CN1922479B - 生物分析盒跟踪及保护机构 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可重复使用的生物分析盒,包括内置机构,用于跟踪各种参数和使用数据。跟踪机构包括与盒相连的非易失性可重写存储器“智能键”,以提供专门用于盒的自动跟踪。所述的键可以与盒物理连接,并具有良好的高压绝缘性能。当盒用于某仪器时,将关联的键插入I/O接口来与该仪器通讯。可配置该仪器来“验证”所述的盒,并进行完整性检验来确定具体的盒对于待进行的具体样品分析是否具有合适的特性(如凝胶化学,序列号,患者I.D.)。而且,该仪器可以通讯/记录使用盒的相关信息(例如,使用历史,检测参数,还可能包括检测结果)。这些信息可以对先前使用盒时的存储信息提供更新。
Description
发明背景
本申请要求2003年12月23日提交的第60/532,671号美国临时专利申请的优先权。此项临时专利申请在此完全并入作为参考,如在本文中全部列出。
本申请是以下美国专利申请的继续申请(Continuation-in-Part):2002年1月28日提交的名称为“Multi-Channel Bio-Separation Cartridge”的第10/059,993号美国专利申请;2004年10月25日提交的名称为“Integrated BioAnalysis andSample Preparation System”的第10/973,828号美国专利申请;2002年12月13日提交的名称为“Optical Detection Alignment Coupling Apparatus”的第10/319,803号美国专利申请;2003年12月15日提交的名称为“OpticalDetection Alignment Coupling Apparatus”的国际专利申请PCT/US03/39971;2004年4月12日提交的名称为“Multi-Capillary Electrophoresis CartridgeInterface Mechanism”的第10/823,382号美国专利申请。以上专利申请已经共同转让给本发明的受让人BioCal Technology,Inc.。
本发明还与美国申请6,828,567相关,此专利也已共同转让给本发明的受让人BioCal Technology,Inc.。
上述申请以及下面本文的公开中提及的所有其他申请、专利、文献和参考资料,全部并入作为参考,如同在本文中全部列出。
1.发明领域
本发明涉及一种用于生物分析系统的可重复使用的样本盒(specimencartridge),尤其是包括跟踪机构及其内容物保护机构的生物分析盒,更具体的涉及具有所述跟踪机构和内容物保护机构的毛细管电泳盒。
2.相关技术描述
随着可靠性的增加并且被证实,生物分析,如DNA分析,正迅速地由纯科学的对于精确度的探索转变为常规方法。医学研究者,药理学家和法医调查者在它们从事的工作中全都使用DNA分析。然而由于检测和测定DNA样品的设备的复杂性以及样品制备中的困难,现有的DNA分析方法通常既费时又昂贵。因此希望减少部件的大小、数量和设备的成本,使处理过程中样品操作更为简单,而且总的来说,需要一种简化的、廉价的、高灵敏度检测器。
一类DNA分析仪器通过依靠电泳来分离DNA分子。电泳技术可用于分离DNA片段用于基因分型(genotyping),其包括人身份测试(human identitytesting)、表达分析、病原体检测、突变检测和药物遗传学(pharmacogenetics)研究。术语电泳是指带电的分子在电场影响下的运动。电泳可用于分离具有相等的荷质比(charge-to-mass ratio)但质量不同的分子。DNA片段是上述分子的一个实例。
有许多商业上可得到的利用电泳来分析DNA样品的仪器。其中一种是毛细管电泳(CE)装置。与平板凝胶电泳方法相比,通过在携带分离载体介质(例如缓冲溶液,具有特定凝胶化学性质的凝胶基质)的融合的硅毛细管柱中应用电泳,所需样本大小明显较小,而且分离速度和分辨率提高很多倍。在CE中,这些DNA片段常常通过如下方法检测:引导光穿过毛细管壁,到达从样品中分离的、已用荧光物质标记的组分,并检测入射光(incident light)诱导的荧光发射或借助于吸光度检测技术。在荧光型检测中,发射强度代表样品组分的浓度、量和/或大小。过去,以开发了激光诱导的荧光(LIF)检测方法用于CE仪器。由于与其它检测方法相比荧光检测的突出的灵敏度,它常常是基因组学和蛋白质组学的领域中优选的检测方法。
毛细管柱可以是可移动盒的一个部分,所述可移动盒可以与系统分离用于保存、运输或重新使用。因为不同的盒可以与不同内容物,例如不同化学性质的凝胶预先组装,所以应鉴别盒中的内容物。可提供视觉指示剂来鉴别盒及其内容物。例如,可将标签(例如带有条形码的标签)或独立的信息片应用于盒。此外,考虑到盒的重复使用性和指定用途或盒中内容物的存储期限,可将独立的记录与具体的盒相关联用于跟踪盒的使用。然而标签仅包含其被置于盒上之时的信息。而独立的信息片很容易被错放或例如,与不同化学性质凝胶的不同盒错配。信息的任何更新必须由使用者手写进行,如写在盒上或重新贴标签,或者在独立记录中保持准确的记录。在进行重要生物分析的实验室环境中(如FDA要求保持正确记录的步骤(如患者记录,信息跟踪)的临床诊断型应用),保持跟踪的信息更新或信息记录的手工步骤存在错误和遗漏的可能。因此,需要一种与CE仪器一起使用的可重复使用的毛细管盒,其包括自动跟踪与具体盒有关的信息的机构。
将盒与用分离载体介质填充的毛细管预先装配,介质具有在环境中长时间暴露可能变质的特性。由于可将可重复使用的盒在两次使用期间保存起来,暴露在毛细管顶端的分离载体介质很有可能变质,如凝胶基质变干,导致毛细管堵塞并当再次使用该盒时产生问题(issues)。因此需要改善保存期间盒及其内容物保存寿命。
发明概述
本发明提供了一种用于生物分析系统的可重复使用、可交换的盒,其包括可靠跟踪各种参数和数据的内置机构,还提供了一种保护内容物不会损坏或变干的方法。本发明也提供了一种带有接口的生物分析仪器,该接口支持可重复使用的盒的跟踪机构。
本发明的一个方面,可重复使用的盒包含跟踪机构,用来储存与盒及其特性有关的相关数据,如内容物和用途。该盒是便携的,可循环的,可重复使用的,并可与具有不同类型通道(如,分离介质,通道大小,内壁涂覆,等)的其它盒互换。定义了一种分离通道(a separation channel),其可以是盒中支撑的毛细管或盒中定义的微柱(micro-column)。本发明的一个实施方案中,跟踪机构包括与盒相连的非易失性(non-volatile)可重写存储器“智能键(smart key)”(例如,包含EEPROM),以提供专门用于盒的自动跟踪。该键可以与盒物理连接(如,与盒的主体连接或通过线缆连接),也可以与盒分离。当盒用于仪器时,将相关的键插入仪器中的数据接口(例如读写器),与仪器交换涉及盒及其内容物的相关信息。可配置该仪器来“验证”所述的盒,并进行完整性检验来确定具体盒对于待进行的具体样品分析是否具有合适的特性(如凝胶化学)。而且,该仪器可以通讯/记录涉及盒的用途的信息(例如,盒在何时、如何使用的,使用历史或运行次数,检测参数,还可能是检测结果)。这些信息提供对先前使用盒时的存储信息的更新。
本发明另一方面,提供了一种模块的盒接口,它是专用的生物分析仪器的一部分。本发明的一个实施方案中,模块的盒接口由盒匹配接口(cartridge-mating interface)和输入/输出(I/O)端口组成。模块的接口是便携式生物分析系统的一个部分,例如,为用于CE分析的单毛细管或多毛细管盒设计的。在另一个实施方案中,生物分析仪器读和写与盒的跟踪设备连同仪器操作相关的数据。
本发明另一方面,毛细管盒的易碎毛细管尖端被保护不会受损。在一个实施方案中,盒支架(cartidge stand)使毛细管盒保持竖直或垂直的位置,同时将其毛细管尖端浸入设计用于保护尖端内容物不会干燥的相容性物质中。在另一个实施方案中,提供了包装容器与尖端缓冲垫/保护器来保护盒及其内容物在储存和运输的过程中不被损坏。
附图说明
为了充分了解本发明的性质、优点,以及优选使用模式,下面将连同附图进行详细说明,以提供参考。下述附图中,相同的参照数字表示附图中相同或相似的部件。
图1是根据本发明一个实施方案的包含样品制备设备的毛细管电泳系统的示意图。
图2是根据本发明一个实施方案的具有跟踪设备的毛细管盒的透视图。
图3是根据本发明一个实施方案的使用图2所示毛细管盒的生物分析仪器的外部透视图。
图4是根据本发明一个实施方案的图3的生物分析仪器的内部透视图。
图5是根据本发明一个实施方案的生物分析仪器的控制系统的框图。
图6是根据本发明一个实施方案的位于停放支架(parking stand)上的毛细管盒的透视图。
图7是根据本发明一个实施方案的将毛细管尖端插入保护帽的毛细管盒的透视图。
图8是根据本发明一个实施方案的放置于携带箱(carrying case)中的毛细管盒的透视图。
解释性实施方案的详细说明
下面参照各个实施方案并参考附图描述本发明。虽然本发明以实现本发明目的的最佳方式描述,但本领域技术人员可以理解的是,根据这些教导,不背离本发明的精神或范围,可以进行变化。
本发明提供了用于生物分析系统的可重复使用的毛细管盒,其包括可靠地跟踪各种参数和数据的内置机构,还包括保护其内容物不受损和不干燥的装置。本发明还提供了一种带有接口的生物分析仪器,所述接口支持可重复使用的盒的跟踪机构。在本发明的一个方面中,可重复使用的盒包含跟踪机构,用来储存涉及盒及其内容物和用途的相关数据。在本发明另一方面中,提供了模块化的盒接口,它是专用的生物分析仪器的一部分。在本发明另一方面中,毛细管盒的易碎毛细管尖端被保护而不会受损。
为了说明本发明的原理而不是限制本发明,参照直接进行CE分析的实施方案来描述本发明。在解释性的实施方案中,本发明提供了用于可重复使用的CE盒的跟踪机构(数据键),所述可重复使用的CE盒由集成的、自动化的多通道CE系统支持。
本发明受让人BioCal Technology,Inc.,开发了一种基于CE的自动化仪器(例如HDA-GT12型DNA分析系统)。该自动化仪器的解释性实施方案是基于BioCal的CE仪器的仪器,其将支持跟踪键的接口,连同低成本而且灵敏的光学检测技术,集成试剂盒和用于实时荧光分析的微流体电泳原理整合在一起,形成了灵敏而准确的生物试剂检测(遗传分析)系统。本系统被设计为高通量,易使用,便携,廉价,非常结实,并用于现场操作/应用。
BioCal开发的盒(例如GC-5000或GC-10K型)被设计为由本仪器以及排列和连接在该仪器中支撑元件上的所有必需的盒元件来支持。盒相对于样品托盘保持同步(hold),所述样品托盘可相对于盒中毛细管分离通道移动。可将跟踪数据键插入该仪器的读写器。
CE系统概述
图1是根据本发明一个实施方案的毛细管电泳(CE)系统200的示意图。CE系统200大体包括毛细管分离柱22(如200-50μm O.D),它限定了分离通道36(例如25-200μm I.D.)。毛细管柱22可由烟雾硅胶(fumed silica),玻璃,聚酰亚胺(polyimide),或其他塑料/陶瓷/玻璃材料制成。分离柱22的内壁(即分离通道36的壁)可以用一种能积累静电荷的材料涂覆(coated),以促进样品组分的电泳和/或电迁移。分离通道36用分离支持介质填充,所述的分离支持介质可以是电泳缓冲液,或者在解释性实施方案中是现有技术中已知的筛分凝胶基质(sieving gel matrix)。对于辐射诱导的荧光检测,凝胶基质包括已知的荧光基团(fluorophore),如溴化乙锭(Ethidium Bromide)。
毛细管柱22的一端浸在电泳缓冲液/凝胶34的容器(reservoir)28中。毛细管柱22的另一端与样品管26相连。可以理解其它检测器构造类似于CE系统200在系统中实施。将辐射探测器24置于毛细管壁透明部分外面的检测区30处。激发光纤(excitation fiber)16从放射源18(如LED或激光)延伸并指向柱壁外的检测区30。电极12和14作为盒组件,与电泳缓冲液容器26及凝胶容器28连接,构成电泳路径。
CE分离和分析概述
在操作中,将放置于样品管26中的制备好的生物样品(如DNA/RNA样品)通过多种方法中的任意一种(如从样品容器中电动注入)引入远离检测区30的毛细管柱22的远端。样品与毛细管柱22中支持的凝胶基质中的荧光基团结合。
当在电极12和14间施加DC电压(例如1-30千伏)时,样品在施加的电压下沿分离通道36迁移(例如,带负电荷的DNA与整合的染料基质/荧光基团一起穿过筛分凝胶向正电极移动,如图1所示)并分离成样品组分(DNA片段)的条带。分离程度和沿分离通道36移动的距离取决于许多因素,如样品组分迁移度(migration mobility),样品组分的质量和大小或长度,以及支持介质的分离。分离通道36中分离样品的驱动力可以是电泳、压力或电渗流(EOF)方式。
当样品到达检测区时,引导激发光经由激发光纤16到达检测区。样品组分发出荧光,其强度与各个样品组分的浓度成比例(与荧光标记物质的量成比例)。检测器24在不同于入射辐射的波长检测到发射荧光的强度。用已知方法可以分析已检测到的发射辐射(emitted radiation)。对于自动系统来说,电子板64上(图4)的控制器32(结合图5在下文中讨论)控制CE系统200操作。
带有跟踪数据存储器的毛细管盒
图2是根据本发明的一个实施方案的带有跟踪数据键的CE盒的透视图。
多通道毛细管盒200包括12个检测区(图1中示意性地表示为30),其通过置于盒主体中的毛细管140确定。数据键500与盒100连接(例如,通过所示的线缆或绳索(cord)510连接)。关于数据键500的详细情况将稍后在下文中讨论。盒100包括12通道的熔融二氧化硅毛细管阵列,其作为可丢弃和/或可携带的、可互换的盒装置100的一部分用于分离和检测样品。图2所示的盒100具有多至12根毛细管140,12-18cm长。盒100与顶部的、所有毛细管140通用的出口缓冲液容器130结合,其通过接口机构300直接连接于模块压缩气体源78,如装有惰性、相容的或非反应性气体(例如氮气,压缩空气,CO2等)的可替代型加压蓄气筒或压力泵。提供了适合的压力管道设备,包括管道,压力阀和螺线管控制器(solenoid control)(将这种管道设备的详细情况省略,因为根据本文公开的系统200的功能、特点及操作,本领域技术人员能够装配这种管道)。压力源78提供所需气压,以用容器130中包含的筛分凝胶填满全部12根毛细管,并且在再填充过程中将上次运行的凝胶从毛细管中清除。依据凝胶的粘度,可通过充满凝胶的容器130向毛细管140施加高达40 PSI的压力。
盒凝胶容器130装有内置的、所有12根毛细管共用的电极正极(与图1的正极14相当,未显示),当其安装入系统200时,通过接口机构300自动与高压电源76连接(图2)用于电泳。在盒100的相邻结构上可提供风扇或Peltier冷却器(未显示),来提供盒的温度控制。另外或作为替代,盒可以具有通风孔(出/入)用于空气循环(将温度控制的空气由仪器一侧导入盒)。根据CE分离过程中所产生的热量,可将盒简单地暴露于环境温度中,不需辅助冷却元件(auxiliary cooling feature)。
在一个实施方案中,盒100被自动CE系统200接受,如图3和4所示。电源66(图4)为CE系统200提供施加于盒的直流电,下面将进一步说明。
盒的进一步详细介绍可参考共同未决申请10/059,993,其在此全部并入作为参考。
数据键
根据本发明的实施方案,毛细管盒100包含跟踪机构,该机构包括EEPROM串行(Serial)存储器键500,其通过线缆或绳索510与毛细管盒100连接。这个串行存储器键(例如,由Datakey Electronics制造)是一种便携式数据键,可以存储和传送数据。这些设备中每个含有非易失性的串行MicrowireTMEEPROM,其可通过位于CE仪器200上的I/O端口400来读、写、删除(图4)。封装键500以包括存储器和合适的导电接头(conductivecontact)或引线(lead),以在I/O端口400处与外部读/写器连接(结合图4在下文中讨论)。数据键500需要约+5伏,并通过与CE仪器200上的I/O端口400直接连接进行操作。也可以替换使用其它类型的数据键,其包括磁性记录存储器(magnetic recording memory),光学记录存储器(optical recordingmemory)等。
使用绳索510物理连接数据键500和毛细管盒100,允许用毛细管盒100识别数据键500上驻留的任何数据。绳索510足够松弛使数据键500可以插入I/O端口400中,其与盒配套接口300(下文讨论)物理分隔并受电保护,以防止在高压电泳过程中的任何存储丢失或破坏。在另一实施方案中,对于设计用于低压仪器环境中的盒来说,数据键可通过粘合(bonding)与盒物理连接,或制成一体化的或盒主体的集成部分。此外,虽然在解释性实施方案中显示了线缆,但对于某些应用,数据键可以与盒分离,只要数据键可以通过某些方式与盒相关联,例如通过物理标记,标签等。
在一个实施方案中,数据键500用于保存与盒的属性、性质和/或构造相关的数据,包括一个或多个下列数据:型号,序列号(serial number),指定给盒的患者/受试者ID,盒的类型(例如,毛细管通道数,毛细管通道大小,凝胶化学的类型),制造日期,化学批号等,并可包括预设程序的试验方案,特殊设计局限,有关盒使用的限制或约束(例如,有效期,最大电压,最大运行次数,最长使用时间,化学相容性,设备兼容性,与特定应用相关的方法/顺序步骤/设置,测试方案,与其他分析参数的相容性,使用者的授权级别,等),和当首次使用盒时或当读取器/仪器调用具体/特定预设程序的方法/顺序步骤/功能时,用于初始化设备和/或盒的任何其它数据。预设程序的试验方案可包括设置的具体顺序/方法步骤(例如,方法=清洗+预注射(洗涤溶液)+DNA/样品注射+在缓冲液中分离)和预设时间以及电压间隔,其当连接盒用于使用/分析时可被仪器/软件读取,这防止了最终用户误用和/或滥用凝胶盒。而且它还使被测试的DNA片段寿命延长,分辨率质量/完整性增加。
在另一实施方案中,数据键500用来保存可随每次使用而更新的使用数据。例如,关于一个或多个下列数据可被更新:应用的电泳运行次数,运行类型,运行I.D.,患者/受试者ID,运行规程,运行条件及参数,使用日期,单次的(separate)和累计的运行时间,应用的运行电压/电流,仪器系统ID,使用者或患者ID等。通过跟踪使用,人们(或仪器200)可根据如运行时间,条件等因素来确定盒的剩余使用时间。通过储存系统ID,可以跟踪盒的使用,例如在对盒问题召回的情况下,可以快速确定具体的盒在不同仪器中运行的操作,并且可以核查这些运行结果从而确定盒的问题对分析结果的影响,或者通过患者I.D.可以很容易地跟踪患者检测数据/结果。如果希望将特定的盒专门用于特定仪器时,在初次使用时可以锁定数据键,使其只能用于特定仪器。与仪器相关的“锁定”码可以储存于数据键中。
在另一实施方案中,数据键500也可储存全部或部分操作运行的结果。
数据键500可以通过仪器200上的I/O端口510或通过专用读写器(未显示)进行读写。
盒支架
图6显示了放置在毛细管盒停放支架600上的毛细管盒及其相连的跟踪机构。支架600包括位于基座606上的两个支柱605,其具有凹口(notch)607,其大小和间隔能够容纳盒100。在图6显示的实施方案中,将支架600设计成可支持两个盒100。
在本发明的一个实施方案中,将停放支架600设计为使盒100处于竖直(垂直)的位置,以便于毛细管140的微通道中的凝胶迁移。由于微通道中凝胶的重力进料(gravity feeding),通过保持毛细管稳定而可靠的操作条件,毛细管盒100保持准备就绪可用于生物分析系统的状态。例如,凝胶基质保持涂覆的毛细管140的填充,以维持涂层的完整性。
在停放支架600的底部设计有微孔液体槽(micro-well liquid slot)610,当盒100处于停放位置时,毛细管尖端和环绕电极插入该槽中。槽610可以注满BioCal的清洗液(产品号为GCW-5000)或其它液体如矿物油,以保持毛细管尖端一直湿润,凝胶基质不会干燥。或者,可将糊状的、不干燥凝胶或浓稠的油类物质用于槽610中。停放支架600的槽610中的物质与毛细管盒100中包含的凝胶溶液具有相容的化学性质。
毛细管尖端密封
图7是毛细管盒100的透视图,其毛细管尖端被装有密封物质的保护帽710覆盖,以保护尖端免于过早干燥。在一个实施方案中,保护帽710具有胶囊(capsule)结构,类似于药物使用的软凝胶胶囊(softgel capsule),其包括含有密封物质的薄壁封口胶囊。该胶囊可由塑料或硅材料制成。保护帽710的封口的/封闭的胶囊中填充矿物油或其它凝胶相容性溶液或糊状物。在使用保护帽710时,插入毛细管尖端之前,用针等刺孔器具在胶囊上戳一个小孔,或者直接用要插入的毛细管140的尖端直接刺穿胶囊。薄壁胶囊的弹性使其紧紧包(grip)在毛细管尖端上。
在另一个实施方案中,保护帽710可以包括开口胶囊,其用粘稠的密封物质,例如凝胶相容性糊状物或凝胶填充或涂覆。
在未显示的改进实施方案中,可将保护帽710集成在一个单独的、大的、一体的胶囊密封帽,其具有对应于盒100中每个毛细管140的单独的胶囊小室,或者是单独延长的胶囊,其覆盖盒100中全部或几组毛细管。或者,保护帽可以是槽(trough)或延长孔(elongated well)的形式(与图6中的孔610相似),其以相容性密封物质填充。在又一个实施方案中,支架600的基座606可提供一个开口,其大小可以容纳延长的帽。换句话说,在图6的改进实施方案中,可以限定一个可移动槽,如虚线620示意表示,该槽能够容纳支架600基座中的相容性开口。可将盒100连同处于毛细管尖端的一体的保护帽仪器从支架600上移走或放置在支架上。
盒运输包装
为了保存和运输盒100,可将图7所示的带有保护帽的盒100装入保护箱700(如图8所示)以进一步保护而免于物理损伤。保护箱700可用模制的刚性或半刚性塑料,如乙烯,聚乙烯,PVC等制成。保护箱700两部分中至少有一部分被压制成与盒100的外部形状互补的形状,并且两部分的大小形状要能以蛤壳(clamshell)方式相互靠近。可替换地或另外,保护箱700可包括预先设定的开口或孔702,用来容纳和/或支持零部件,如数据键500、小型工具、溶液分配移液器(solution dispensing pipette)、DNA/校准标记物、微量滴定样品盘、试剂瓶、备用保护帽710、其他备用品等,用来辅助盒100的使用。
在未显示的另一实施方案中,保护箱700可含有用凝胶相容性密封材料填充的孔(未显示),当不带保护帽710的盒100放入保护箱时,毛细管140的尖端可以伸入密封材料中。这可以看作盒100容器具有类似于图6中停放支架600的盒支架。另外,使用现有技术中的已知方法,保护箱可以保护毛细管盒100及其跟踪设备500,使其不受由静电放电引起的电损伤。
基于多毛细管盒的CE系统
图4显示CE系统200(例如DNA分析仪)内部组件的总透视图。图3是该系统的外观视图。根据本发明的实施方案,CE系统200与接口机构300结合。根据本发明的实施方案,接口机构300支持多通道盒100,这提供了多通道分离柱的简便操作,并允许检测区与CE系统200的检测光学器件容易进行光耦合(optical coupling)。
全自动DNA分析系统200具有底座74,其支撑含有样品托盘支架框81的模块X-Z机构80。X-Z机构80支撑缓冲液盘70,并使其相对于由接口机构300支撑的多通道毛细管盒100以及样品容器(sample holder)(如96孔微量滴定板72)移动,样品容器可放置在任选的PCR样品制备设备250上。具体来说,机构80包含X机构82,用于相对于盒100沿X方向移动支持框81,以及Z机构83,用于相对于支持框81沿Z方向移动盒。PCR样品制备设备250由PCR热电控制器68控制(图5)。有关PCR样品制备设备250的其它细节可参考美国专利申请第10/973,828号,其在此全部并入作为参考。
盒接口机构
盒接口机构300包含I/O端口400,用于数据键500的读写。I/O端口400可包括任何与数据键500相容的读写器。当盒100被盒接口机构300支持后,将数据键500插入I/O端口400。I/O端口400的读写操作由控制器32控制(后文描述)。
CE系统200接口机构的其他构造及操作可参考共同未决的美国专利申请第10/823,382号,其在此全部并入作为参考。盒接口可以实现与含有可丢弃凝胶的毛细管盒100快速可靠的接口连接。这些接口连接包括气体增压连接(gas pressurization connection),高压连接(high voltage connection)和精密光学连接(precision optical connection)。所述接口还提供了精确的可重复的盒的机械定位,以使盒的组件相对于CE系统200的支持元件精确地定位,包括毛细管尖端相对于例如,96孔滴定板上存在的外部样品或缓冲液容器进行定位。另外,接口还为每个分离通道提供单独的电、光和气动连接,由此提供通道与通道的分离而没有电或光的相互干扰,并且使仪器其他部分与高压绝缘。
检测系统
美国专利6,828,567更具体地指出了时间交错(time staggered)/多通路检测方案,可以被CE系统200采用,该专利在此全部并入作为参考。
自动系统200的控制
CE系统200提供了集成控制器用来操作系统的各个组件。CE系统200的操作,包括接口机构300和I/O端口400,检测系统,电源,X-Y控制系统等等,都由与外部用户控制接口(如PC 918)连接的控制器32控制,来协调本文所述的功能。
根据本发明的一个实施方案,参照图5,说明了CE系统200控制器32的框图。控制器32包括处理器,作为具有CPU 910的A/D板(LED处理器PCBA)912的一部分,用于将检测器24(如PMT)接收到的检测信号转化成相应的数字信号,其来自LEDScan PCBA接口914用于将信号根据CPU 910的指令传送到CE系统200的各部件并从各部件接收。所述A/D(LED处理器PCBA)接口912与各种驱动器(actuator)和接口机构300中的I/O端口400耦连,至少控制并连接(使用接口机构300)高压电源76,气动装置(pneumatics)78(在图2中的接口机构300的视图中隐藏),马达(motor)控制(X-Z样品/缓冲液托盘)80和联锁装置(盒和传输门)61和62(图2中接口机构300未显示这些细节)。所述A/D或LED处理器PCBA 912还控制用于CE系统200的样品注射和电泳功能的高压电源76,用于调节CE系统200的激发辐射源(如LEDs)921和检测模块24的回路914(LEDScan板)。调节激发辐射源的详细情况可参考共同未决的美国专利申请第10/060,052号,其在此全部并入作为参考。
所述A/D(LED处理器PCBA)912还可以与外部个人电脑918连接,所述个人电脑可以进行数据处理或CE系统200的附加控制功能,例如使用BioCal的生物计算器软件(BioCalculator Software)控制自动多通道CE系统200的各种特点和功能(包括任选的集成的PCR样品制备设备)。
控制器32的组件,除PC 918之外,可以封装为电子板64(图4)和冷却风扇63,安装到CE系统200上,并与PC 918通过串行端口(serial port)(未显示)通电耦连,或者这些组件也可以作为CE系统200之外的独立控制器模块的一部分。将所述CPU 910和/或PC 918编程以实现CE系统200的各种控制功能和特点。在一个实施方案中,可将PC 918配置为使用者提供CE系统200的控制接口(例如,接口机构300的连接顺序的用户初始化)。根据本文公开的功能和特点,本领域技术人员能够执行程序代码。在替换的实施方案中,可将控制器32或其组件可并入为PC 918的一部分。
CE系统的操作
一旦将毛细管盒100和数据键500配置到仪器中后,CE系统200通过I/O端口400读取盒100中可得到的预设程序的运行次数和盒ID。CE系统200可采用一种算法来确定初始化CE顺序之前,毛细管盒100是否还有足够的运行次数来完成过程循环。否则,系统200可显示错误信息并停止该顺序。如果确定毛细管盒100具有足够的可用的运行次数,CE顺序将开始,并且通过CE系统跟踪运行次数。分析结束时,计算出剩余的运行次数并传输到数据键500进行储存。
可配置设备的控制器32来“验证”所述的盒,并进行完整性检验来确定具体的盒对于待进行分析的具体样品是否具有合适的特性(例如,凝胶化学性质,通道/毛细管数目)。该仪器还可确认使用者是否属于允许使用具体盒的用户级别。而且,该仪器可通讯/记录涉及使用盒100的信息(如使用历史,顺序/方法步骤/参数设置,患者ID,检测参数,还可能是检测结果)。这些信息提供对先前使用盒时存储信息的更新。可依据上述有关数据键500的数据和信息控制进一步的读和写。该仪器可以通过其他检查来验证使用者想要应用于具体盒的实验方案是否适合,来确定是否存在任何局限、限制或约束,如之前提到的那些。
在CE分析的操作中,带有96孔板(8×12)72和70的样品处理托盘传输机构80用于向每根毛细管140导入扩增的DNA样品(或分析物)。X-Z传输机构80将微量滴定板72中的一排样品承载孔73对应在一排毛细管尖端140下面,并将该尖端浸入孔中。通过施加电压,电动注射使已知量的DNA样品移入分离柱140的起始端。注射完毕后,样品托盘(sample tray)72中的DNA样品可用来自托盘10的电泳缓冲液代替。或者注射之后,传输机构80可移位,以将含有缓冲溶液的滴定盘72中一排12个孔73移到盒的下方位置来替代含有DNA样品的12个孔。
通过对毛细管140的全长施加高压,实现DNA样品分离为DNA片段。当DNA片段移动到毛细管140末端并进入检测区时,将激发光能量(例如来自由光纤传导的12个LEDs)对准检测区,照射迁移的DNA片段。检测方案可以是如共同未决的美国申请Serial No.10/060,052中所公开的时间交错方法。
为了准备不同样品的下一次运行,通过对容器加压用新凝胶重新装填毛细管来将来自前次运行的旧凝胶从毛细管中清除。托盘70和/或72盛有清洁溶液、收集废液和样品。通过将毛细管尖端置于托盘70和72之一的一排废液收集孔中,由托盘70和72之一来收集旧凝胶。可通过将毛细管的尖端定位并浸入适当的托盘孔中的所述溶液中,用水或清洁溶液清洗毛细管的尖端。当重新装填毛细管并准备好下次运行时,通过复位托盘72将毛细管尖端浸入样品中。可将上述过程的顺序设定程序作为控制器32的自动功能之一。接口机构300提供CE系统200中的支持元件与盒的接口连接,例如前面所述的高电压,气压,LED辐射源和检测光学器件。
分析完成后,可将盒100在停放支架600上保存,或在保护箱700中保存,或用保护帽710覆盖毛细管。当今后需要用于其他分析时,可将盒100收回(retrieve)和重新使用。如果考虑到不同的运行条件,可以替换使用具有不同属性和特征的盒。本发明的数据键机构将自动记录不同的可替换盒的使用,而不需要使用者手工记录这些。
***
虽然已参考优选实施方案具体显示并描述了本发明,但本领域技术人员将理解的是,在不背离本发明的精神、范围和教导的前提下,可以在形式和细节上进行各种变化。
虽然一些实施方案中所描述的跟踪机构和I/O端口由串行存储器键和卡读写器组成,但本发明也可使用其他类型的可擦除存储器,例如多媒体卡(Multi-Media Card)或闪存卡(Compact Flash card)。在可替换的实施方案中,跟踪装置可以使用无线发送器(transmitter)/接收器(receiver)或光学装置如光盘(optical disc)和光盘读取/记录器。这种跟踪机构在CE仪器不参与高压工艺步骤时被激活,以保证数据连接的质量(quality data link)。在又一个实施方案中,跟踪机构可由智能标签(smart label)和光读取器/打印机组成。例如,包含条形码和可被CE系统的扫描器光学读取的一系列标志的智能标签,从而提取盒的ID以及盒完成的运行数目。后续分析循环之后,CE系统的热打印机或喷墨打印机可以修改智能标签从而反映盒当前完成的运行数目。
虽然在一些实施方案中将跟踪设备描述为通过绳索与盒相连,但可以理解的是,跟踪设备也可以通过其他类型的线缆连接,如链,与盒相连。或者,跟踪设备可以通过刚性连接与盒相连,如凸缘(flange)或固定长度的延伸臂,这样盒和跟踪设备可以在一次运动中与盒配对接口和I/O端口匹配。
可配置自动化系统200以进行其他类型的分析,这种分析不同于CE分离和分析或者是除CE分离和分析之外的分析。例如,也可用于蛋白质或生物试剂检测,与微流量电泳系统组合的碳水化合物或免疫测定法。来自培养物的蛋白提取物用于免疫测定。通过抗原与结合抗体的荧光染料的相互作用的扩增信号自动应用于多通道盒,以在几分钟内实现高分辨率检测。
虽然一些实施方案描述了生物分析系统与跟踪设备之间涉及读写能力的通讯过程,但可以理解的是通讯过程可包括只读过程。例如,生物分析系统可以读取盒ID,并在生物分析顺序开始之前将此信息传送到远程中央数据库(central remote database)。当后续生物分析循环完成后,生物系统可将更新数据传送到中央数据库储存,而不是将它们传送到跟踪设备储存。
可调整接口机构以容纳其他结构设计的毛细管盒。本领域技术人员知道,也可将并入本发明的基本要素的仪器用于除DNA分析以外的生物分子分析。例如,通过改变分离凝胶和缓冲液,也可改进该仪器来分析生物分子如蛋白质、碳水化合物和脂质。
通过实施例的方式但不限于此,描述了与毛细管电泳以及辐射诱导的荧光检测有关的本发明的检测方案。可以理解的是,本发明还可用于检测基于电泳之外的生物分离现象分离的分析物,和检测除荧光发射之外的辐射发射,包括其它类型的射线,如基于磷光、冷光和化学发光,以及UV和可见光吸收的检测。
此外,虽然所述实施方案中的分离通道被定义为圆柱状或管状,但可以理解的是本发明的概念同样应用于由通道定义的分离通道,例如通过蚀刻或基质上的显微机械加工(微流体类型设备或生物芯片)定义的微通道(如横截面为方形,矩形或基本半圆形)。
可设置传输机构使托盘水平移动,并且可提供附加的传输机构使托盘垂直移动以接近托盘。
因此,应当认为所公开的本发明仅是说明性的,并仅限于如所附权利要求说明的范围内。
Claims (17)
1.一种用于生物分析的盒系统,其包含:
盒,其具有限定至少一个通道用于通过分析样品的主体;和
与盒相关联的数据键,其包括存储与盒的特性相关的数据的可重写存储器,该数据可被外部读出器读取,其中所述数据键的可重写存储器与盒分离,其中通过线缆将数据键与盒连接,使数据键与盒分离。
2.根据权利要求1所述的盒系统,其中数据键包含存储数据的非易失性可重写存储器,所述数据包括与盒的使用相关的可更新的数据。
3.根据权利要求1所述的盒系统,其中该数据键存储与至少一种下述特性相关的数据:型号,序列号,通道数目,通道大小,通道介质,指定患者或受试者ID,制造时间,化学批号,指定用户限制,指定使用限制,有效期,最大服务电压,最大运行次数,最长使用时间,化学兼容性和仪器兼容性。
4.根据权利要求3所述的盒系统,其中该数据键进一步存储与至少一种下列涉及使用的可更新数据相关的数据:累计运行次数,运行种类,运行条件和参数,使用日期,累计运行时间,运行规程,单次运行时间,运行ID,患者或受试者ID,使用者ID,施加的运行电压,每次运行的仪器系统ID。
5.根据权利要求1所述的盒系统,其中该盒的特征在于具有至少一种下列特点:便携,可循环,可重复使用,可与具有不同类型通道的其它盒交换。
6.根据权利要求1所述的盒系统,其中盒包括主体,而通道包括由该主体支撑的毛细管柱。
7.根据权利要求6所述的盒系统,其中盒包含设计用于在毛细管柱中将样品进行毛细管电泳分离的结构。
8.根据权利要求7所述的盒系统,其中所述结构包含电极,用于施加穿过毛细管柱的高压以进行毛细管电泳。
9.根据权利要求1所述的盒系统,其中盒包括主体,而通道包括一端受主体支撑的装有凝胶的毛细管柱,其中支架包含密封材料,而且其中盒相对于密封材料可移动地支撑于支架上,这样使得毛细管的末端延伸入密封材料中。
10.根据权利要求1所述的盒系统,其中盒包括主体,而通道包括一端受主体支撑的装有凝胶的毛细管柱,所述盒系统还包括装有密封材料的薄壁胶囊,其中将毛细管的末端插入胶囊中以密封该末端。
11.生物分析系统,其包含:
基座;
权利要求1所述的盒系统;
在基座上支撑的与盒系统相连接的盒接口;和
与盒接口可操作连接以控制盒接口的操作的控制器。
12.权利要求11所述的生物分析系统,其中盒接口包含与数据键可操作连接的数据接口。
13.权利要求12所述的生物分析系统,其中数据接口包含从数据键读取数据的I/O端口。
14.权利要求13所述的生物分析系统,其中I/O端口还将数据写入数据键。
15.权利要求11所述的生物分析系统,其中控制器控制盒接口以在通道中实现样品的电泳分离。
16.权利要求12所述的生物分离系统,其中数据键与盒接口通过数据接口通讯,其涉及与至少一种下列特性相关的数据:型号,序列号,通道数目,通道大小,通道介质,指定患者或受试者ID,制造时间,化学批号,指定用户限制,指定使用限制,有效期,最大服务电压,最大运行次数,最长使用时间,化学兼容性和仪器兼容性。
17.权利要求12所述的生物分离系统,其中数据键与盒接口通过数据接口通讯,其涉及与至少一种下列涉及使用的可更新数据相关的数据:累计运行次数,运行种类,运行条件和参数,使用日期,累计运行时间,运行规程,单次运行时间,运行ID,患者或受试者ID,使用者ID,施加的运行电压,每次运行的仪器系统ID。
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