CN1923201A - 盐酸13－己基小檗碱制备治疗消化性溃疡及细菌性胃肠炎的药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物盐酸13－己基小檗碱制备治疗与幽门螺杆菌(Hp)相关的胃炎和消化性胃溃疡以及各类细菌引起的胃肠炎的药物应用。盐酸13－己基小檗碱是由母体化合物盐酸小檗碱分子中第13位－H被己基－C₆H₁₃取代而得的衍生物，它的抗幽门螺杆菌的MIC为2μg/ml，抗炎症细胞因子为IC₅₀5～10μg/ml；具有比盐酸小檗碱更强的抗胃肠炎致病菌的活性，其治疗价值更大。用HB－13制成口服片剂和胶囊剂用于治疗与幽门螺杆菌(Hp)相关的胃炎和消化性胃溃疡以及各类细菌性胃肠炎有很好的疗效。

Description

盐酸13-己基小檗碱制备治疗消化性溃疡及细菌性胃肠炎的药物应用

技术领域

本发明是关于化合物盐酸13-己基小檗碱(下简称HB-13)制备治疗与幽门螺杆菌(Hp)相关的胃炎和消化性溃疡以及各类细菌引起的胃肠炎的药物应用。

背景技术

现代病因学认为，Hp感染是慢性胃炎和消化性溃疡的主要病因。人的胃粘膜是Hp的自然定植部位，主要粘附在粘液层。因此，胃炎、胃和十二指肠消化性溃疡的治疗方案中，采用抗Hp的药物是重要和关键的措施。

除了抗Hp感染药物外，目前治疗胃炎和消化性溃疡的主要药物还包括制酸和抗酸分泌药、胃粘膜保护药、促进胃动力药等。其中抗Hp药物多数对Hp的清除率高，但根除率低，联合方法可提高根除率，但不良反应率和程度亦增高。有些抗Hp药物在治疗过程中Hp可对其产生抗药性，亦可对某些抗Hp药物产生交差抗药性。Hp定居在胃上皮细胞表面和胃粘液层间，主要在胃内发挥作用的药物必须考虑能否穿过粘液层在局部达到有效杀菌浓度及制剂应具备抗胃排空的能力以维持较高的局部浓度和较长的作用时间的特点。Hp抗药物的理化性质和稳定性必须符合胃内低pH环境的要求。

胃炎和消化性溃疡的病理生理改变还包括一系列致炎细胞因子和炎症介质IL-1、TNF-α、IL-2、IFN-γ、IL-8、iNOs、ICAM-1、PLA₂、PGE₂的高表达，促进胃和十二指肠粘膜炎症。

通常的治疗方案为各类抗溃疡药的二联或三联疗法，以Hp根除率和病人依从性为指标，改善药物疗效的主要努力是寻找疗效好、不良反应少的抗菌药物，与其它抗溃疡药物来执行联合疗法。

众所周知，盐酸小檗碱(下称Bo)是从黄连等植物中提取的黄连总生物碱中分离出的一种单体，Bo有抗痢疾菌及抗伤寒杆菌、肺炎球菌、金葡萄球菌的活性，已被用于主治胃肠炎、菌痢、伤寒等疾病。也有报导其口服给药有较弱的抗大鼠炎症模型作用，但未见实用性报告。

盐酸13-己基小檗碱(简称HB-13)是由母体化合物盐酸小檗碱(下简称Bo)分子中第13位-H被己基-C₆H₁₃取代而得的衍生物，分子式C₂₆H₃₁NO₄·HCl，分子量457.98，具有如下化学结构式：

化合物HB-13采用Bo在水介质中与硼氢化钠稀碱液反应得二氢小檗碱，再用正己醛与二氢小檗碱在醋酸乙醇液中反应生成粗品HB-13，然后进一步精制而得。

Bo的衍生物HB-13目前尚未开发成为药品，亦未见其具有抗Hp及抗厌氧菌方面的活性报道。

此外，已有报告黄连(含7％小檗碱及3％黄连碱)有抗消化性溃疡功效。亦有报告以Bo替代抗Hp药物与其它抗溃疡药联合服用的临床应用，对改善消化性溃疡的细菌、病理和临床症状有较好的效果。其作用机理可能与抗Hp和抗炎、参与炎症细胞因子调节有关，但尚无实验研究报告。在黄连抗消化性溃疡的研究报告中，亦提到其机制可能还涉及黄连有良好的胃粘膜动力学(吸附、分布等)特点，并可能对改善胃粘膜血流、抑制质子泵及胃酸分泌等方面有积极的影响。上述背景资料需要进一步用实验确证实。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物HB-13制备治疗与Hp相关的胃炎和消化性胃溃疡，以及各类细菌引起的胃肠炎的药物应用。

本发明依据HB-13的原代化合物Bo及其原生药材黄连的化学、药理及临床与治疗消化性溃疡有关的文献资料，对化合物HB-13及Bo作了相关的实验室研究。

研究证明，用固体微需氧培养法试验测得HB-13抗Hp作用的MIC为2μg/ml，而Bo抗Hp的MIC为64μg/ml。用大鼠及小鼠口服及静脉给药测定HB-13的生物利用度证实本化合物口服后生物利用度不高，主要分布于胃肠道，系统吸收较少，这有利于减少系统不良反应。HB-13的理化性质研究已证实其结构在酸性环境下稳定，能稳定地在局部胃粘膜发挥抗Hp作用。

另一组研究表明，在体外用大鼠腹腔巨噬细胞、大鼠脾细胞、人外周血单个核细胞分别在相关诱导剂作用下检测HB-13对上述细胞对炎症相关细胞因子和炎症介质的影响，发现HB-13在5～20μg/ml浓度范围内有抗IL-1、IL-8、IFN-γ及TNF-α等炎症细胞因子和介质活性；因此HB-13有较Bo更强的抗消化性溃疡相关作用，其治疗价值更大和更明确。

实验结果还发现，HB-13对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、绿脓杆菌、肺炎球菌、肠道大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌，以及各类厌氧菌有较强的抗菌活性(MIC₅₀为1.56～3.125μg/ml)比其母体化合物Bo的抗菌作用更广(已知Bo只对需氧菌有抗菌活性)和更强(效价增强几倍到十几倍)，所以比Bo有更高的治疗细菌性肠炎的价值。

因此可以认为，化合物HB-13对Hp有前所未有的抗消化性溃疡相关活性及抗各类厌氧菌活性，以及比Bo更强的抗需氧化脓菌和肠道感染菌活性。

根据以上实验，本发明发现用HB-13制成口服片剂和胶囊剂用于治疗与幽门螺杆菌(Hp)相关的胃炎和消化性胃溃疡，以及各类细菌性胃肠炎比用原代化合物Bo及其原生药材有更好和更明确的疗效。

具体实施方式

实施例一片剂的制备

称取：HB-13                        0.005g，

微晶纤维素(100目)                  0.025g

淀粉(120目)                        0.008g

LU镁粉(100目)                      0.015g

滑石粉                             0.008g

硬脂酸镁                           0.004g

将辅料混合，100℃烘干备用，然后将主料HB-13混入，压片。

实施例二胶囊剂的制备

称取：HB-13                0.005g

淀粉                       0.20g

乳糖                       0.05g

混合后灌4号胶囊。

Claims (4)

1.盐酸13-己基小檗碱制备治疗幽门螺杆菌相关的胃炎、消化性溃疡的药物应用。

2.盐酸13-己基小檗碱制备治疗细菌性胃肠炎的药物应用。

3.根据权利要求1的应用，其特征是所述的药物为口服片剂或胶囊剂。

4.根据权利要求2的应用，其特征是所述的药物为口服片剂或胶囊剂。