CN1919277B - 一种药物组合物在制备增强胰岛素敏感性药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种药物组合物在制备增加胰岛素敏感性药物中的应用，该组合物是由天花粉、柴胡、枳实、生大黄等组成。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备增强胰岛素敏感性药物中的应用。
背景技术
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)指一定量的胰岛素产生生物学效应低于预期正常水平，即胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性分泌过多的胰岛素，形成高胰岛素血症，这样才能使血糖维持在正常水平。其不仅是2型糖尿病的重要特征，而且也是多种疾病(包括高血压、脂代谢异常相关疾病、动脉粥样硬化相关疾病等)的共同发病基础，所以十多年来一直是医学领域的一个研究热点。
对于2型糖尿病的治疗也已由原来的单纯的降低血糖，转变为增加胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗而达到治疗糖尿病的目的。
对于IR的治疗，除了已证实的改变不良的生活习惯、戒烟、控制总热量摄入、降低体重及适当的体育锻炼外。药物治疗也非常重要。目前已证实的具有增加胰岛素敏感性治疗胰岛素抵抗的药物为列酮类药物，其商品名为“文迪雅”。
目前，对于中药增加胰岛素敏感性治疗胰岛素抵抗还没有报道。
< 发明内容
本发明主要目的在于提供了一种中药组合物在制备增强胰岛素敏感性药物中的应用。
本发明另一目的在于提供了这种中药组合物在制备改善由于胰岛素功能降低所引起的胰岛素抵抗的药物中的应用。
本发明药物组合物的处方的组成按重量配比如下：
天花粉5～40份、柴胡10～30份、枳实3～15份、生大黄1～6份、半夏1～12份、黄芩3～15份、黄连1～12份、白芍3～15份、乌梅5～20份。
优选为：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
更好地，本发明在上述药物基础上还可以加入山楂。这是因为山楂酸甘化阴，既可以防辛散太过伤阴，又可苦酸制甜。配伍开郁清热具有很好的疗效。药物各组分用量为：天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳实3～15份、生大黄1～6份、半夏1～12份、黄芩3～15份、黄连1～12份、白芍3～15份、乌梅5～20份、山楂3～15份。
优选为：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规的制剂。例如将上述原料药研成散剂冲服，或制成片剂或胶囊口服，或者制成注射剂等。但是这些不能用于限制本发明的保护范围。
优选地，本发明药物活性组分的制备方法如下：
1.取上述重量配比的天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳实3～15份、生大黄1～6份、半夏1～12份、黄芩3～15份、黄连1～12份、白芍3～15份、乌梅5～20份；
2.加入4倍量的乙醇，回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
3.加入辅料制成任意种药剂学上可以接受的剂型。
如果与山楂进行组合，则在步骤1的原料药中加入即可，其余方法不变。步骤2中乙醇的含量为70～90％，最佳为80％；回流提取温度为50～80℃，最佳为60℃；回收乙醇的温度为60-80℃，最佳为70℃；真空干燥温度为70-90℃，最佳为80℃。步骤3中本发明的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的方法制备成任何一种常用的口服或注射制剂。
以下以胰岛素抵抗肝胃郁热理论为指导，用高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠作为模型，以胰岛素增敏剂罗格列酮作为对照，用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术评价本发明药物组合物的颗粒剂型(简称“降糖颗粒”)对早期胰岛素抵抗的改善作用，同时观察其对肝脏和肌肉组织内甘油三酯水平的影响，从组织细胞水平探讨其改善胰岛素抵抗的作用机理。
正糖钳实验和胰岛素耐量试验的研究结果揭示降糖颗粒对胰岛素抵抗有较好的改善作用，同时也能减轻高胰岛素血症以及胰岛素抵抗所导致的纤溶系统的异常，其对腹腔脂肪的大量积聚的改善和对肝脏、肌肉组织中甘油三酯水平的降低可能是其治疗胰岛素抵抗的一个重要的作用机理。
一、材料与方法
1实验动物
Wistar大鼠，雄性，4-5周龄，体重140g左右，由中国医学科学院实验动物研究所提供，饲养于中国医学科学院实验动物研究所清洁级动物房。
2实验试剂与药物
甘油三脂测定试剂盒，购自北京北化康泰临床试剂有限司；游离脂肪酸测定试剂盒，购自南京建成生物工程研究所；大鼠胰岛素测定试剂盒，购自Linco公司。
降糖颗粒，由天津天士力制药股份有限公司提供；文迪雅片，由美国葛兰素史克(中国)投资有限公司提供。
3实验用仪器
Perfusor compact S型微量注射泵购自德国贝朗医疗有限公司；
The MEYERN-EVAP Analytical Evaporator(氮气挥干器)；
LG 721分光光度计，山东高密电子仪器厂出品；
DG3022A型酶联免疫检测仪，华东电子管厂制造；
SureStep Plus快速血糖分析仪，美国强生公司出品；
4高脂饲料诱导的胰岛素抵抗早期大鼠模型的建立和实验分组
Wistar雄性大鼠50只适应性喂养2天后(2只/笼)，模型组50只给予高脂饲料(每100克饲料总热量为1959.3千焦，其中脂肪提供热量占52％，蛋白质占15％，碳水化合物占33％)，对照组继续给予普通饲料(每100克饲料总热量为1557.9千焦，其中脂肪提供热量占12％，蛋白质占19％，碳水化合物占69％)，喂养11周后，模型组再随机分为4组，即①模型组10只(给予普通饲料)，②饮食控制组10只(普通饲料，模型组摄食量的80％)，③文迪雅组10只(3mg/kg体重/日灌胃，普通饲料)，④中药降糖颗粒组10只(18g生药/kg体重/日灌胃，普通饲料)。治疗各组连续给药3周，正常对照组、模型组和饮食控制组分别以相应量的生理盐水连续灌胃三周。
表1饲料基本组成
注：脂肪主要为炼猪油
5观察指标及测定方法
5.1一般情况
实验开始后，每周测体重一次(早8时)，比较体重变化。每周记录一次24小时摄食量。
5.2生化指标
血糖
大鼠尾静脉取血测定血糖，使用SureStep Plus快速血糖分析仪(美国强生公司出品)测隔夜禁食12小时空腹血糖。
肝功、血脂、基础胰岛素、血清游离脂肪酸
三周灌胃结束，隔夜禁食12小时，次晨大鼠眼眶取血3ml，离心取血清，-70℃保存，备测ALT、AST、TG、CHO、LDL-C、HDL-C、基础胰岛素、血清游离脂肪酸，其中转氨酶及血脂四项用酶法在日立自动生化分析仪上进行；胰岛素用放免法测定；游离脂肪酸采用铜试剂显色比色法。
t-PA及PAI活性
灌胃时，隔夜禁食，取大鼠尾静脉血0.2ml，枸橼酸钠抗凝，离心取血浆，-70℃保存，备测t-PA及PAI，采用酶联免疫法进行t-PA及PAI活性的测定。
5.3胰岛素耐量试验
眼眶取血后2-3天，大鼠隔夜禁食12小时，测定空腹血糖后，皮下注射胰岛素0.4U/kg，分别于40，90，120min后尾静脉取血测血糖，记录数据，描绘血糖下降曲线。
5.4高胰岛素正葡萄糖钳夹试验
大鼠胰岛素耐量试验后，每组取一只大鼠开始分批隔夜禁食10小时，称体重，尾静脉取血测基础血糖值，然后以10％水合氯醛(0.4ml/kg)进行腹腔麻醉，麻醉后测大鼠体长、尾长，计算Lee’s指数。按照周水平[108]的方法，分离大鼠右侧颈总动脉和左侧颈内或颈外静脉，75IU/ml肝素抗凝，进行插管(美国产硬膜外麻醉用硅胶导管，内径0.6mm，外径1mm)，动脉插管以取血测血糖及稳态胰岛素，静脉插管以接微量注射泵以输注胰岛素及葡萄糖。插管完毕后，将大鼠静置30分钟后开始试验，开始时先恒定输注短效猪胰岛素(输注速率为8mu/kg·min-1，临用时胰岛素用10.5％牛血清白蛋白稀释)，每5或10分钟从左颈动脉取血测血糖1次，当血糖下降至基础血糖+1.0mmol/L时，开始小量输注20％葡萄糖溶液，并根据血糖水平不断调整葡萄糖输注率，使血糖逐渐达到稳态。将所有大鼠血糖都钳夹在基础血糖±0.2mmol/L水平，记录稳态下连续30分钟内的葡萄糖输注率，取均值。试验结束时右颈总动脉放血测稳态胰岛素，留取1克肝脏组织和红色腓肠肌组织，迅速液氮冷冻，-70℃保存，备测组织甘油三脂含量，同时留取胰腺、肝脏、肾周脂肪组织，10％福尔马林溶液固定，用于一般形态学检查。
5.5组织甘油三脂测定
室温下解冻冰冻保存的肝脏或骨骼肌组织，将1g组织用0.86％冰生理盐水10ml匀浆，取匀浆液1ml，加氯仿∶甲醇(1∶2)的混合液3.75ml，漩涡振荡器充分混匀2分钟，再加氯仿1.25ml，再用漩涡振荡器充分混匀2分钟，静置5分钟后，以2500转/分钟的速度离心10分钟，小心弃掉上层液体及组织块，用氮气挥干氯仿即剩余的甘油三脂，加甲醇1ml，溶解后用酶比色法测定甘油三脂含量。
6统计方法
计数资料以均数±标准差(X±S)表示，组间显著性差异采用t检验。
二、结果
1造模阶段两组大鼠的体重与摄食量的变化曲线
造模前两组大鼠的体重均在137-145克之间，组间无明显差异。自第6周起，两组体重开始出现差异，高脂饲料喂养的大鼠体重的增长逐渐高于普通饲料喂养的大鼠，至第11周造模结束时，两组体重的均值分别是387克和421克，统计学有明显差异。同时，高脂饲料组的热量摄入明显高于普通饲料组，前者每天每只大鼠平均摄入热量为348千焦，后者为301千焦。见图1、2。
2各组体重及腹腔脂肪含量的比较
灌胃3周，模型组大鼠体重明显高于正常对照组，解剖结果显示腹腔脂肪含量也显著高于正常对照组(P＜0.01)，而饮食干预组、文迪雅组以及中药组大鼠的体重及腹腔脂肪含量均显著低于模型组。结果提示：在人为地限制食物热量摄入后，体重和腹部的脂肪堆积都得到减轻，并且与中、西药组在控制体重和减少腹腔脂肪方面有相近的疗效；在改变饮食结构的前提下，文迪雅组也没有出现文献报道的增加体重的作用，虽然文迪雅治疗后体重略高于中药组，但与降糖颗粒组没有明显的统计学差异。(表2)
表2各组大鼠体重及腹脂含量比较
注：与正常组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
3各组基础血糖和胰岛素水平比较
如表3所示，模型组基础血糖水平要轻度高于正常组，且有统计学的差异，但仍在正常范围；模型组大鼠基础胰岛素水平较正常对照组显著增高(P＜0.005)，出现高胰岛素血症，治疗干预各组基础胰岛素水平较模型组均有不同程度的下降，(均P＜0.01)。且降糖颗粒组基础胰岛素水平较饮食控制组和文迪雅组低，但组间并无明显统计学差异；如果用李光伟？的胰岛素敏感性指数评价各组大鼠的胰岛素敏感性，可以看出模型组胰岛素敏感性明显降低(P＜0.005)，干预治疗各组胰岛素敏感性指数虽然都有不同程度的回升，但只有中药组胰岛素敏感指数的上升有统计学意义(P＜0.05)。(表3)
表3各组基础血糖和胰岛素水平比较
注：与正常组比较##P＜0.005；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
4各组胰岛素耐量试验结果比较
如图3所示，模型组血糖下降水平明显低于正常对照组，胰岛素耐量试验的血糖下降曲线消失，干预治疗各组给药后血糖曲线都有明显改善，文迪雅组最为明显，结果初步提示了降糖颗粒组、文迪雅和饮食控制对胰岛素抵抗的治疗作用。
5、各组高胰岛素正葡萄糖钳夹试验结果比较
如表4、图4所示，在稳态血糖和胰岛素相近的情况下，模型组大鼠稳态葡萄糖输注率明显低于对照组(P＜0.005)，说明模型组已具有明显的胰岛素抵抗，干预治疗后各组葡萄糖输注率明显提高，其中文迪雅组和中药组尤为明显，且两组间比较无统计学差异。
表4各组高胰岛素正葡萄糖钳夹试验结果比较
注：与正常组比较##P＜0.005；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.005
6各组组织内甘油三脂水平比较
如表5所示，模型组肝脏和腓肠肌内甘油三脂水平较正常对照组明显升高(P＜0.01，P＜0.05)，文迪雅组和降糖颗粒组大鼠的肝脏甘油三脂水平较模型组均有统计学意义的显著降低(P＜0.01)，虽然饮食控制组的肝脏甘油三脂水平也有下降，但无统计学意义。对于肌肉的甘油三脂含量，干预治疗各组都显示了降低的趋势，但与模型组比较并没有统计学的差异。
表5各组组织甘油三脂水平比较
| 分组 | 例数(只) | 肝脏甘油三脂(mg/g) | 肌肉甘油三脂(mg/g) |
| 正常组 | 8 | 29.44±3.24## | 13.4±2.31 |
| 模型组 | 9 | 41.51±6.42** | 22.9±7.87# |
| 饮食控制组 | 9 | 34.62±7.25 | 17.2±4.54 |
| 文迪雅组 | 8 | 28.64±6.71** | 15.8±5.12 |
| 降糖颗粒组 | 9 | 25.94±4.65** | 16.4±3.19 |
与正常组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
7各组血浆游离脂肪酸水平比较
如表6所示，模型组大鼠出现了血浆游离脂肪酸的下降，并与对照组有统计学的差异(P＜0.05)，药物干预后，各治疗组血浆游离脂肪酸水平较模型组升高，并且也具有统计意义，但均在正常范围。
表6各组血浆游离脂肪酸水平比较
注：与正常组比较#P＜0.05；与模型组比较*P＜0.05
8各组t-PA和PAI活性的比较
如表7所示，模型组大鼠出现纤溶系统的异常，表现为PAI的明显增高和t-PA的明显下降，各治疗组均明显降低了PAI水平，并升高了t-PA水平(P均＜0.01)，文迪雅组和中药组在这方面的疗效更为突出。
表7各组t-PA和PAI水平比较
注：与正常组比较##P＜0.005；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
9血脂、肝功等生化指标
各组肝功以及血脂四项均在正常范围，且组间无任何统计学差异。
表8各组肝功以及血脂四项的比较
三、结论
1、模型组大鼠高脂饲料喂养11周后体重明显高于对照组，且腹腔内脂肪积聚明显，类似于人群的腹型肥胖，胰岛素水平显著增高，血糖水平虽仍在正常范围，但较对照组也有统计学意义的升高，胰岛素耐量试验异常，钳夹试验提示模型组稳态葡萄糖输注率明显下降，进一步证实其胰岛素抵抗的存在。
2、正糖钳实验和胰岛素耐量试验两种方法都证明了本发明降糖颗粒对胰岛素抵抗的改善作用，同时减轻了高胰岛素血症以及胰岛素抵抗所导致的纤溶系统的异常，其对腹腔脂肪的大量积聚的改善和对肝脏、肌肉组织中甘油三酯水平的降低可能是其治疗胰岛素抵抗的一个重要的作用机理。
附图说明
图1体重的变化
图2造模时吸收热量的变化
图3胰岛素耐量试验
图4钳夹稳态葡萄糖输注率
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
实施例1本发明药物胶囊的制备
取天花粉5g、柴胡10g、枳实3g、生大黄1g、半夏1g、黄芩3g、黄连1g、白芍3g、乌梅5g；
加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例2本发明药物胶囊的制备
取天花粉5g、柴胡10g、枳实3g、生大黄1g、半夏1g、黄芩3g、黄连1g、白芍3g、乌梅5g；山楂3g
加入4倍量70％的乙醇，80℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例3本发明药物胶囊的制备
取天花粉40g、柴胡30g、枳实15g、生大黄6g、半夏12g、黄芩15g、黄连12g、白芍15g、乌梅20g；
加入4倍量75％的乙醇，55℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，66℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例4本发明药物胶囊的制备
取天花粉10g、柴胡10g、枳实3g、生大黄1g、半夏1g、黄芩3g、黄连1g、白芍3g、乌梅5g；山楂15g
加入4倍量88％的乙醇，61℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，77℃减压回收乙醇，85℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例5本发明药物胶囊的制备
取天花粉8g、柴胡11g、枳实8g、生大黄2g、半夏5g、黄芩8g、黄连1g、白芍8g、乌梅8g；
加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例6本发明药物片剂的制备
取天花粉12g、柴胡15g、枳实11g、生大黄4g、半夏8g、黄芩11g、黄连8g、白芍11g、乌梅11g；
加入4倍量89％的乙醇，51℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，75℃减压回收乙醇，82℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入淀粉制成胶囊。
实施例7本发明药物片剂的制备
取天花粉12g、柴胡15g、枳实11g、生大黄4g、半夏8g、黄芩11g、黄连8g、白芍11g、乌梅11g；山楂11g；
加入4倍量77％的乙醇，63℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，66℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入糊精制成片剂。
实施例8本发明药物胶囊的制备
取天花粉8g、柴胡11g、枳实8g、生大黄2g、半夏5g、黄芩8g、黄连1g、白芍8g、乌梅8g；山楂8g
加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成胶囊。
实施例9本发明药物颗粒的制备
取天花粉8g、柴胡11g、枳实8g、生大黄2g、半夏5g、黄芩8g、黄连1g、白芍8g、乌梅8g；山楂8g
加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，70℃减压回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎过80目筛，得药物提取物；
加入乳糖制成颗粒。
Claims (4)
1.一种药物组合物在制备增加胰岛素敏感性药物中的应用，其中由下列重量份的原料药物制成：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
2.一种药物组合物在制备增加胰岛素敏感性药物中的应用，其中由下列重量份的原料药物制成：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
3.一种药物组合物在制备改善胰岛素抵抗药物中的应用，其中由下列重量份的原料药物制成：天花粉9份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅9份。
4.一种药物组合物在制备改善胰岛素抵抗药物中的应用，其中由下列重量份的原料药物制成：天花粉30份、柴胡12份、枳实9份、生大黄3份、半夏6份、黄芩9份、黄连6份、白芍9份、乌梅15份、山楂9份。
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