CN1919196A - 一种含托拉塞米活性成分的缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含托拉塞米活性成分的缓释片，由活性成分托拉塞米与缓释材料和其他辅料组成。其中活性成分托拉塞米：缓释材料：普通辅料重量比为1∶0.2－20∶10－200，优选1∶0.5－10∶20－100。本发明制备的托拉塞米缓释片药物平稳释放，有利于降低体内药物的波动，从而实现平稳降压，更适合高血压病人的用药。
Description
技术领域
本发明属于药物缓释制剂领域，更具体的说，是一种磺酰脲吡啶类利尿药-托拉塞米的缓释片。
背景技术
我国心血管发病率高，用药量占第三大位，其中高血压病人又占心血管病例的50％左右。高血压是冠心病发生的主要危险因素，高血压病尚不能完全治愈，严格控制血压，减少心、脑、肾、血管等器官并发症的发生是治疗目标。最近WHO提出的高血压病的药物治疗原则如下：(1)任何药物开始治疗时应用有效的最低剂量，以减少副作用。(2)尽量应用每日1次24小时有效的长效制剂达到全天候治疗。其优点是病人依从性好、平稳降压，对减少心血管危险事件及保护靶器官损害较短效制剂好；(3)合理选择联合用药以达到最高的降压效应而使副作用最少。评价药物降压效果的指标：1.谷峰比值(T∶PR)，它指降压药前一剂量作用终末、下一剂量使用前的血压降值(谷)与药物峰作用时测得的血压降低值(峰)的比值，旨在避免在峰作用时血压过度下降，在谷作用时仍然能保持大部分峰效应，使血压在24小时内维持在稳定水平。2.SI(Smoothnesess index)，即SI＝24小时平均降压值/每小时血压降低值的标准差。
托拉塞米化学名为：1-异丙基-3-[(4-间-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。是新一代长效髓袢利尿药，具有利尿、降压作用，用于治疗高血压、心力衰竭、肾衰及肝腹水等疾病。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，可能的机制包括以下几个方面：抑制髓质部及皮质部对Cl-的重吸收而发挥利尿及排钠作用；抑制TAX2的收缩血管作用，抑制肾小管细胞浆中的醛固酮与受体结合，降低醛固酮的活性，有减少排钾、增加排钠的作用。托拉塞米不仅减轻机体内盐及水的潴留，增加其利尿效果，还使其排钾作用明显弱于其他强效髓袢利尿药。这一特点在治疗伴有低钾血症的肝腹水、心衰等疾患时具有重要临床作用。托拉塞米口服1小时即达最大血药浓度，生物利用度为76~92％，血浆蛋白结合率为97％～99％，分布容积为0.2升/千克。托拉塞米经肝脏代谢转化，仅20％原形药经尿排泄，清除半衰期为2.2～5小时，连续用药8-21天对半衰期无明显影响。在慢性肾衰病人，托拉塞米的肾脏清除率减小，但血浆总清除率不受影响。托拉塞米对各种类型的高血压模型有效，利尿阈剂量下即可产生抗高血压作用。临床研究表明，托拉塞米2.5~10毫克可使轻中度高血压患者平均动脉压降低24~29毫米汞柱。托拉塞米单独使用剂量通常为2.5~5毫克/次，每天1次，71~95％患者的舒张压可控制在90毫米汞柱以下，对于作用不明显的患者加倍剂量，可使70~80％的患者舒张压控制在目标值。
托拉塞米低剂量时作为一线的高血压治疗药物，高剂量时作为利尿药。目前，已上市的有托拉塞米片剂、胶囊剂、注射剂等。如：江苏苏中海欣制药有限公司托拉塞米片。
目前托拉塞米口服用于治疗高血压的只有普通制剂，临床上2.5-10mg单次口服给药，普通制剂血药浓度的波动大，血压的谷峰比值(T∶PR)大。托拉塞米在血中的清除半衰期为2.2～5小时，为了维持谷浓度时仍然有效，必须提高用药剂量，长期用药可能带来较大的副作用。根据WHO的治疗原则，降压治疗需长期用药，平稳降压，开发托拉塞米缓释制剂具有非常重要意义。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种具有作用持久而降压平稳的托拉塞米缓释片，该缓释片体外溶出度为缓释24小时以上，有利于实现血药浓度平稳，有效的降低降压作用的峰谷比。
本发明的含有托拉塞米活性成分的缓释片是由活性成分托拉塞米与缓释材料，加上其他常规辅料组成。活性成分托拉塞米：缓释材料：普通辅料重量比为1∶0.2-20∶10-200，优选1∶0.5-10∶20-100，其中，每片中载药含量是1-20mg，优选每片载药含量是2.5-10mg。
本发明所述的缓释材料是丙烯酸树脂与纤维素的一种或几种的组合物。其中丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一种或几种的组合物.
所述的纤维素是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物。
本发明还包括其他常规辅料作为稀释剂、粘合剂、润滑剂等，具体成份如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶等等，按一定比例与托拉塞米、缓释材料混合，按制剂常规方法制成缓释片。
本发明的托拉塞米缓释片经体外释放度测定结果可知：选择不同的缓释材料，所制得的缓释片起到缓释作用是不相同的，其中优选羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂Rs100、丙烯酸RL100、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸、聚乙二醇，他们与托拉塞米的重量比应控制在1∶0.2-20∶10-200，优选1∶0.5-10∶20-100，比例过高会缓释太慢，比例过低缓释作用不明显。
本发明的托拉塞米缓释片与目前已上市的有托拉塞米片剂(如：江苏苏中海欣制药有限公司托拉塞米片)、胶囊剂、注射剂等相比具有如下的优点：
释药规律的重现性、一致性更好，释药不易发生突释；并可在较长的时间内保持所需血药浓度，发生崩释的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，每日的服用剂量和次数减少等特点。另外本发明采用普通片剂设备即可进行生产，生产成本较低，工艺较简单，易于工业化生产。
附图说明：
图1托拉塞米缓释片释放度曲线；
图2不同样品的体内血药浓度时间曲线；其中1为托拉塞米片剂；2为实施例3的样品；3为实施例6的样品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的内容，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
具体实例如下：
实例1：(普通片剂)
托拉塞米 0.5g
乳糖 8.0g
淀粉 7.0g
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g
水 qs
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入水制软材，20目筛制粒，55℃干燥，20目筛整理。最后加入润滑剂混合均匀压片。
实例2-7为(缓释片剂)(各制100片)
2-7实施例的制备工艺同实施例1.
实例2：
托拉塞米 0.5g
乳糖 12.0g
丙烯酸树脂RS100 3.0g
硬脂酸 3.0g
水 qs
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，20目筛整理。最后加入润滑剂或羟丙甲纤维素混合均匀压片。
实例3：
处方为：
托拉塞米 1.0g
乳糖 15.0g
羟丙甲纤维素(4000cp) 2.0g
乙基纤维素(100cp) 1.0g
十二烷基硫酸钠 0.5g
2％羟丙甲纤维素(50％乙醇) qs
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
实例4：
处方
托拉塞米 0.5g
乳糖 12.0g
聚乙烯吡咯烷酮K30 3.0g
十二烷基硫酸钠 1.0g
50％乙醇 qs
羟丙基纤维素(4000cp) 3.0g
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
实例5：
处方
托拉塞米 0.5g
乳糖 10.0g
丙烯酸树脂RS100 4.0g
丙烯酸树脂RL100 2.0g
50％乙醇 qs
羟丙甲纤维素(15000cp) 2.5g
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
实例6：
处方
托拉塞米 1.0g
乳糖 14.5g
羟丙基纤维素(15cp) 1.5g
十二烷基硫酸钠 0.5g
50％乙醇 qs
羟丙基纤维素(4000cp) 1.0g
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
实例7：
处方
托拉塞米 1.0g
乳糖 14.5g
羟丙甲纤维素(15000cp) 1.25g
乙基纤维素(100cp) 0.5g
十二烷基硫酸钠 0.25g
50％乙醇 qs
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
本发明的含托拉塞米活性成分缓释片与托拉塞米普通片进行了体外溶出度和释放度及体内血药浓度比较实验，实验结果如下：
实施例8、托拉塞米普通片和缓释片体外溶出度和释放度测定比较：
a.溶出度测定条件：仪器：ZRS-4药物溶出仪，转速：50转/分，分别于10、20、30、45、60、90分钟取样测定。
测定方法：采用紫外分光光度法，检测波长286nm
| 时间(分) | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 90 |
| 实例1 | 25.6％ | 58.1％ | 74.9％ | 88.3％ | 95.4％ | 97.9％ |
b.用本发明方法制备的托拉塞米缓释片的体外释放度试验如下：
释放度测定条件：仪器：ZRS-4药物溶出仪，转速：50转/分，分别于1、2、4、6、8、12、16、24小时取样测定。
测定方法：采用紫外分光光度法，检测波长286nm
测定结果如下：
| 时间(小时) | 实例2 | 实例3 | 实例4 | 实例5 | 实例6 | 实例7 |
| 1 | 22.4％ | 12.5％ | 9.2％ | 27.6％ | 9.0％ | 12.5％ |
| 2 | 33.2％ | 19.6％ | 14.7％ | 41.7％ | 15.0％ | 19.6％ |
| 4 | 45.9％ | 40.4％ | 26.9％ | 65.0％ | 28.9％ | 32.8％ |
| 6 | 55.0％ | 48.8％ | 31.7％ | 75.2％ | 40.0％ | 45.2％ |
| 8 | 76.8％ | 64.8％ | 59.3％ | 86.6％ | 58.9％ | 60.8％ |
| 12 | 95.5％ | 77.5％ | 79.1％ | 96.8％ | 69.2％ | 71.9％ |
| 16 | 88.0％ | 84.7％ | 88.2％ | 89.2％ | ||
| 24 | 97.1％ | 98.9％ | 95.2％ | 95.5％ |
经体外溶出度测定实例1体外全溶出时间为1小时。
经体外释放度测定：实例2体外释放度为缓释12小时以上。实例3体外释放度为缓释24小时以上。实例4体外释放度为缓释24小时以上。实例5体外释放度为缓释12小时以上。实例6体外释放度为缓释24小时以上。实例7体外释放度为缓释24小时以上。由以上结果可知，选择不同的缓释材料，所制得的缓释片在12-24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其符合2005年版药典关于缓释制剂的指导原则。
实施例9托拉塞米普通片和缓释片体内血药浓度测定
测定条件：HPLC；固定相：C18柱，4.6×100mm，5μ球形填料；流动相：甲醇∶乙腈∶水∶三乙胺∶磷酸＝45∶20∶35∶1∶0.2，流速：1.0ml/min。检测：UV检测λ＝286nm；进样量：50μl.
比格犬口服不同样品后，于不同时间采血，分离血清，0.5ml血清，加入2ml的提取液(二氯甲烷∶正己烷＝3∶1)，充分振摇后，分离1.5ml下层有机相，氮气吹干，100μl复溶，50μl进样测定。每个样品测定2个动物，测定结果如附图2。
Claims (6)
1、一种含托拉塞米活性成分的缓释片，其特征在于由活性成分托拉塞米与缓释材料和普通辅料组成。活性成分托拉塞米∶缓释材料∶普通辅料重量比为1∶0.2-20∶10-200，其中，每片载药含量是1-20mg。
2、根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于所述的缓释材料是丙烯酸树脂与纤维素的一种或几种的组合物。
3、根据权利要求2所述的缓释片，其特征在于所述的丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一种或几种的组合物。
4、根据权利要求2所述的缓释片，其特征在于所述的纤维素是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物。
5、根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于所述的普通辅料为乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸或微粉硅胶。
6、根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于该缓释片在水、0.1mol/L的盐酸溶液、pH6.8和7.4缓冲液或模拟的生理环境中具有的药物释放特性为：
时间(h) 累计释放％
1 5％～40％
2 10％～50％
4 20％～70％
8 40％～90％
12 60％～100％
24 75％～100％。
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| CN115778912A (zh) * | 2021-09-09 | 2023-03-14 | 苏中药业集团股份有限公司 | 一种含有托拉塞米的片剂及其制备方法 |
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