第二衣壳部分基本上都不在内表面上延伸。
本发明还提供一种剂型，该剂型包含：(a)至少一种活性成分；(b)具有外表面的核体、第一核体部分、第二核体部分、位于第一和第二核体部分之间的第三核体部分，其中，第三核体部分包含渗透聚合物；和(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，所述衣壳包括对液体介质半渗透的第一衣壳部分和与第一衣壳部分组成不同的第二衣壳部分，其中，例如，以第一部分的总干重计，所述第一衣壳部分由约40-99％的水不溶性成膜聚合物和约1-30％的胶凝剂组成，所述第一和第二衣壳部分各自基本上与核体外表面接触，衣壳和核体具有限定内表面的连续空腔，其中，第一衣壳部分和第二衣壳部分基本上都不在内表面上延伸。
附图说明
图1A描述了本发明一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图1B描述了本发明另一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图2描述了本发明另一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图3描述了本发明另一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图4描述了本发明另一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图5描述了本发明另一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图6描述了本发明另一个实施方式的剂型的横截面侧视图。
图7A和7B描述了包裹现有技术包衣组合物的剂型的横截面显微照片。
图8A和8B描述了包裹本发明一个实施方式的剂型的横截面显微照片。
图9描述了根据实施例5所述溶出试验测定，本发明一个实施方式的剂型的活性成分释放分布图。
图10-13分别描述了分别由表E、F、G和H所述组合物形成的膜的拉伸试验结果。
发明详述
认为基于本说明书，本领域技术人员可充分利用本发明。应理解以下具体实施方式仅仅是示例性的，而不是以任何方式限制本说明书的其余部分。
除非另有说明，本文所用的所有科学技术术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的具有相同的意思。并且，所有出版物、专利申请、专利及引用的其它参考文献都被纳入本文作用参考。如本文所用，除非另有说明，所有百分比是重量百分比。
本文所用术语“剂型”指设计用来包含具体预定量(即剂量)某种成分，如以下定义的活性成分的任何固体、半固体或液体组合物。合适的剂型包括：药物递送系统，例如口服给药、口颊部给药、直肠给药、局部或粘膜递送、或皮下植入物或其它植入性药物递送系统；或递送矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料等的组合物。通常认为本发明剂型是固体，但可包含液体或半固体成分。在一个实施方式中，剂型是用于将药用活性成分递送至人胃肠道的口服给药系统。
本发明剂型具有调节制剂中一种或多种活性成分释放的能力。一种或多种活性成分可包含在核体、衣壳、外包衣、或其一部分或组合中。本文所用术语“调节释放”指能以任何方式改变活性成分释放的剂型、包衣、衣壳、核体及其一部分或组合。以调节方式释放的活性成分可包含在包衣、衣壳、核体、组合物或其一部分中，以提供调节作用。或者，调节释放的活性成分可包含在剂型的不同部分，如包衣、衣壳、核体、组合物或其一部分中，以调节释放；调节释放的活性成分可包含在核体部分中，通过外包裹的衣壳部分实现调节。调节释放的类型包括控制、延时、持续、延迟、延长、脉冲、重复作用等。达到各种类型调节释放的机制包括扩散、溶蚀、通过几何学原理控制表面积和/或不可渗透的屏障，或是本领域已知的其他机制。另外，剂型的调节释放特性也可以通过设计核体或其一部分、衣壳或其一部分、或剂型的上述两部分或多部分的组合来实现。
每种活性成分从剂型的溶出特征由各部分性质加合决定。此外，单一部分，例如核体部分可具有溶蚀和扩散性质的组合。在任何情况下，特定活性成分从剂型的溶出速率是剂型中影响该特定活性成分释放的各部分具有的所有机制的共同作用结果。
本发明剂型被设计成在特定时间范围内，基本上释放所有(例如，至少约80％、或至少约90％、或至少约95％)其中包含的活性成分。如本文所用，剂型基本上释放所有活性成分所需的总时间被称为“给药间隔”。给药间隔期间，通常在几个时间点测定释放的药物量。
如本文所用，术语“时间间隔”指给药间隔期间的时间段，可在时间间隔内测定周期性释放速率。时间间隔可以是整个给药间隔，或是其一部分。
如本文所用，“释放速率”指每单位时间从剂型中释放的药物量，例如每小时释放的药物毫克数(mg/hr)。可在本领域已知的体外剂型溶出试验条件下计算药物释放速率。如本文所用，“给药后”特定时间处得到的药物释放速率指实施适当溶出试验后，特定时间处得到的体外药物释放速率。
如本文所用，“周期性释放速率”指特定周期性间隔结束时测定的特定周期性间隔内、每单位时间药物从剂型释放的量，即在进行测定的每个周期性间隔内，每单位时间释放的量代表该周期性间隔内的周期性释放速率。例如，测定的t＝0和t＝2h之间释放量的差除以2小时的时间间隔测定的每小时(h)药物释放的量，代表给药后首个2小时内的周期性释放速率；t＝2h到t＝4h之间测定的每小时药物释放的量代表给药后2-4小时的周期性释放速率等等。
如本文所用，当两部分或多部分时间间隔期间测定的周期性释放速率基本上相同，即差异不大于6％时，给定时间间隔内获得“恒定释放速率”。如本文所用，“非恒定释放速率”指整个特定间隔时间范围内，两个或多个周期性释放速率不相同，即差异大于6％。
如本文所用，“上升的释放速率”指超过前一周期性释放速率的增加的周期性释放速率。例如，每小时间隔测定剂型释放的药物量，给药后第五小时释放的药物量大于给药后第四小时释放的药物量时，从第四小时到第五小时产生上升的释放速率。应理解，测定的第一周期性释放速率，例如t＝1小时(除非等于0)时的周期性释放速率，总是大于前一时间内的释放速率，例如，给药之前的那个小时；因此，第一周期性释放速率常常构成上升的释放速率的发生。
如本文所用，“上升的血液水平”指一段时间内，当剂型中药物释放速率，及其吸收入血的速率超过从哺乳动物血流中的消除速率时获得的PK分布图，产生给药间隔或其一部分过程中增加的血液水平。
如本文所用，“突释”特征指特定间隔期间符合速释标准的释放特征。特定间隔可任选地在预定迟滞时间之后。
如本文所用，“胶凝剂”指一种化合物，当与水混合并加热接近该化合物的胶凝温度时，该化合物变成水溶性的。与将含胶凝剂的介质加热至接近胶凝温度时相比，一旦冷却，含胶凝剂的介质变得相对较硬。胶凝剂不包括，例如，聚环氧烷如聚环氧乙烷或聚亚烷基二醇如聚乙二醇。
在这里与非聚合材料联用的“水溶性”指微溶到易溶，即溶解1份非聚合的水溶性溶质需要不到100份的水。参见Remington，“药学科学与实践”(“TheScience and Practice of Pharmacy”)，第208-209页(2000)。在这里与聚合材料联用“水溶性”指聚合物可在水中溶胀，并以分子水平分散，以形成均匀的分散体或胶体“溶液”。
“半渗透的”在这里指水可通过，但其它分子，包括盐和本文所述活性成分基本上不能透过。
“不可渗透的”在这里指这种组合物不允许水性流体或其它分子如盐或本文所述活性成分透过。
“可扩散的”在这里指当含有分子的剂型与合适的溶出介质如胃肠液或体外溶出介质接触时，分子如盐和本文所述活性成分可通过扩散从剂型流出，
“可溶蚀的”在这里指当与合适的溶出介质接触时，组合物通过表面溶蚀而溶解。
本发明第一个实施方式是适用于制备剂型组分，例如剂型衣壳或含活性成分的食用基质，尤其是渗透型释放剂型的聚合组合物，以组合物的总湿重计，所述组合物包括、包含和/或基本上由以下成分组成：a)约5-50％，例如，约10-40％的水不溶性成膜聚合物；b)约0.05-15％，例如，约0.1-5％的胶凝剂；c)约40-95％，例如，约55-90％的多溶剂系统；d)约0-30％，例如，约2-25％的增塑剂；和e)约0-10％，例如，约0.05-5％的孔成形剂，其中，以多溶剂系统的总重量计，所述多溶剂系统由约10-50％的水和约50-90％的水可混溶有机溶剂组成。这种聚合组合物可以是适合用作剂型半渗透衣壳或衣壳部分的流动性材料。
在一个聚合组合物中溶剂已被蒸干的实施方式中，以聚合组合物的总干重计，聚合组合物由a)约40-99％，例如，约50-80％的水不溶性成膜聚合物；b)约1-30％，例如，约2-10％的胶凝剂；c)约0-60％，例如，约1-40％的增塑剂；和d)约0-15％，例如，约0.1-10％的孔成形剂组成。本领域已知的任何水不溶性、半渗透的成膜聚合物适合用于本发明聚合组合物。合适的水不溶性成膜聚合物包括但不限于：纤维素酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸内酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物、共聚物和它们的组合。
一般，纤维素性水不溶性成膜聚合物脱水葡萄糖单元上的置换度(D.S.)大于等于0，小于等于3。“置换度”在这里指形成纤维素聚合物的脱水葡萄糖单元上被取代基取代的羟基的平均数目。代表性的材料包括：醋酸纤维酯、二醋酸纤维素酯、三醋酸纤维素酯、及其衍生物、共聚物和它们的组合。
示例性水不溶性成膜聚合物包括：D.S.至多为1、乙酰基含量至多21％的醋酸纤维素酯；乙酰基含量32-39.8％的醋酸纤维素酯；D.S.1-2、乙酰基含量21-35％的醋酸纤维素酯；D.S.2-3、乙酰基含量35-44.8％的醋酸纤维素酯；D.S.1.8、丙基含量39.2-45％、羟基含量2.8-5.4％的丙酸纤维素酯；D.S.1.8、乙酰基含量13-15％、丁酰基含量34-39％的醋酸丁酸纤维素酯；乙酰基含量2-29％、丁酰基含量17-53％、羟基含量0.5-4.7％的醋酸丁酸纤维素酯；D.S.2.9-3的三酰化纤维素酯，例如，三戊酸纤维素酯、三月桂酸纤维素酯、三棕榈酸纤维素酯、三琥珀酸纤维素酯、三辛酸纤维素酯；D.S.2.2-2.6的二酰化纤维素，例如，二琥珀酸纤维素酯、二棕榈酸纤维素酯、二辛酸纤维素酯和二戊酸纤维素酯；纤维素共酯，例如醋酸丁酸纤维素酯和醋酸丙酸纤维素酯；以及它们的衍生物、共聚物和混合物。
其它水不溶性成膜聚合物包括乙氧基含量40-55％、各种醚化程度的乙基纤维素；乙醛去甲基醋酸纤维素酯；醋酸纤维素酯氨基甲酸乙酯；醋酸纤维素酯氨基甲酸甲酯；醋酸纤维素酯氨基乙酸二乙酯；半渗透的聚酰胺；半渗透的聚氨酯；半渗透的磺酸化聚苯乙烯；由聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的半渗透的交联选择性聚合物，如美国专利3,173,876；3,276,586；4,541,005；3,541,006和3,546,142所述；如美国专利3,133,132所述的半渗透聚合物；半渗透的轻度交联聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透的交联聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)；流体渗透性2.5×10-8到2.5×10-4(cm2/hr atm)的半渗透的聚合物，表示为半渗透壁两侧大气压下的静压力或渗透压差，如美国专利3,845,770；3,916,899；和4,160,020所述，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。
合适的胶凝剂包括但不限于：水胶体(在这里也称为胶凝聚合物)、胶凝化淀粉、及其衍生物、共聚物和混合物。
合适的水胶体胶凝剂的例子包括但不限于：海藻胶、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、刺云实胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊糖、果胶、whelan、rhamsan、菌胶团、methylan、几丁质、环糊精、壳聚糖以及它们的混合物。
合适的胶凝化淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。
在本发明的一个实施方式中，胶凝剂包括明胶作为胶凝聚合物。明胶是一种天然的热胶凝化的聚合物。这是一种无味无色，通常可溶于温水中的白蛋白衍生性蛋白质的混合物。一般采用的明胶有两种类型-A型和B型。A型明胶是酸处理原材料的衍生物，B型明胶是碱处理原材料的衍生物。明胶的水分含量及其Bloom强度，组成和原始明胶加工条件，决定了其在液态和固态之间的转变温度。Bloom是胶态明胶强度的一个标准量度，大体与其分子量相关。Bloom被定义为，保持在10℃、17小时，将半英寸直径的塑料栓子移入6.67％胶态明胶中4毫米所需的重量克数。在一个实施方案中，流体材料是包含20％的275 Bloom猪皮胶、20％的250 Bloom骨胶和约60％的水的水溶液。
其它合适的增厚水胶体包括低湿聚合物溶液，如明胶和其它含水量至多约30％的水胶体的混合物，例如那些用于制备“树胶”糖膏剂的物质。
合适的黄原胶胶凝剂包括C.P.Kelco公司以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310销售的产品。
如本文所用，“酸水解淀粉”指在低于该种淀粉的凝胶化温度点时，用稀酸处理该淀粉的悬浮液而形成的一类变性淀粉。酸水解期间，淀粉悬浮液中淀粉保持颗粒形态，一旦达到所需的水解程度，中和终止水解反应，过滤并干燥。结果降低了淀粉聚合物的平均分子大小。酸水解淀粉(也称为“稀糊淀粉”)的热粘度会倾向于比相同的天然淀粉要低得多，并且冷却时表现强烈胶凝倾向。
如本文所用，“凝胶淀粉”包括与水混合并加热至足以形成溶液的温度，再冷却至低于该淀粉的凝胶化温度点，从而形成凝胶的淀粉。凝胶淀粉的例子包括但是不限于：酸水解性淀粉，例如，由Grain Processing公司以商品名PURE-SETB950供应的产品；由Grain Processing公司以商品名PURE-GEL B990供应的产品，以及它们的混合物。
多溶剂系统由至少两种可混溶的溶剂，即可以分子水平均匀分散的溶剂组成，组合在一起时，能够溶解水不溶性成膜聚合物和胶凝剂。适于通过模制制备衣壳或其一部分作为可流动的湿润聚合组合物的组分的合适的溶剂包括：a)水；和b)至少一种极性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇和/或丙酮。
在需要增加膜渗透性和柔性的实施方式中，聚合组合物中可任选地加入增塑剂。适于通过模制制备衣壳或其一部分的合适的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)；植物油如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨酯、十二烷基硫酸钠和二辛基磺化琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三醋汀；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸如月桂酸；甘油酯如甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，被相同或不同的脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、油酸等基团取代；和/或上述物质的混合物。在一个实施方式中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。在某些实施方式中，衣壳聚合组合物基本不含增塑剂，即含有少于约1％，例如小于约0.01％的增塑剂。
聚合组合物中也可任选地加入孔成形剂。合适的孔成形剂包括水溶性聚合物，例如，水溶性纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；水溶性碳水化合物如糖、淀粉；水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；以及不溶性溶胀聚合物，如微晶体纤维素。合适的水溶性无机物质的例子包括盐，如氯化钠、氯化钾等，和/或其混合物。
本发明所用的适宜活性成分包括，例如，药物、矿物质、维生素及其他营养物质、口服护理药物、食用香料以及上述物质的混合物。适宜的药物包括镇痛药、抗炎药、治疗关节炎的药物、麻醉药、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒药、抗凝血剂、抗抑郁药、治疗糖尿病药物、止吐药、排气药、抗真菌药、抗惊厥药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管药、中枢神经系统药物、中枢神经系统激动剂、减充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠药、治疗偏头疼药、运动疾病药物、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、口服避孕药、骨质疏松治疗药、多聚二甲硅氧烷、呼吸系统药物、催眠药、泌尿系统药物及上述药物的组合。
适宜的口腔护理剂包括呼吸清凉剂、洁齿剂、抗微生物药物、牙齿矿化剂、牙齿腐蚀抑制剂、局麻药、粘膜保护剂等。
适宜的食用香料包括薄荷脑、薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖添加剂、咖啡添加剂、利口酒添加剂及上述物质的组合等。
适宜的胃肠道药物包括抑酸剂如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸二羟基铝钠；刺激性泻剂如比沙可啶、鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸及上述物质混合物；H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠道细胞保护剂如硫糖铝和米索前列醇；胃肠道促动力药如普卢卡必利；抗幽门杆菌抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素及甲硝唑；止泻药如苯乙哌啶和洛哌丁胺；溴环扁吡酯；止吐药如奥丹西隆；止痛药如美沙拉秦。
在本发明的一个实施方式中，活性药物可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抑酸剂、及其药学上可接受的盐、酯、异构体或上述物质的混合物。
在另一个实施方式中，活性成分选自止痛药、抗炎药和解热药，例如非甾体抗炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物如吲哚美辛、二氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡咯乙酸等；灭酸衍生物如甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸等；柳联苯羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物如二氟苯水杨酸、氟苯柳等；昔康类如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个特别优选的实施方式中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟布洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬及其药学上可接受的盐、衍生物或上述物质的混合物。在本发明的另一个特定实施方式中，活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、甲氧奈普酸、酮洛芬、氟布洛芬、二氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、及其药学上可接受的盐、酯、异构体或上述物质的混合物。
在本发明的另外一个实施方式中，活性药物可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替立嗪、上述物质的混合物、及其药学上可接受的盐、酯、异构体或其混合物。
适宜的聚二甲硅氧烷的例子包括但不限于二甲聚硅氧烷和二甲硅油，如美国专利4,906,478、5,275,822和6,103,260所述。本文所用的术语“二甲硅油”是指一类较宽范围的聚二甲硅氧烷，包括但不限于：二甲硅油和二甲聚硅氧烷。
本发明聚合组合物可制备如下：(a)室温下混合水与所有其它有机溶剂，以形成多组分溶剂混合物；(b)室温下，搅拌加入水不溶性成膜聚合物；(c)将步骤(b)混合物的温度升高至所需胶凝剂的胶凝温度以上，然后保持恒定温度，搅拌加入胶凝剂直到混合物均匀。在组合物包含增塑剂和/或孔成形剂的实施方式中，这些成分通常在步骤(a)之后的任何时间加入到混合物中。或者，本发明聚合组合物的制备如下：(a)室温下，第一容器中混合有机溶剂和所需的成膜剂，以形成第一预混物；(b)在胶凝剂的胶凝温度以上的温度下，在第二容器中混合水和胶凝剂，以形成第二预混物；(c)在高于胶凝剂的胶凝温度的温度下混合第一预混物和第二预混物，直到所得混合物均匀。
本发明另一个实施方式如图1A所示，显示了剂型2的截面图，剂型2包括核体4和衣壳5。在本发明的其它实施方式中，衣壳5位于一部分核体4上而不完全包裹核体4。在本发明的这些实施方式中，衣壳5对液体介质半渗透，并且至少一部分衣壳由所述聚合组合物形成。核体4包含至少一种活性成分。在本发明的实施方式中，衣壳5包含从衣壳5的外表面至少延伸至核体4的外表面的通道12，如图所示。在本发明的其它实施方式中，可采用多个通道。因此，当剂型2与液体介质接触时，液体介质透过衣壳5，到达核体4(核体中包含活性成分，以及任选的渗透剂或渗透聚合物)，含活性成分的液体介质渗透“泵”过通道12，从剂型2泵出进入周围的液体介质。
本发明的另一个实施方式如图1B所示，显示了剂型22的截面图，剂型22包括核体24、第一衣壳部分25和第二衣壳部分26，在本实施方式中包裹核体24。在本发明的其它实施方式中，第一衣壳部分25或第二衣壳部分26可位于一部分核体24上而不完全包裹核体24。第一衣壳部分25对液体介质半渗透，由上述聚合组合物形成，第二衣壳部分26与第一衣壳部分25的组成不同。在图1B所示实施方式中，第二衣壳部分26是可扩散的。核体24包含至少一种活性成分。因此，当剂型22与液体介质接触时，液体基质透过第一衣壳部分25，到达核体24(核体中包含活性成分)，含活性成分的液体介质渗透“泵”过可扩散的第二衣壳部分26，从剂型22泵出进入周围的液体介质。在其它实施方式中，第二衣壳部分26可溶蚀，从而当第二衣壳部分26溶蚀以使核体24暴露于液体介质时，允许活性成分从核体24释放。
本发明的另一个实施方式如图2所示，显示了剂型202的截面图，剂型202包括核体204和衣壳206，衣壳206具有第一衣壳部分208和第二衣壳部分210，第一衣壳部分208对液体介质半渗透，由上述聚合组合物形成，第二衣壳部分210与第一衣壳部分208的组成不同。例如，第二衣壳部分210是可扩散的，不可渗透的或可溶蚀的。核体204包含至少一种活性成分。在本发明该实施方式中，第一衣壳部分208包含从第一衣壳部分208的外表面延伸至核体204的外表面的通道212，如图所示。在本发明的其它实施方式中，第一衣壳部分208可包含多个通道。在该实施方式中，第一衣壳部分208是半渗透的，第二衣壳部分210是不可渗透的。因此，当剂型202与液体介质接触时，液体介质透过第一衣壳部分208，到达核体204(核体包含活性成分，以及任选的渗透剂或渗透聚合物)，含活性成分的液体介质渗透“泵”过通道212，从剂型202泵出进入周围的液体介质。在本发明的其它实施方式中(图2未示出)，第二衣壳部分210可包含至少一个从第二衣壳部分210的外表面延伸至核体204的外表面的通道，或者第一衣壳部分208和第二衣壳部分210各自可包含至少一个分别从第一衣壳部分208和第二衣壳部分210的外表面延伸至核体204的外表面的通道。
本发明的另一个实施方式如图3所示，描述了剂型302的截面图，剂型302包括核体304和衣壳306，核体304包括第一核体部分303和第二核体部分305，衣壳306包含多个从衣壳306的外表面延伸至第一和第二核体部分303和305的外表面的通道312。在本发明的其它实施方式中，衣壳306可具有单一通道。核体304包含至少一种活性成分。至少一部分衣壳306对液体介质半渗透，由上述聚合组合物形成，衣壳半渗透部分的至少约30％截面积无横纹。当剂型302与液体介质接触时，液体介质透过衣壳306，分别到达第一和第二核体部分303和305(第一和第二核体部分中包含活性成分，以及任选的渗透剂或渗透聚合物)，含活性成分的液体介质渗透“泵”过通道312，从剂型302泵出进入周围的液体介质。在一个实施方式中，第一核体部分303包含第一活性成分，第二核体部分305包含与第一活性成分相同或不同的第二活性成分。在另一个实施方式中，第一和第二核体部分303和305各自包含不同剂量或浓度的第一和第二活性成分，它们可以相同或不同。在另一个实施方式中，衣壳306中的通道312可分别暴露下方核体部分303和305的不同表面区域，从而当第一和第二活性成分具有不同的溶解度时，实现第一和第二活性成分不同的释放速率，或第一和第二活性成分相同的释放速率。
本发明的另一个实施方式如图4所示，显示了剂型402的截面图，剂型402包括核体404和衣壳406，核体404包括第一核体部分403、第二核体部分405和第三核体部分407，衣壳406包括第一和第二衣壳部分408和410。多个通道412从衣壳406的外表面延伸至第一和第二核体部分403和405的外表面。在本发明的其它实施方式中，衣壳406可具有位于第一衣壳部分408或第二衣壳部分410上的单一通道。在该实施方式中，第一衣壳部分408和第二衣壳部分410各自对液体介质半渗透，并且至少一部分第一衣壳部分408或第二衣壳部分410由上述聚合组合物形成。第二衣壳部分410与第一衣壳部分408的组成不同。例如，在其它实施方式中，第一衣壳部分408是半渗透的，由上述聚合组合物形成，第二衣壳部分410是可扩散的、不可渗透的或可溶蚀的。核体404包含至少一种活性成分。在图4所示实施方式中，第一核体部分403包含第一活性成分，第二核体部分405包含与第一活性成分相同或不同的第二活性成分，第三核体部分407包含渗透聚合物，接触液体介质时提供渗透压，以将活性成分通过通道412推至衣壳406的表面。在图4所示实施方式中，当剂型402与液体介质接触时，液体介质透过第一和第二衣壳部分408和410，到达第一和第二核体部分403和405(第一和第二核体部分包含活性成分)，以及含渗透聚合物的第三核体部分407(溶胀并压制第一和第二核体部分403和405)，含活性成分的液体介质渗透“泵”过通道412，从剂型402泵出进入周围的液体介质。此外，第一和第二衣壳部分408和410中的通道412可分别暴露下方核体部分403和405的不同表面区域，从而当第一和第二活性成分具有不同的溶解度时，实现第一和第二活性成分不同的释放速率，或第一和第二活性成分相同的释放速率。
本发明另一个实施方式如图5所示，显示了剂型502的截面图，剂型502包括核体504和衣壳506，衣壳506包括第一衣壳部分508和第二衣壳部分510，第一衣壳部分508对液体介质半渗透，由上述聚合组合物形成，第二衣壳部分510与第一衣壳部分508的组成不同。例如，第二衣壳部分510可以是半渗透的、可扩散的、不可渗透的或可溶蚀的，虽然在本实施方式中，第二衣壳部分510是半渗透的。核体504包含至少一种活性成分。如图5所示，空腔501延伸透过核体504、第一衣壳部分508和第二衣壳部分510。空腔501限定了核体504的内表面，第一衣壳部分508和第二衣壳部分510基本上都没有在内表面413上延伸，从而允许核体504内的活性成分仅仅释放通过内表面513。连续空腔的直径通常约为剂型厚度的15-90％，连续空腔的直径通常约为核体直径的5-30％。连续空腔的长度通常约等于剂型的厚度，连续空腔的长度通常约为剂型直径的25-40％。当剂型502与液体介质接触时，液体介质透过内表面513，以及第一和第二衣壳部分508和510，到达核体504(包含活性成分)，含活性成分的液体介质通过内表面513进入空腔501，从剂型502流出进入周围的液体介质中。在该实施方式中，药物释放的主要机制是溶蚀。
本发明另一个实施方式如图6所示，显示了剂型602的截面图，剂型602包括核体604和衣壳606，核体604包括第一核体部分603、第二核体部分605和第三核体部分607，衣壳606包括第一衣壳部分608和第二衣壳部分610，第一衣壳部分608对液体机制半渗透，由上述聚合组合物形成，第二衣壳部分610与第一衣壳部分608的组成不同。例如，第二衣壳部分610可以是半渗透的、可扩散的、不可渗透的或可溶蚀的，虽然在本实施方式中，第二衣壳部分610是半渗透的。核体604包含至少一种活性成分。如图6所示，空腔601延伸通过核体604、第一衣壳部分608和第二衣壳部分610。空腔601限定了核体604的内表面，第一衣壳部分608和第二衣壳部分610基本上都不在内表面613上延伸，从而允许核体604内包含的活性成分仅仅释放通过内表面613。在一个实施方式中，第一核体部分603包含第一活性成分，第二核体部分605包含与第一活性成分相同或不同的第二活性成分，第三核体部分607包含渗透聚合物，接触液体介质时提供渗透压，以将活性成分推过内表面613，进入液体介质。连续空腔的直径通常约为剂型厚度的15-90％，连续空腔的直径通常约为核体直径的5-30％。连续空腔的长度通常约等于剂型的厚度，连续空腔的长度通常约为剂型直径的25-40％。当剂型602与液体介质接触时，液体介质透过内表面613，以及第一和第二衣壳部分608和610，到达第一核体部分和第二核体部分603和605(包含活性成分)，以及含渗透聚合物的第三核体部分607(溶胀并压制第一核体部分603和第二核体部分605)，含活性成分的液体介质透过内表面613进入中央空腔601，从剂型602流出进入周围的液体介质中。在本实施方式中，药物释放的主要机制是溶蚀。
在衣壳包括至少两个衣壳部分的本发明实施方式中，各个衣壳部分的内表面必须基本上与核体的外表面接触，例如，图1B、2、4、5和6所示。在该实施方式中，任何衣壳部分的内表面不位于任何其它衣壳部分的外表面上。
剂型中存在的活性成分为治疗有效量，口服给药后产生所需的治疗效果，且本领域技术人员容易确定。在确定治疗有效量时，给予特定活性成分，必须考虑活性成分的生物利用度特性，给药方案、患者年龄和体重及其它因素，如本领域所知。一般，剂型包含约2-75重量％，例如，剂型包含约5-50重量％，如约7-25重量％的一种或多种活性成分的组合。在一个实施方式中，核体共包含至少约25重量％，例如约25-75重量％(以核体重量计)的一种或多种活性成分。
剂型中存在的活性成分可以是任何形式。例如活性成分可以分子水平分散(例如熔融或溶解)在剂型中，或是颗粒形式，可包衣或未包衣。当活性成分为颗粒形式时，通常颗粒(包衣或未包衣)的平均粒径约为1-2000微米。在一个实施方式中，颗粒是平均粒径约为1-300微米的结晶。在另一个实施方式中，颗粒是平均粒径约为50-2000微米，例如约50-1000微米，或约100-800微米的粒子或小丸。
在核体包含活性成分的实施方式中，至少一部分活性成分任选地包覆有调节释放包衣，如本领域所知。其优点是提供了调节活性成分从剂型释放特征的一种额外手段。例如，核体包含一种或多种活性成分的包衣颗粒，如本领域所熟知，颗粒包衣赋予调节释放功能。合适的颗粒调节释放包衣的例子见美国专利4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819所述。也可采用市场上购得的具有调节释放包衣的活性颗粒。因此，可用调节释放材料包裹一种或多种活性成分的全部或一部分。
在需要活性成分吸收入动物全身循环的实施方式中，当与流体如水、胃液、肠液等接触时，活性成分一般能够溶出。在一个实施方式中，可调节一种或多种活性成分的溶出特征：例如，控制、持续、延长、迟缓、延时、延迟等。在一个实施方式中，一种或多种活性成分以调节方式释放，调节释放的活性成分包含在核体内。在一个具体的实施方式中，在特定时间间隔内，剂型以基本上恒定的速率释放核体中包含的一种或多种活性成分。
在一个实施方式中，至少一种活性成分的溶解特性符合含有该活性成分的速释片的USP规定。例如，对于醋氨酚片，USP24规定在pH5.8磷酸缓冲液中，采用USPII型装置(桨叶)，搅拌速率50rpm，给药后30分钟内，至少80％的醋氨酚从剂型释放，对于布洛芬片剂，USP24规定在pH7.2磷酸缓冲液中，采用USPII型装置(桨叶)，搅拌速率50rpm，给药后60分钟内，至少80％的布洛芬从剂型释放释放。见USP24，2000版19-20和856(1999)页。在至少一种活性成分速释的实施方式中，速释活性成分通常包含在衣壳中或衣壳表面上，例如在包裹至少一部分衣壳的进一步包衣中。
在一些实施方式中，核体或核体部分起溶蚀基质的作用，由于基质表面相继各层的溶解，分散的活性成分从其释放。在这些实施方式中，活性成分从核体或核体部分的释放速率取决于基质材料的溶解速率。提供表面溶蚀的尤其有用的溶蚀基质材料包括那些在溶解之前先吸收液体，然后溶胀和/或胶凝的材料。在某些实施方式中，以核体或核体部分的总干重计，溶蚀基质核体或核体部分包含约5-50％的调节释放可压制或可模制辅料，选自可溶胀可溶蚀的亲水材料，pH-依赖性聚合物、不溶性食用材料以及它们的组合。在一个实施方式中，通过模制，用于制备核体、衣壳、或其一部分的合适的调节释放辅料包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、B型甲基丙烯酸铵共聚物和虫胶，以及它们的组合。
适合通过压制制备核体或其一部分的用作调节释放辅料的合适的可溶胀可溶蚀亲水材料包括：水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、丙烯酸聚合物、水胶体、胶凝化淀粉、和溶胀交联聚合物以及它们的衍生物、共聚物和混合物。
适合的水可溶胀纤维素衍生物的例子包括：羧甲基纤维素钠，交联羟丙基纤维素，羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙丁基纤维素和羟丙乙基纤维素。
合适的聚亚烷基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合适的热塑性聚环氧乙烷的例子包括聚(环氧乙烷)。
合适的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酯二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物)等。
合适的水胶体的例子包括上述那些水胶体。
合适的粘土的例子包括蒙脱石如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite)；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。
合适的胶凝化淀粉的例子包括酸水解淀粉、溶胀淀粉如淀粉甘醇酸钠，及其衍生物。
合适的溶胀交联聚合物的例子包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联的羧甲基纤维素钠。
适合通过压制法制备核体或其一部分作为调节释放辅料的合适的不溶性食用材料包括水不溶性聚合物和低熔点疏水材料。
合适的水不溶性聚合物的例子包括乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸内酯，醋酸纤维素酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等以及它们的衍生物、共聚物和组合。
合适的低熔点疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯，磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括：氢化植物油，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油、氢化大豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括：蔗糖脂肪酸脂，单、双和三甘油脂、甘油二十二酸脂、甘油棕榈酰硬脂酸脂、甘油单硬脂酸脂，甘油三硬脂酸脂，甘油三月桂酸脂，甘油肉豆蔻酸脂、Glyco Wax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油脂和硬脂酰聚乙二醇-32甘油脂。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括：巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡，紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力等。
适合通过压制法制备核体或其一部分用作调节释放辅料的pH依赖性聚合物包括：肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、醋酸纤维素酯邻苯二甲酸酯；天然树脂如紫胶和玉米蛋白；肠溶乙酸酯衍生物如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素酯邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGIT S购自Rohm Pharma GmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，和商品名EUDRAGIT L购自Rohm Pharma GmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯甲酯)1∶1等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。
在一些其它实施方式中，核体或核体部分起扩散基质的作用。在这些实施方式中，核体部分包含活性成分，分布在整个不溶性多孔基质中，多孔基质具有孔或通道，通过孔或通道流体进入核体或核体部分，活性成分必须扩散通过这种基质才能从剂型释放。在这些实施方式中，活性成分从核体或核体部分释放的速率取决于基质的面积(A)、扩散系数(D)、基质的空隙率(E)和弯曲度(T)；药物在溶出介质中的浓度(Cs)；和制剂中的药物浓度(Cp)。在核体或核体部分用作扩散基质的实施方式中，活性成分从核体或核体部分的释放可描述为控制的、延时的、持续的或延长的。在这些实施方式中，活性成分从对象核体部分的溶出遵循零级、一级、或时间平方根动力学。在某些这种实施方式中，扩散基质核体或核体部分可包含孔成形剂，如上所述。
在在核体或核体部分用于调节所含活性成分的释放的实施方式中，通过周围衣壳或衣壳部分的作用可进一步调节活性成分的释放，如上所述。在这些实施方式中，活性成分从剂型的释放受到所有作用于它的因素，例如从相关的核体或核体部分及衣壳或衣壳部分的因素的加合控制，可描述为控制的、延时的、持续的、延长的、迟缓的或脉冲的。在这些实施方式中，活性成分从剂型的溶出遵循零级、一级或时间平方根动力学。
在核体包含多个部分的实施方式中，这些部分可包括不同的材料，或由不同的方法制备，或是上述两者。在一个具体的实施方式中，通过压制制备第一核体部分，通过模制制备第二核体部分。
在某些实施方式中，核体包括多个部分，这些部分包含不同的活性成分或具有不同的调节释放特性，或上述两者；衣壳包括相应数量的多个部分，各部分覆盖特定核体部分，以调节或进一步调节各个核体部分中包含的一种或多种活性成分的释放。在这种实施方式中，关键是制造方法，在核体上施加衣壳或各个衣壳部分之前或期间，能够维持核体的取向。优选地，采用热循环或热固定装置制造时，可精确控制本发明剂型组分的取向，如下所述。
在一个这样的实施方式中，剂型包括核体和衣壳，核体包括第一核体部分和组成不同的第二核体部分，其中，第一或第二核体部分中至少一个包含活性成分；衣壳包裹核体，包括第一衣壳部分和组成不同的第二衣壳部分，其中，第一或第二衣壳部分中至少一个可用于调节下方核体部分中包含的活性成分的释放。
可通过任何合适的方法制备本发明核体或核体部分，包括压制和模制，根据制备的方法，一般包含活性成分和各种辅料(惰性成分，用于赋予核体所需的物理性质)。
在通过压制制备核体或其一部分的实施方式中，如本领域所知，合适的辅料包括：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。在通过压制和其它可赋予所含活性成分调节释放特性制备核体的实施方式中，核体还包含调节释放的可压制辅料，如上所述。
适合通过压制制备核体或其一部分的填充剂包括：水溶性可压制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糊精等；水不溶性可塑变形物质，例如微晶纤维素或其它纤维素衍生物；水不溶性易碎材料，例如磷酸二钙、磷酸三钙等以及它们的混合物。
适合通过压制制备核体或其一部分的粘合剂包括：干性粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿性粘合剂，例如水溶性聚合物包括水凝胶如海藻胶、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、剌云实胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊糖、whelan、rhamsan、菌胶团、methylan、几丁质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，纤维糖、蔗糖、淀粉；以及它们的混合物。
适合通过压制制备核体或其一部分的崩解剂包括：淀粉甘醇钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。
适合通过压制制备核体或其一部分的润滑剂包括：长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯和蜡。
适合通过压制制备核体或其一部分的助流剂包括胶体二氧化硅等。
适合通过压制制备核体或其一部分的其它药学上可接受的辅佐剂包括：防腐剂、高强度增甜剂，如天冬甜素、丁磺氨钾、蔗糖精和糖精：芳香剂；着色剂；抗氧化剂；表面活性剂；润湿剂等，以及它们的混合物。
在一个实施方式中，核体或其一部分包含至少一种渗透剂，也称为渗透有效溶质或渗透有效化合物，可与核体组成成分均质或非均质混合以形成推动成分，用作可溶于渗透入核体的液体基质中的渗透有效溶质，显示横跨半渗透的衣壳或衣壳部分、针对外部液体介质的渗透压梯度。本发明使用的渗透剂包括但不限于固体化合物，选自氯化锂、硫酸镁、硫酸钾、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、山梨糖醇、甘露醇、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖以及它们的混合物。适用于本发明的渗透剂在大气中的渗透压(“ATM”)大于零ATM，通常为零ATM到500ATM，或更高。以核体的总干重计，混合入核体组成成分的渗透剂的量为0-65％，例如，0.01-40％。
在另一个实施方式中，核体或其一部分包含至少一种渗透聚合物。如果使用，渗透聚合物显示流体吸收和/或流体浸渗特性。渗透聚合物包括亲水聚合物，可与水和水性生物流体相互作用，然后溶胀或膨胀酯平衡状态。渗透聚合物能够保留显著部分的浸渗或吸收流体。合适的渗透聚合物的例子包括但不限于：分子量20,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；分子量约10,000-360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)；醋酸酯含量低、与乙二醛、甲醛、或戊二醛轻度交联的聚合度2,000-30,000的聚(乙烯醇)；分子量10,000-7,800,000的聚(环氧乙烷)；酸性羧基聚合物，称为羧聚甲撑或羧乙烯聚合物；以及它们的混合物。合适的酸性羧基聚合物的例子包括但不限于：由丙烯酸与聚烯丙基蔗糖轻度交联形成的聚合物，以商品名“CARBOPOL”销售；分子量200,000-6,000,000的酸性羧基聚合物，包括酸性羧乙烯基水凝胶钠和酸性羧乙烯基水凝胶钾；以商品名“CYANAMER”销售的聚丙烯酰胺；以及它们的混合物和共聚物。本领域技术人员已知可用于本发明的代表性渗透聚合物，例如，Scott & Roff， Handbook of Common Polymers第72-81页，98，281(1971)；Ratner & Hoffman，ACS Symposium Series，第31次，第1-36页(1976)(美国化学协会出版)；和Schacht， Recent Advances in Drug Delivery Systems，第259-278页(1984)所述。以核体的总干重计，与核体组成成分混合的渗透聚合物的量约为0-90％，例如，约20-50％。
在通过压制制备核体或核体部分的实施方式中，可采用干混法(即直接压制)或湿法制粒。在干混法(直接压制)中，在合适的混合机中混合活性成分与辅料，然后直接转移至压制机，压制成片。在湿法制粒过程中，将活性成分、合适的辅料、湿润粘合剂溶液或分散液(例如，水性加工淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。或者，辅料中可包括干燥粘合剂，混合物可与水或其它合适的溶剂进行制粒。湿法制粒合适的设备是本领域已知的，包括低剪切混合机；行星式混合机；高剪切混合机；和流化床，包括旋转流化床。将所得颗粒状材料干燥，任选地与其它成分，例如辅助剂和/或辅料如润滑剂、着色剂等干燥混合。最终的干混物适于压制。直接压制法和湿法制粒过程是本领域已知的，详细参见Lachman，等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第11章(第3版，1986)所述。
通常，采用本领域已知的旋转压制机，例如Fette America公司(Rockaway，NJ)或Manesty Machines LTD(Liverpool，UK)销售的压制机，将干燥混合、或湿法制粒的粉末混合物压实成片。在旋转压制机中，将定量体积的粉末填充入模具空腔中，模具空腔作为“模具平台”的一部分从填充位置旋转至压实位置，在压实位置中，粉末被压实在上下冲之间形成弹出位置，弹出位置中所得片剂被下冲从模具空腔推出并被固定“脱出”棒导向弹出溜槽。
在一个具体的实施方式中，通过美国专利US2003/0072799所述的压制方法和设备来制备核体或核体部分。具体地说，通过旋转压制模块来制备核体，单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区，具有如美国专利US2003/0072799图6所示的双牌模具结构。一般在真空泵的帮助下弹出压制模块的模具，滤器位于各个模具中或其附近。压制模块的清除区包括任选的粉末收集系统，从滤器回收过量的粉末并将粉末扫回模具中。
在本发明的其它实施方式中，通过模制制备核体、衣壳、或其一部分。具体地说，通过基于溶剂的模制法制备核体、衣壳、或其一部分，或通过不含溶剂的模制法制备核体或衣壳的一部分。在这些实施方式中，核体、衣壳、或其一部分可由任选地包含活性成分的流动性材料形成。流动性材料可以是任何食用材料，在约37-250℃的温度下可流动，约-10-35℃的温度下为固体、半固体或形成凝胶。当处于流体或可流动状态时，流动性材料可包含分散、溶解或熔化的组分，对于一部分衣壳的衣壳制剂，包含溶剂如水、有机溶剂或其组合。通过干燥可部分或基本上除去这些溶剂。至少一部分衣壳由上述聚合组合物形成。
在一个实施方式中，采用美国专利US2003/0124183所述方法和设备，通过热固定模制以进行基于溶剂或无溶剂模制。在该实施方式中，通过将流动性材料喷射入模制室，形成核体或一部分衣壳。流动性材料包括温度高于其熔点但低于所含活性成分的分解温度下的热固定材料。在模制室中将流动性材料冷却并固化成形(即形成模制形状)。
根据上述热固定模制法，流动性材料可包含悬浮在熔化基质如聚合物基质中的固体颗粒。流动性材料可完全熔化或形成糊状。在基于溶剂的模制中，流动性材料可包含溶解在熔化基质中的活性成分。或者，在基于溶剂的模制中，通过将固体溶解在溶剂中来制备流动性材料，模制步骤后蒸发溶剂。至少一部分衣壳由上述聚合组合物形成。
在另一个实施方式中，采用美国专利US2003/0086973A1所述方法和设备，通过热循环模制以进行基于溶剂或无溶剂模制。通过将流动性材料喷射入加热的模制室中进行热循环模制。流动性材料可包含活性成分和温度高于热塑性材料的固定温度但低于活性成分分解温度下的热塑性材料。在模制室中将流动性材料冷却并固化成形(即形成模制形状)。至少一部分衣壳由上述聚合组合物形成。
在美国专利2003/0086973A1所述的热循环模制方法和设备中，采用的热循环模制模块具有图3所示的一般构型。热循环模制模块200包括旋转子202，围绕旋转子设置多个模制元件204。热循环模制模块包括储库206(见图4)，由于保留流动性材料以制备核体。此外，热循环模制模块具有温度控制系统，用于快速加热和冷却模块元件。图55和56描述了温度控制系统600。
根据热循环模制方法，模制元件可包括中央模组件212、上模组件214和下模组件210，如图26-28所示，它们配合形成具有核体或围绕核体的衣壳所需的形状的模空腔。但旋转子202旋转时，相对的中央和上模组件或相对的中央和下模组件闭合。将在储库206中加热至流动状态的流动性材料喷射入所得模空腔中。然后，降低流动性材料的温度，硬化流动性材料。模组件打开并释放最终产品。
在本发明的一个实施方式中，采用美国专利US 2003/0086973A1如28A-C所示的一般型号的热循环模制设备，将衣壳施涂于剂型。设备由可旋转的中央模组件212、下模组件210和上模组件214形成。核体连续进入模组件。在储库206中将可由上述聚合组合物形成的衣壳流动性材料加热至可流动状态，然后喷射入由保持核体的模组件闭合形成的模空腔中。然后，降低衣壳流动性材料的温度，使其在核体周围硬化。模组件打开并释放最终的剂型。衣壳包衣分两步进行，每一步通过旋转中央模组件分别包裹一半的剂型，如美国专利US 2003/0068367图28B的流程图所示。
由湿润流动性材料如湿润的上述聚合组合物，制备具有衣壳或衣壳部分的剂型的一种方法是通过基于溶剂的模制方法，该方法包括：(a)在合适的溶剂中制备例如由成膜剂、胶凝剂、任选的活性成分、任选的增塑剂、任选的调节释放辅料、和其它衣壳采用组成的上述聚合组合物，或另一种组合物的可流动的分散体；(b)将可流动的分散体(可在加热的进料罐中加热)注入含核体的模空腔(室温下或低于室温下)，使得可流动分散体包裹模空腔内核体的第一部分；(c)快速改变模空腔的温度，诱导可流动分散体热固定在核体的第一部分周围，即将温度降低至低于可流动的分散体的胶凝温度；(d)打开模空腔，旋转含核体的模制部分，以暴露核体的第二部分；(e)闭合模空腔；(f)将与形成第一部分所用可流动分散体相同或不同的加热、可流动的分散体注入模空腔，以使可流动分散体包裹模空腔内核体的第二部分；(g)快速改变模空腔的温度，诱导可流动的分散体热固定在核体的第二部分周围，即将温度降低至低于可流动分散体的胶凝温度；(h)将包衣核体从模空腔中取出；和(i)干燥包衣核体以除去残留溶剂。可加热模以除去溶剂，然后冷却以固定衣壳材料。
通过无溶剂模制法制备衣壳部分的另一种方法包括：(a)熔化热可逆载体，将调节释放辅料和任何其它衣壳所需成分加入和混合入热可逆载体中，形成可流动的衣壳材料；(b)将可流动衣壳材料(可在加热的进料罐中加热)注入含核体的模空腔中(室温下或低于室温下)，使得可流动分散体包裹模空腔内核体的第一部分；(c)快速降低模空腔的温度，诱导可流动衣壳材料热固定在核体的第一部分周围；(d)打开模空腔，旋转含核体的模制部分，以暴露核体的第二部分；(e)闭合模空腔；(f)将加热、可流动的衣壳材料注入模空腔中(也是加热的)，以使可流动衣壳材料包裹模空腔内核体的第二部分；(g)快速降低模空腔的温度，诱导可流动的衣壳材料热固定在核体的第二部分周围；(h)将包衣核体从模空腔中取出。可任选地快速加热或冷却模，以促进剂型的取出。
在一个实施方式中，可采用美国专利US2003/0072799A1的压制模块来制备核体。然后，采用上述热循环模制模块或利用美国专利申请10/677,984所述的零循环模制方法，将衣壳施涂于核体。可采用美国专利US2003/0070903所述的转移装置将核体从压制模块转移至热值循环模制模块。这种转移装置可具有美国专利US2003/0068367的图3中300所示的结构。它包括多个转移元件304，以悬臂方式与美国专利US2003/0068367的图68和69所示的带312相连接。转移装置与它所耦联的压制模块和热循环模制模块同步旋转和运行。转移元件304包括止动器330，当核体运行到转移装置附近时保留核体。
除上述本发明具体的聚合组合物以外，可用于或用作核体和/或衣壳一部分的流动性材料的其它合适的材料通常包括：热塑性材料；成膜剂；增厚剂如胶凝聚合物或水胶体；低熔点疏水材料如脂肪和蜡；非结晶碳水化合物；等等。流动性材料合适的熔化组分包括热塑性材料，低熔点疏水材料等。流动性材料合适的溶解组分包括成膜剂；增厚剂如胶凝聚合物或水胶体；非结晶碳水化合物等。合适的分散组分包括不溶性食用材料。
合适的热塑性材料可加热模制和成形，包括水溶性和水不溶性聚合物。合适的热塑性材料的例子包括：热塑性水可膨胀的纤维素衍生物、热塑性水不溶性纤维素衍生物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷和无定形糖玻璃等，及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的热塑性水可溶胀纤维素衍生物的例子包括：羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)。合适的热塑性水不溶性纤维素衍生物的例子包括：乙酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、乙酸纤维素丁酯(CAB)、丙酸纤维素。合适的热塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，合适的热塑性淀粉的例子见美国专利5,427,619中所述。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括分子量约100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。其它合适的热塑性材料包括无定形玻璃形式的糖，如制备硬糖果所用的那些。
采用模制法制备核体、衣壳或其一部分的可流动性材料也可任选地包括辅助剂或辅料，以可流动材料的总干重计，它们可占可流动性材料重量高达约30％。合适的辅助剂或辅料的例子包括：增塑剂、防粘剂、湿润剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、遮光剂等。适用于模制法制备核体、衣壳、或其一部分的增塑剂包括但不限于上述增塑剂。在一个实施方式中，增塑剂是柠檬酸三乙酯。在某些实施方式中，一旦完成，干燥衣壳基本上不含增塑剂，即含有小于约1％，或小于约0.01％的增塑剂。
在另一个实施方式中，即可流动材料的总干重计，可流动材料含有小于约5％的湿润剂，或基本上不含诸如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙三醇等湿润剂。传统上可将湿润剂包含在包衣过程中用的预成形模中，如美国专利5,146,730和5,459,983所述，以确保加工过程中膜的充分柔性或可塑性及粘合性。润湿剂通过结合水并将水保留在膜中起作用。包衣过程中使用的预成形膜通常可含有高达45％的水。缺点是湿润剂的存在将延长干燥过程，可不利地影响到最终剂型的稳定性。
在用无溶剂模制工艺制备核体、或一部分衣壳的实施方式中，核体、或该部分衣壳通常含有包含在辅料基质中的活性成分。以基质的总干重计，基质通常包含至少约30％，例如至少约45重量％的热可逆载体；高达约30重量％的各种辅助剂，例如增塑剂、胶凝剂、增强剂、着色剂、稳定剂、防腐剂等，如本领域所知；以及高达约55重量％的一种或多种调节释放的上述可塑模辅料。在用无溶剂模制工艺制备衣壳部分，衣壳部分用于延时一种或多种活性成分从下方核体或核体部分的释放的实施方式中，调节释放辅料选自：可溶胀、可溶蚀的亲水材料。可采用无溶剂模制工艺制备半渗透、不可渗透或可扩散的衣壳部分。
合适的热可逆载体的例子包括但不限于。合适的热可逆载体是热塑性材料，通常其熔点低于约110℃，例如在约20℃-100℃之间。用于无溶剂模制法的合适的热可逆载体的例子包括：热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、低熔点疏水材料、蜡如食用蜡，例如蜂蜡、热塑性聚合物、热塑性淀粉等。
适合用作热可逆载体的热塑性聚亚烷基二醇包括分子量约100-20,000，例如约100-8,000道尔顿的聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷包括分子量约100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。
适合用作热可逆载体的合适的低熔点疏水材料包括室温下固体的脂肪、脂肪酸脂、磷脂和蜡，含脂肪的混合物如巧克力等。
适合用作热可逆载体的热塑性聚合物包括：热塑性水可溶胀纤维素衍生物、热塑性水不溶性聚合物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉和热塑性树脂以及它们的组合。合适的热塑性水可溶胀纤维素衍生物包括：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、交联羟丙基羟丙基纤维素(HPC)、羟基丁基纤维素(HBC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙乙基纤维素、羟丙丁基纤维素、羟丙乙基纤维素及它们的盐、衍生物、共聚物和组合。合适的热塑性水不溶性聚合物包括：乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸内酯、醋酸纤维素酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的热塑性乙烯基聚合物包括：聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
适合用作热可逆载体的热塑性淀粉的例子如美国专利5,427,614所述。适合用作热可逆载体的热塑性树脂的例子包括：达玛树脂、乳香脂、松脂、虫胶、山达脂和松脂甘油酯。在一个实施方式中，用于通过模制法制备核体或其一部分的热可逆载体选自：聚亚烷基二醇、聚环氧烷以及它们的组合。
核体可以有各种形状。例如，核体形状可以是多面体，如立方体、锥体、棱晶等；或可以具有一些非平面空间图形的几何形状，如圆锥、截断圆锥、圆柱形、球形、塞子形等。某些实施例中，核体有一个或多个主面，例如，在核体是压制片的实施方式中，核体表面与压制机器的上下冲压面接触时形成了两个相对的主面。这类实施例中，核体表面通常还含有位于两主面之间的一种“腹带”，系因与压制机模壁接触而形成。可采用的示例性核体形状包括由压制机形状而形成的片形，见“Elizabeth公司片剂设计手册”(Elizabeth硬质合金模具有限公司(Elizabeth Carbide Die Co.Inc.)第7页(McKeesport.Pa))所述，有以下形状(片剂形状反向对应于压制机的形状)：
18.浅凹形
19.标准凹形
20.深凹形
21.超凹形
22.经修饰的球形凹面形
23.标准平分凹面形
24.标准双平分凹面形
25.标准欧式平分凹面形
26.标准部分平分凹面形
27.双半径形
28.斜切凹面形
29.平面形
30.平面斜边形(F.F.B.E)
31.平分的F.F.B.E
32.双平分的F.F.B.E
33.圆环形
34.微凹形
35.椭圆形
36.卵圆形
37.管形
38.四边形
39.正方形
40.三角形
41.六边形
42.五边形
43.八边形
44.钻石形
45.箭头形
46.子弹形
47.浅凹形
48.标准凹形
49.深凹形
50.超凹形
51.经修饰的球形凹面形
52.标准平分凹面形
53.标准双平分凹面形
54.标准欧式平分凹面形
55.标准部分平分凹面形
56.双半径形
57.斜切凹面形
58.平面形
59.平面斜边形(F.F.B.E)
60.平分的F.F.B.E
61.双平分的F.F.B.E
62.圆环形
63.微凹形
64.椭圆形
65.卵圆形
66.管形
67.四边形
68.正方形
69.三角形
70.六边形
71.五边形
72.八边形
73.钻石形
74.箭头形
75.子弹形
76.桶形
77.半月形
78.盾形
79.心形
80.杏仁形
81.本垒板形
82.平行四边形
83.梯形
84.数字8/杠铃形
85.领结形
86.不规则三角形
在本发明的一个实施方式中，核体包括多个部分，例如第一部分和第二部分。可通过相同或不同的方法，例如本文所述热循环模制或热固定模制法，配合使用各种技术来制备这些部分。例如，第一和第二部分可都通过压制、或都通过模制制备。或者，一部分通过压制，另一部分通过模制制备。核体的第一和第二部分中可存在相同或不同的活性成分。或者，一个或多个核体部分可基本上不含活性成分。制造具有多个部分的核体的细节是本领域公知的，例如The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy，303-306(第3版，1986)所述。
在本发明的另一个实施方式中，核体包括第一、第二和第三部分，每个部分包含相同或不同的活性成分。在另一个实施方式中，核体包括第一、第二和第三部分，第三部分(位于第一和第二部分之间)具有较高浓度的活性成分，而使剂型中至少一种活性成分具有特定所需的释放特征。在该实施方式中，至少一种活性成分从剂型的释放具有基本上恒定的释放速率，基本上非恒定的释放速率，或上升的释放速率。
在另一个实施方式中，核体包括第一、第二和第三部分，第三部分(位于第一和第二部分之间)基本上不含活性成分，可包含渗透剂或渗透聚合物，或用作第一和第二核体部分之间活性成分通过的屏障。
在本发明的某些实施方式中，核体或其一部分可用于赋予其中所含至少一种活性成分调节释放特性。在压制法制备核体或核体部分的实施方式中，如上所述，核体由调节释放的可压制辅料形成。在模制法制备核体或核体部分的实施方式中，如上所述，核体由调节释放的可模制辅料形成。在一个或多个核体部分用作溶蚀基质，活性成分以持续、延长、延时或迟缓的方式从溶蚀基质中释放的的实施方式中，核体部分由选自以下的调节释放的可压制或可模制辅料形成：可溶胀可溶蚀的亲水试剂、pH-依赖性聚合物以及它们的组合。
在一个或多个核体部分用作扩散基质，活性成分以持续、延长、延时或迟缓的方式通过扩散基质释放的实施方式中，核体部分由选自不溶性食用材料和孔成形剂的组合的调节释放辅料形成。或者，在模制法制备核体部分的实施方式中，核体部分中包含热可逆载体，通过溶解并形成孔或通道而起作用，活性成分从孔或通道释放。
如本文所述，至少一部分衣壳对液体介质半渗透。半渗透衣壳或衣壳部分允许水份从外环境如溶出介质或胃肠液吸收通过并进入剂型核体中。半渗透衣壳部分用作活性成分从下方核体部分通过的屏障，迫使活性成分通过不同的通路，例如小孔或通道、或通过可扩散衣壳部分从剂型释放。半渗透衣壳或衣壳部分是非溶蚀性的，它们不溶于液体。根据本发明，对液体介质半渗透的衣壳的至少一部分由上述聚合组合物形成。
在本发明的一个实施方式中，可采用任何流动性材料制备半渗透的衣壳或衣壳部分，包括但不限于上述本发明聚合组合物。
在一个实施方式中，本发明剂型中采用的半渗透衣壳或半渗透衣壳部分至少约30％的截面积无横纹。在其它实施方式中，半渗透衣壳或半渗透衣壳部分至少约50％的截面积无横纹。在又一些实施方式中，半渗透衣壳或半核体衣壳部分至少约80％的截面积无横纹。如本文所用，“无横纹”指在任何放大倍数或光照条件下观察，衣壳或衣壳部分的外观均匀且内部结构均质。例如，采用光学显微镜或扫描电镜在约50-400倍的放大倍数下观察时，衣壳或衣壳部分的截面没有条纹，且折射性一致。
在片剂和药物剂型上通过喷雾包衣技术构建半渗透包衣的现有技术方法成本高且耗时，并导致特征性条纹图案，在剂型或其半渗透包衣的截面上可见，如图图7A和7B所示。这些特征性条纹是多次重复下述步骤形成的喷雾包衣方法的指标，这些步骤包括：(a)喷雾包衣溶液；然后(b)热空气干燥，在反转的包衣锅中翻转剂型，以构建多层包衣材料，每次施涂的包衣材料干燥形成层。一般喷涂的半渗透包衣厚度约为60-150微米。一般各层厚度约为10-13微米。
相反，本发明衣壳或衣壳部分优选通过模制法直接施加于核体，5分钟或更短，例如60秒或更短，30秒或更短，10秒或更短时间内，在某些实施方式中，1秒或更短时间内，形成一致且均匀的层。这样，在本发明某些实施方式中，衣壳或衣壳部分至少约30％的截面积无横纹。
图7A和7B显示了与本发明某些实施方式不同的具有条纹的现有技术喷涂包衣组合物。图7A是现有PROCARDIA XL片剂(购自Pfizer Labs)的显微截面图(放大倍数121×)，图7B是同一片剂的显微截面图(放大倍数800×)。该现有技术产品明显具有条纹。相反，图8A和8B显示了本发明剂型(放大倍数分别为120×和300×)。如图所示，本发明实施方式没有横纹。
本发明衣壳或衣壳部分具有截面积，由以下方程确定：
S＝π[(D1-D2)/2]2
其中：
D1是包衣剂型的直径；
D2是剂型核体的直径，
尤其1-900平方毫米，即，例如，约25-600平方毫米或约50-500平方毫米。
在一个具体的实施方式中，衣壳包括相邻的两部分，从而形成完全包裹核体的衣壳。
当剂型与液体介质接触时，由上述本发明聚合组合物形成的衣壳或衣壳部分也可将活性成分从核体或核体部分递送至剂型外的液体介质中。在一个实施方式中，这是通过衣壳或衣壳部分内至少一个孔或通道允许剂型内含活性成分的液体介质通过衣壳或衣壳部分并从剂型中流出而实现的。在另一个实施方式中，衣壳包括可扩散的衣壳或衣壳部分，活性成分扩散通过、进入剂型外的液体介质中。
在某些其它的实施方式中，一部分衣壳用作具有孔的扩散膜，剂型内含活性成分的液体介质可以持续、延长、延时或迟缓的方式释放通过扩散衣壳部分。在这些实施方式中，活性成分从下方核体或核体部分释放的速率取决于衣壳或衣壳部分中总的孔面积、孔的路径长度以及活性成分的溶解度和扩散率(除从核体或核体部分本身释放的速率以外)。在某些衣壳或衣壳部分用作扩散膜的实施方式中，活性成分从剂型释放的速率可描述为控制的、延时的、持续的或延长的。在这些实施方式中，活性成分从衣壳或衣壳部分的溶出遵循零级、一级或平方根时间动力学。在某些这种实施方式中，扩散膜衣壳或衣壳部分可由调节释放辅料，如孔成形剂和不溶性食用材料的组合如膜成形水不溶性聚合物形成。或者，在采用热可逆载体通过无溶剂模制法制备衣壳或衣壳部分的实施方式中，热可逆载体溶解并形成孔或通道而起作用，活性成分通道形成的孔或通道释放。
在某些其它的实施方式中，一部分衣壳用作溶蚀基质，由于衣壳或衣壳部分表面相继各层的溶解，分散在衣壳部分中的活性成分从溶蚀基质释放。在这些实施方式中，活性成分的释放速率取决于衣壳或衣壳部分中基质材料的溶出速率。提供表面溶蚀的尤其有用的基质材料包括那些溶解之前先吸收液体，然后溶胀和/或胶凝的材料。在某些这种实施方式中，溶蚀基质衣壳或衣壳部分由可溶胀可溶蚀的亲水材料形成。
在某些其它的实施方式中，一个或多个衣壳部分用作屏障，以防止下方核体或核体部分中包含的活性成分通过其释放。在这种实施方式中，活性成分一般从没有被屏障衣壳部分覆盖的核体部分释放。通常，衣壳或衣壳部分中具有至少一个通道，以使活性成分到达剂型外的液体介质中。优选该实施方式允许控制活性成分的释放表面积。在某些特定的实施方式中，例如，活性成分的释放表面积在一段时间内可基本上维持恒定。在一个实施方式中，至少一种活性成分的释放基本上遵循零级动力学。在某些这种实施方式中，屏障衣壳部分由水不溶性材料如水不溶性聚合物形成。
在某些其它的实施方式中，衣壳或衣壳部分用作延迟释放包衣，以延迟核体或其一部分中包含的活性成分的释放。在这些实施方式中，通过包衣的溶蚀或扩散通过包衣、或两者的组合，可控制活性成分开始释放的迟滞时间。在某些这种实施方式中，溶蚀基质衣壳或衣壳部分由可溶胀可溶蚀的亲水材料形成。
在衣壳或其一部分用于调节核体中或对象衣壳或衣壳部分中含有的活性成分的释放的实施方式中，衣壳或衣壳部分的厚度是剂型释放性质的关键。优选精确控制衣壳厚度来制备本发明剂型。在一个实施方式中，其中，衣壳、一个或多个衣壳部分用于调节核体或对象衣壳或衣壳部分中包含的活性成分的释放，可通过本文所述热循环或热固定模制法和设备来制备衣壳或衣壳部分。
在本发明某些其它实施方式中，通过使用覆盖核体或其一个或多个部分的附加的外部包衣或“外包衣”，可进一步实现本发明剂型的灵活性程度。例如，可通过喷涂包衣、通过压制、或通过模制，施涂附加的外包衣。在这种实施方式中，本发明剂型包括与核体中的活性成分相同或不同的至少一种活性成分；核体；位于至少一部分核体上的衣壳或衣壳部分；以及覆盖至少一部分衣壳或衣壳部分的外包衣。例如，外包衣可覆盖第一衣壳部分、第二衣壳部分、或两者的一部分，或包裹整个衣壳。
在一个实施方式中，外包衣包含活性成分，活性成分在摄取剂型后基本上立即释放(即，活性成分从外包衣的溶出符合USP关于所采用的特定活性成分速释剂型的规定)。选择将外包衣施涂于剂型的已知方法之后，本领域技术人员容易明白，如何制备(例如)由高达约100mg的活性成分和快速溶解材料形成的合适的外包衣组合物，其中，快速溶解材料包括但不限于分子量小于约8500的羟烷基纤维素。
在另一个实施方式中，剂型是脉冲式药物递送系统，其中，一个或多个衣壳部分提供包含在下方核体部分中的第二剂量的活性成分延迟释放。
在另一个实施方式中，还可外部或部分地用外包衣包裹本发明剂型，用于延缓或延迟液体如水或生物流体通过的速率。选择将外包衣施涂于剂型的已知方法之后，本领域技术人员容易明白，如何制备(例如)由分子量8,500-4,000,000的聚合物形成的合适的外包衣组合物。可用于延迟释放外包衣的合适的聚合物的例子包括：非离子水溶性聚合物、其溶液不受阳离子影响的非离子纤维素醚、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤维素、苯基纤维素、苯甲基纤维素、其溶液不受阳离子影响的非离子纤维素酯、二苯甲基纤维素、羟乙基辛基纤维素、二苯基甲基纤维素、羟乙基纤维素、三苯甲基纤维素以及延迟水通量高达约7.0小时或高达约4.5小时的聚合物组合物。
在本发明的一个实施方式中，其中，衣壳包括第一和第二衣壳部分，第一和第二衣壳部分可包含不同水平的相同成分，例如，着色剂、遮光剂、成膜剂等。在一个实施方式中，第一和第二衣壳部分可视觉上相互不同，例如，视觉上区别部分可以是不同的颜色、色调、光泽、反射性、亮度、深度、色度、彩度、不透明度等。例如，衣壳具有红色部分和黄色部分，或无光饰面部分和光泽表面、或不透明部分和透明部分。或者，第一和第二衣壳部分可具有不同的厚度。第一和第二衣壳部分可具有不同的功能。例如，第一和第二衣壳部分可赋予各对象衣壳部分中、或对应的下方核体部分中包含的活性成分不同的释放性质。在一个具体的实施方式中，第一衣壳部分可用作包括孔的扩散膜，流体通过孔进入剂型，溶解的活性成分从下方的核体部分中释放；第二衣壳部分可用作溶蚀基质，由于衣壳部分表面相继各层的溶解，分散在第二衣壳部分中的活性成分从溶蚀基质释放。
本发明一个实施方式中，不论用无溶剂制模工艺还是用基于溶剂的制模工艺制备，本发明衣壳部分都基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。如本文所用，“基本上没有孔”指衣壳或衣壳部分中直径0.5-5.0微米的孔体积不到约0.02cc/g，即，例如不到约0.01cc/g，或不到约0.005cc/g。相反，通常可压制材料该直径范围的孔体积高于约0.02cc/g。在本发明另一个实施方式中，核体是模制核体，核体或核体部分基本上没有直径约0.5-5.0微米的孔。
衣壳或衣壳部分的总干重约为核体总干重的10-400％，例如10-50％。
一般，本发明中采用的衣壳或衣壳部分的厚度约为10-4000微米。在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分的厚度小于800微米。在通过无溶剂模制方法制备衣壳部分的实施方式中，一般衣壳部分的厚度约为500微米-4000微米。例如约为500微米-2000微米，或约为500微米-800微米，或约为800微米-1200微米。在通过基于溶剂的模制方法制备衣壳或衣壳部分的实施方式中，一般衣壳或衣壳部分的厚度小于约800微米，例如约50微米-500微米，或约100微米-350微米。
在采用无溶剂模制法的实施方式中，流动性材料可包括上述热可逆载体。
在衣壳部分包含从剂型立即释放的活性成分的实施方式中，通过上述无溶剂模制法制备衣壳部分。在这种实施方式中，热可逆载体选自平均分子量约为450-20000的聚乙二醇、平均分子量约100,000-900,000的聚环氧乙烷，等等。
在衣壳或衣壳部分用于赋予剂型中(核体中、衣壳中、或两者中)包含的至少一种活性成分调节释放性质的实施方式中，一般衣壳或衣壳部分包含至少一种上述释放调节剂。
在本发明实施方式中，核体或其一部分、衣壳或其一部分各自包含一定剂量的活性成分，剂型可用作(例如)多室，例如四室脉冲式释放递送系统。在一个这种实施方式中，各室包含一定剂量的相同活性成分，以在所需的时间或速率下释放。在另一个这种实施方式中，对应的第一核体部分和第一衣壳部分可包含一定剂量的相同第一活性成分，以在所需的时间或速率下释放；而第二核体部分和第二衣壳部分可包含一定剂量的相同第二活性成分，以在所需的时间或速率下释放。在这种实施方式中，各室包含惰性物质，以实现特定核体部分或衣壳部分的所需功能。
在某些这种实施方式中，剂型还可包括位于第一和第二核体部分之间的水不可渗透屏障层。可通过任何方法制备水不可渗透屏障层，例如压制或模制，包括至少一种选自水不溶性聚合物、不溶性使用材料、pH-依赖性聚合物及其混合物的水不溶性材料。
在本发明一个具体的实施方式中，剂型中包含的至少一种活性成分显示非恒定释放速率。
在本发明另一个实施方式中，剂型中的至少一种活性成分显示延迟的突释特征。“延迟的突释特征”表示，或者摄取后，特定活性成分从剂型的释放延迟预定的时间，延迟期间(“迟滞时间”)后，该活性成分发生瞬间(立即)释放。本发明至少一个衣壳部分可提供延迟期间，且基本上不含将以延迟突释方式释放的活性成分。在这种实施方式中，延迟突释活性成分通常包含在对应的下方核体部分中。在这些实施方式中，可通过压制或模制制备核体部分，配制成速释，如本领域所知，使得核体部分一旦接触溶出介质容易溶解。在这种实施方式中，核体部分包含崩解剂，任选地包含其它辅料，例如填充剂、或选自水溶性或低熔点材料的热塑性材料、以及表面活性剂或润湿剂。在这些实施方式中，延迟期间后，突释活性成分的溶出符合USP关于含该活性成分的速释片的规定。
在本发明另一个实施方式中，剂型内的至少一种活性成分显示延迟和持续的释放特征。“延迟然后持续的释放特征”表示，患者摄取之后，特定活性成分从剂型的释放延迟预定的时间，延迟期间(“迟滞时间”)后，该活性成分持续(延时、延长或迟缓)释放。本发明至少一个衣壳部分可提供延迟期间，且基本上不含将以延迟然后持续方式释放的活性成分。在这种实施方式中，延迟然后持续释放的活性成分包含在对应的下方核体部分中。在这些实施方式中，核体部分可用作(例如)溶蚀基质或扩散基质。或渗透泵。在核体部分用作扩散基质的实施方式中，活性成分以持续、延长、延时或迟缓的方式通过扩散基质释放，核体部分包含释放调节辅料，例如，不溶性使用材料和/或孔成形剂。或者，在通过模制法制备核体部分的实施方式中，热可逆载体通过溶解和形成孔或通道起作用，活性成分通过孔或通道释放。在核体部分用作溶蚀基质的实施方式中，分散的活性成分以持续、延长、延时或迟缓的方式从溶蚀基质释放，核体部分可由调节释放的可压制或可模制辅料，例如，可溶胀可溶蚀的亲水材料和/或pH-依赖性聚合物形成。
在一个或多个核体部分用作扩散基质的实施方式中，所含活性成分以持续、延长、延时或迟缓的方式从扩散基质释放，核体部分可由选自不溶性使用材料和孔成形剂的释放调节辅料形成。或者，在通过无溶剂模制法制备核体部分的实施方式中，热可逆载体通过溶解和形成孔或通道起作用，活性成分通过孔或通道释放。
在衣壳或衣壳部分通过溶蚀机制起作用以提供活性成分从下方核体部分延时释放时间的实施方式中，延迟释放衣壳或衣壳部分可由释放调节辅料，例如可溶胀可溶蚀的亲水材料和/或不溶性食用材料形成。
在本发明实施方式中，衣壳或衣壳部分用于赋予下方核体部分中包含的一种或多种活性成分延迟释放特征的实施方式中，一旦剂型与液体介质如水、胃肠液等接触，延迟释放衣壳或衣壳部分可将活性成分开始溶出延迟大于约1小时，例如至少约3小时，或至少约4小时，或至少约6小时，或至少约12小时。通常通过衣壳或衣壳部分的厚度、组成、或其组合来控制延迟期间。在一个实施方式中，延迟期间与溶出介质或液体环境的pH无关。例如，活性成分在0.1N HCl中溶出的平均迟滞时间与活性成分在pH5.6缓冲系统中溶出的平均迟滞时间之间没有大的差异(即约30分钟内或15分钟内)。在某些这种实施方式中，延迟释放衣壳或衣壳部分可包含释放调节辅料，例如可溶胀可溶蚀亲水材料和/或不溶性食用材料。
在衣壳或其一部分赋予下方核体或核体部分中包含的活性成分持续、延长或迟缓释放的实施方式中，衣壳或衣壳部分中的释放添加剂包括孔成形剂，以及任选的成膜剂。在另一个实施方式中，衣壳或衣壳部分用作扩散膜。在一些这种实施方式中，活性成分的溶出遵循“扩散控制”释放动力学，如美国专利5,286,497实施例1所述。如上所述，可通过无溶剂方法、或基于溶剂的方法，来制备能够赋予持续、延长或迟缓释放和/或用作扩散基质的衣壳或衣壳。
在衣壳或其一部分赋予下方核体或核体部分中包含的活性成分延迟释放的实施方式中，释放调节剂选自可溶胀可溶蚀的亲水材料。如上所述，可通过无溶剂方法，基于溶剂的方法，来制备赋予延迟释放的衣壳部分。
在衣壳部分形成屏障层以防止下方核体或核体部分中包含的活性成分由其释放的实施方式中，可通过上述无溶剂模制法来制备衣壳部分。在这种实施方式中，热可逆载体选自：例如蜡，如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡，紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡；氢化植物油，如可可脂、氢化棕榈仁油；其它蜡状材料，如甘油二十二酸脂、甘油棕榈酰硬脂酸脂、甘油单硬脂酸脂、甘油三硬脂酸脂，甘油三月桂酸脂、甘油肉豆蔻酸脂；热可逆聚合物，例如聚己酸内酯和聚醋酸乙烯酯。在某些实施方式中，可形成基本上由热可逆载体形成的不可渗透屏障层。在这种实施方式中，不需要附加的释放调节剂。在某些其它实施方式中，释放调节剂可选自水不溶性聚合物，例如醋酸纤维素酯、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酯、醋酸丙酸纤维素酯、醋酸丙酸纤维素酯、丙酸纤维素酯、醋酸丁酸纤维素酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯、醋酸纤维素酯氨基甲酸乙酯、醋酸纤维素酯氨基甲酸甲酯、醋酸纤维素酯氨基乙酸二乙酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸内酯等，以及它们的混合物。在这种实施方式中，衣壳或衣壳部分的任选地还包含液体载体例如矿物油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油等。
我们意外地发现，本发明聚合组合物不仅具有优异的抗拉强度和屈服强度，而且能够承受高渗透压和流体动力剪切，而没有任何破裂，且扭曲最小。如本文所用，“破裂”指半渗透衣壳部分中的裂口或孔，导致剂型释放性质的破坏。如本文所用，“扭曲”指半渗透衣壳膜的拉长，使得剂型体积增加，渗透压降低，导致偏离基本上零级释放的缓慢释放。因为渗透剂型利用剂型内部构建的渗透压来将活性成分排出通道，优选衣壳具有优异的抗拉强度和屈服强度。我们还发现，半渗透的聚合组合物中包含胶凝剂可减少由其制备的渗透剂型的破裂。此外，我们还发现，本发明中使用的胶凝剂适合用于聚合组合物中代替水溶性材料，后者易于导致渗透剂型在延长的时间范围内破裂。
此外，采用本发明聚合组合物制造渗透剂型的成本和循环时间都显著小于现有技术喷涂包衣渗透剂型所需的成本和循环时间。
下面的实施例将描述本发明，这些实施例不是以任何方式限制本发明。
实施例1：制造聚合组合物的方法
适合用作剂型衣壳、配方如表A所示的聚合组合物的制备过程如下：
表A：聚合组合物的配方
成分 商品名 生产商   重量％*
  水   ---   ---   17.17
  丙酮   B&J Brand RHigh PuritySolvent   HoneywellInternationalInc.，Muskegon，MI   40.08
  醋酸纤维素酯   CelluloseAcetate，NF   EastmanChemicalCompany，Kingsport，TN   22.90
  角叉菜胶   Gelcarin GP-812，NF   FMCCorporation，PharmaceuticalDivision，Newark，DE   0.76
  三醋汀   Triacetin，FoodGrade   EastmanChemicalCompany，Kingsport，TN   15.27
  聚乙二醇400   PolyethyleneGlycol 400 NF，FCC Grade   The DowChemicalCompany，Midland，MI   3.82
*基于聚合组合物总湿重的活性成分的重量百分比
将醋酸纤维素酯加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的烧杯中，用混合机混合直到粉末溶解。然后，在55℃水浴中加热混合物，得到粘性溶液。然后，将角叉菜胶加入到热的溶液中，加热并搅拌所得混合液直到得到均一的质地。
实施例2：制造压制核体的方法
配方如表B所示的核体的制备过程入下：
表B：核体部分的配方：
  成分   商品名   生产商   重量％
  聚环氧乙烷(MW＝300,000)   Polyox WSR750NF   The DowChemicalCompany，Midland，MI   75
  盐酸苯海拉明，USP   Kongo   15
  羟丙基甲基纤维素   Methocel E5   Dow ChemicalCompany，Midland，MI   8.5
  硬脂酸镁   ------   Mallinckrodt，Inc   1.5
  D&C Yellow #10   D&C Yellow#10 HT   Colorcon Inc，Westpoint，Pa   痕量
  异丙醇(作为溶剂干燥)   -----   EM Science
首先将盐酸苯海拉明、羟丙基甲基纤维素和PEO(MW＝300,000)在塑料袋中混合1-2分钟。然后，将该粉末混合物加入到5夸脱碗的Hobart行星式混合机中，约60rpm搅拌下加入醇。将成分混合约10分钟之后，从碗中取出所得颗粒，室温下干燥12-16小时以除去所有残留溶剂。然后，将颗粒筛过#20目筛子，放入塑料袋中。将硬脂酸镁加入到干颗粒中，然后混合3分钟。
然后，将所得盐酸苯海拉明颗粒(440mg)放入装有圆形、凹面压制冲头和直径0.4375″模具的M型液压雕刻实验室压力机(Carver Laboratory Press)的空腔中。采用2000lb/平方英寸的压制力，将颗粒压制成固体片剂。所得片剂的密度约为1.1g/mL。
实施例3：制造具有两部分的压制核体的方法
衣壳内包含核体的剂型的制备过程如下，其中核体具有第一核体部分和第二核体部分：
采用以下成分制备第一核体部分(渗透层)：
表C：渗透性核体部分的配方
成分 商品名 生产商   重量％t**
  聚环氧乙烷(MW＝7,000,000) Polyox WSRCoagulant   The DowChemicalCompany，Midland，MI   75
  氯化钠   J.T.Baker，Phillipsburg，NJ   25
  FD&C Red #40   WarnerJenkinsonCompany   痕量
**基于渗透核体的总干重
将聚环氧乙烷、氯化钠和染料置于罐中，混合约5分钟，得到第一核体部分混合物。
采用以下成分制备第二核体部分(药物层)：
表D：含药物核体部分的配方
成分 商品名 生产商   重量％t**
  盐酸伪麻黄碱结晶   BASFPharmaChemikalien GmbH & Co.   24.5
  聚环氧乙烷   Polyox WSRN-80 NF Grade   The DowChemicalCompany，Midland，MI   75
  D&C Yellow #10   D&C Yellow#10 HT   Colorcon Inc，Westpoint，Pa   痕量
**基于第二核体部分的总干重
将聚氧乙烯、盐酸伪麻黄碱和染料置于罐中混合约5分钟，得到第二核体部分混合物。
从上述第一和第二核体部分制备核体。将第一核体部分的渗透层混合物(203mg)放入装有圆形、凹面压制冲头和直径0.4375″模具的M型液压雕刻实验室压力机的空腔中，然后轻轻拍打粉末床。然后，将第二核体部分的盐酸伪麻黄碱药物层混合物(425mg)放入模空腔中，覆盖渗透核体部分。然后，采用2000lb/平方英寸的压制力，将所得粉末混合物压制成两部分核体的固体。所得核体的密度约为1.1g/mL。
实施例4：制造具有两部分核体的包衣剂型的方法
采用美国专利US2003/0232082所述的实验室规模热循环模制单元，将由实施例1制备的组合物形成的第一和第二衣壳部分施涂于由实施例3制备的组合物形成的核体上。模制单元包含在由具有上模空腔的上模组件部分和具有下模空腔的下模组件部分形成的单一模组件中。
将下模组件部分循环至热阶段55.0℃持续30秒，将约0.2g实施例1的组合物加入到下模空腔中。然后将实施例3制备的两部分核体插入到下模空腔中，使得第二核体部分(包含药物层混合物)插入下模空腔，第一核体部分(包含渗透层混合物)被掩蔽的上模组件部分紧紧保持。将下模组件和上模组件循环至冷阶段2.0℃持续1分钟，然后从下模组件部分除去掩蔽的上模组件部分。然后将上模组件部分循环至热阶段55.0℃持续30秒，将约0.2g实施例1的组合物加入到上模空腔中。具有第一衣壳部分的半包衣核体插入上模空腔，使得未包衣的第一核体部分(包含渗透层混合物)保留在上模空腔内。然后，使保持在2.0℃的下模组件部分匹配上模组件部分。然后，将上模组件部分循环至冷阶段2.0℃持续2分钟。除去下模组件部分，从上模空腔中取出所得剂型，包覆有实施例1组合物形成的衣壳的两部分核体。
由于衣壳部分的重量增加，即本实施例制备的最终湿包衣剂型的重量与实施例3制备的未包衣干燥核体的重量差异，约为干燥核体重量的30-35％。然后，50℃下干燥最终剂型24小时，以除去残留溶剂。然后，在剂型的盐酸伪麻黄碱药物层侧，采用直径0.55mm的钻头，手动钻出0.55mm的孔。
横截面切开所得剂型，然后置于Philips XL 30 ESEM扫描电镜中。图7A是现有PROCARDIA XL片剂(购自Pfizer Labs)的显微截面图(放大倍数121×)，图7B是相同片剂的显微截面图(放大倍数800×)。如图7A和7B所示，该现有产品清楚地具有层状纹理和条纹。相反，图8A和8B显示了本实施例制备的本发明剂型(放大倍数分别为120×和300×)。
本实施例表明，本发明剂型纹理基本上均一，且没有条纹。
实施例5：剂型的溶出试验
采用USP II型溶出装置(桨叶，50rpm)，37℃，在pH6.8的磷酸缓冲介质中，进行实施例4制备的包衣剂型的溶出试验。在以下时间间隔(小时)从装置取样：0.25、0.5、0.75，1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24。采用Cary 50 UV-可见分光光度计，波长254nm处，以理论浓度下制备的伪麻黄碱100％释放的伪麻黄碱溶液标准品作为对照，分析来自实施例4剂型的溶出样品中盐酸伪麻黄碱的含量。结果如图9所示。
该实施例表明，含本发明包衣组合物的剂型使伪麻黄碱接近零级释放。
实施例6：聚合组合物的抗拉试验
两种适合用作剂型衣壳、配方分别如表E和表F所示的聚合组合物的制备过程如下：
表E：醋酸纤维素酯、Gelcarin、三醋汀、PEG 400
  成分  商品名   生产商   重量％
  醋酸纤维素酯  CelluloseAcetate，NF   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   14.74
  三醋汀  Triacetin，FoodGrade   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   9.83
  聚乙二醇400  PolyethyleneGlycol NF，FCC Grade   The Dow ChemicalCompany，Midland   1.23
  角叉菜胶  GelcarinGP812 NF   FMC Corporation，PharmaceuticalDivision，Newark，DE   0.49
  丙酮  B&J Brand RHigh PuritySolvent   HoneywellInternational Inc.，Muskegon，MI   51.60
  水  -----   -----   22.11
*基于聚合组合物总湿重的活性成分的重量百分比
根据实施例1所示方法制备表E所示组合物，但采用表E所示组分的量。
表F：醋酸纤维素酯、POLYOX(对比组合物)
成分 商品名 生产商   重量％*
  醋酸纤维素酯   CA NF398-10   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   80.0
  聚环氧乙烷(MW＝200,000)   PolyoxWSR N-80   Union CarbideCorporation，Danbury，CT   20.0
  丙酮(作为溶剂干燥)
*基于聚合组合物总湿重的活性成分的重量百分比
将醋酸纤维素酯加入到含丙酮的烧杯中，混合直到所有粉末溶解，室温下制备表F所示组合物。然后，将聚环氧乙烷加入到醋酸纤维素酯溶液中，混合直到所有PEO粉末视觉上分散。
然后，将表E的组合物浇铸成膜。将由表E组成形成的少量热熔混合物置于不锈钢板顶面上。将预冷至约5℃的另一块不锈钢板快速紧固地压制到混合物顶面上持续20秒。然后，从不锈钢板揭下固化的膜，在50℃烘箱中干燥12小时。然后，独立地重复该过程，但用表F的组合物。
然后，采用MS Instrument Company Inc.，Stony Creek，NY.的“Punch-PressNAEF”装置，分别将表E组合物形成的膜和表F组合物相处的膜加工成抗拉试验条。各代表性膜条的长度为22+/-0.25毫米，各个膜条的宽度为5+/-0.25毫米。
然后，采用Texture Technologies Corp.，Scarsdale，NY.的TA-xT2i-质地分析仪，分析各个膜条的干湿抗拉强度。为了试验湿抗拉强度，首先在室温下将各个膜条浸入去离子水中，对于表E组合物形成的膜持续2小时，对于表F组合物形成的膜持续1.5分钟。然后，从去离子水中取出各个膜条，吸干，立即在质地分析仪上分析。将膜条独立地连接于质地分析仪的抓手上，预设定距离为10毫米；然后在抗拉试验期间，抓手以1毫米/秒的速度运行。对各个湿膜条重复该质地分析试验。如本文所用，“水合抗拉试验”指在浸入水中2小时的湿膜条上进行抗拉试验，如本实施例所述。
为了试验干抗拉强度，将另一个干膜条连接于质地分析仪的抓手上，预设定距离为10毫米，然后在抗拉试验期间，抓手以1毫米/秒的速度运行。对于表E组成物形成的膜来说，干膜的初始厚度为0.013英寸，对于表F组合物形成的膜来说，干膜的初始厚度为0.013英寸。
在上述表E和表F组合物形成的膜上进行抗拉试验的结果分别如图10和图11所示。
该实施例表明，与不含胶凝剂的包衣和通过有机分散形成的包衣相比(如表F组合物形成的膜所示)，本发明包衣(如表E组合物形成的膜所示)具有优异的湿抗拉强度。
本实施例还表明，湿润形式的膜的抗拉强度是润湿时间的函数。更具体地说，与相同的干膜相比，表F组合物形成的湿膜随时间增加显著变弱。然而，与相同的干膜相比，表E组合物形成的湿膜的抗拉强度意外地显示随时间增加抗拉强度增加。
实施例7：聚合组合物的抗拉试验
两种适合用作剂型衣壳的具有表G和表H所示配方的聚合组合物的制备过程如下：
表G：醋酸纤维素酯、三醋汀(高水平)，由丙酮/水制备
  成分   商品名   生产商   重量％
  醋酸纤维素酯   CelluloseAcetate，NF   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   18.83
  三醋汀   Triacetin，Food Grade   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   22.60
  角叉菜胶   GelcarinGP812 NF   FMC Corporation，PharmaceuticalDivision，Newark，DE   2.07
  丙酮(作为溶剂干燥)   B&J BrandR HighPuritySolvent   HoneywellInternational Inc.，Muskegon，MI   39.55
  水(作为溶剂干燥)   -----   -----   16.95
*基于聚合组合物总湿重的活性成分的重量百分比
表H：醋酸纤维素酯、三醋汀(低水平)，由丙酮/水制备
成分 商品名 生产商   重量％*
  醋酸纤维素酯   CelluloseAcetate，NF   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   21.37
  三醋汀   Triacetin，Food Grade   Eastman ChemicalCompany，Kingsport，TN   12.82
  角叉菜胶   GelcarinGP812 NF   FMC Corporation，PharmaceuticalDivision，Newark，DE   1.71
  丙酮(作为溶剂干燥)   B&J Brand RHigh PuritySolvent   HoneywellInternational Inc.，Muskegon，MI   44.87
  水(作为溶剂干燥)   -----   -----   19.23
*基于聚合组合物的总湿重的活性成分的重量百分比
根据实施例1所述方法，分别制备表G和表H所示组合物，但省去PEG400，用表G和表H所列的化合物的量。
然后，根据实施例6所述方法，分别将表G的组合物和表H的组合物独立地浇铸成膜。根据实施例6所述方法，独立地由表G组合物形成的膜和表H组合物形成的膜制备的抗拉试验条。根据实施例6所述方法，分析各个膜条的干湿抗拉强度，除了：a)将试验膜条浸入去离子水中3分钟；b)抓手设定在22毫米；和c)抓手以0.1毫米/秒的速度运行。
对于表G和H组合物形成的膜来说，干膜的初始厚度为0.005英寸，润湿3分钟后表G和H组合物形成的湿膜厚度为0.006英寸。
在表G和表H组合物形成的膜上进行抗拉试验的结果分别如图12和图13所示。
本实施例表明，对于湿膜和干膜来说，加入过量的增塑剂可增加膜的柔性但同时也降低了膜的抗拉强度。
实施例8：制造具有两部分核体的包衣剂型的方法
剂型的衣壳部分由实施例1所述组合物形成，核体由实施例3所述组合物形成。
类似于实施例4的模制单元包括单个模组件，带有：a)具有上模空腔的上模组件部分；和b)具有下模空腔的下模组件部分；然而，该单元还具有通往各个上下模组件空腔的注入口。然后，将实施例3所示的两部分核体插入模制元件的下模空腔中，保持在5℃，第二核体部分(包含药物层化合物)插入下模空腔，第一核体部分(包含渗透层化合物)被掩蔽的上模组件部分紧紧保留。将大约0.2g实施例1的组合物通过注入口注入下模空腔中。然后，从下模组件部分除去掩蔽的上模组件部分。然后，将5℃下保存的上模组件部分与下模组件部分相配合。将大约0.2g实施例1的组合物通过注入口注入上模空腔。除去下模组件部分，从上模空腔中取出最终剂型，包覆有实施例组合物形成的衣壳的两部分核体。

Claims (21)

1.一种剂型，所述剂型包括：
(a)至少一种活性成分；
(b)具有外表面的核体；和
(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，至少一部分衣壳是半渗透的，以衣壳的总干重计，衣壳包含约40-99％的水不溶性成膜聚合物和约1-30％的胶凝剂，其中，所述衣壳包含在剂型与液体介质接触之后将活性成分递送至衣壳外液体介质的装置(means)。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述水不溶性成膜聚合物包括以下至少一种：纤维素酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己酸内酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或者其衍生物或共聚物。
3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述水不溶性成膜聚合物是醋酸纤维素酯和/或乙基纤维素。
4.如权利要求3所述的剂型，其特征在于，所述胶凝剂包括以下至少一种：水胶体、胶凝化淀粉、或者其衍生物或其共聚物。
5.如权利要求4所述的剂型，其特征在于，所述胶凝剂是选自下组的水胶体：角叉菜胶、胶凝糖、豆角胶、琼脂、海藻胶、果胶以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述衣壳具有至少一个从衣壳表面延伸，通过衣壳，至少延伸至核体表面的通道。
7.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述衣壳和核体具有限定内表面的连续空腔，其中，所述衣壳基本上不在内表面上延伸。
8.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述核体包括第一核体部分、第二核体部分、和位于第一和第二核体部分之间的第三核体部分，其中，所述第三核体部分包含渗透聚合物。
9.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以核体总重量计，所述核体包含约0.01-40％选自下组的渗透剂：氯化钠、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、碳水化合物、以及它们的混合物。
10.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以衣壳的总干重计，所述衣壳的至少一部分还包含约0.5-5％选自下组的孔形成剂：聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及它们的共聚物和混合物。
11.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，以衣壳的总干重计，所述衣壳的至少一部分还包含约1-30％的增塑剂。
12.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述增塑剂选自：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油；聚山梨酯；十二烷基硫酸钠；二辛基磺化琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三醋汀；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；甘油酯；以及它们的混合物。
13.一种组合物，以所述组合物的总湿重计，其包含：
a)约5-50％的水不溶性成膜聚合物；
b)约0.05-15％的胶凝剂；和
c)约40-95％的多溶剂系统，其中，以所述多溶剂系统的总重量计，多溶剂系统包含约10-50％的水和约50-90％的水可混溶有机溶剂。
14.一种剂型，所述剂型包含：
(a)至少一种活性成分；
(b)具有外表面的核体；和
(c)位于至少一部分核体外表面上的衣壳，其中，所述衣壳包括对液体介质半渗透的第一衣壳部分和与第一衣壳部分组成不同的第二衣壳部分，以衣壳的总干重计，所述第一衣壳部分包含约40-99％的水不溶性成膜聚合物和约1-30％的胶凝剂；所述第一和第二衣壳部分各自基本上与核体外表面相接触，并且，所述衣壳包括在剂型与液体介质接触之后将活性成分递送至衣壳外液体介质的装置。
15.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，所述第一或第二衣壳部分中至少一个具有至少一个从衣壳部分表面延伸，通过衣壳，至少延伸至核体表面的通道。
16.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，所述核体包括第一核体部分、第二核体部分、和位于第一和第二核体部分之间的第三核体部分，其中，所述第三核体部分包含渗透聚合物。
17.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，所述衣壳和核体具有限定内表面的连续空腔，其中，所述第一衣壳部分和所述第二衣壳部分都基本上不在内表面上延伸。
18.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，以核体总重量计，所述核体包含约0.01-40％选自下组的渗透剂：氯化钠、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、碳水化合物、以及它们的混合物。
19.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，以衣壳的总干重计，所述衣壳的至少一部分还包含约0.5-5％选自下组的孔形成剂：聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及它们的共聚物和混合物。
20.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，以衣壳的总干重计，所述衣壳的至少一部分还包含约1-30％的增塑剂。
21.如权利要求20所述的剂型，其特征在于，所述增塑剂选自：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油；聚山梨酯；十二烷基硫酸钠；二辛基磺化琥珀酸钠；甘油单乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然树胶；三醋汀；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；甘油酯；以及它们的混合物。
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