CN1270703C - 盐酸非洛普的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸非洛普的缓释制剂，含治疗有效量的盐酸非洛普、15-35%碳酸盐、药用缓释辅料和药用填充剂，其在体内能够缓慢平稳地释放，延长了在胃内的滞留时间，同时增加了药物与小肠上段的接触机率，提高了有效成份的利用率。

Description

盐酸非洛普的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明为一种防治心血管疾病的盐酸非洛普缓释制剂及其制备方法。
背景持术
盐酸非洛普普通片治疗高血压I期临床试验的有关资料说明，其有较大的安全剂量范围，但是在体内代谢迅速，每片30mg，每次一片，每天需要服用3-4次，才能达到降压的效果。由于高血压患者往往需要长期不间断地服用降压药，每天多次服药极为不便，因此需要研究新的剂型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何控制盐酸非洛普(简称DDPH，下同)在体内能够缓慢平稳地释放，不但要延长其在胃内的滞留时间，同时要增加药物与小肠上段的接触机率，从而提高有效成份的利用率。
本发明盐酸非洛普缓释制剂用碳酸盐类化合物如NaHCO3或Na2CO3与羟丙甲纤维素(HPMC，下同)、丙烯酸树脂I-IV，乙基纤维素、Eudragit配组，可以加入或不加入卡波姆(Carbopol，下同)，形成亲水凝胶骨架系统，产生了显著的多种协同效果。其中羟丙甲纤维素可将高粘度型号与中低粘度型号组配。本发明亦对各种缓冲盐代替碳酸盐类化合物与缓释材料组配进行了筛选，实验结果表明，虽然用缓冲盐能够提高DDPH的生物利用度，但在胃内滞留效果不好，例如磷酸盐缓冲对、枸椽酸盐缓冲对、硼酸盐缓冲对等。
本发明盐酸非洛普缓释制剂中由于NaHCO3或Na2CO3的加入产生多种有益效果。处方中的NaHCO3或Na2CO3促进了药物吸收。因为盐酸非洛普为一有机盐，pKa约7.4左右，脱盐酸后，成为脂溶性的弱碱性液体。处方前研究表明：其结构中脂溶性部分有利于体内吸收。处方中加入了碱性的NaHCO3或Na2CO3，能提高制剂微环境的pH，使药物脂溶性比例增加，从而达到促进药物吸收的作用。而且，处方中的NaHCO3或Na2CO3能促进亲水凝胶层的形成，例如：当处方中采用了卡波姆971作为亲水凝胶骨架材料时，在pH＞7时才能形成致密的凝胶层。因此提高制剂微环境的pH，有利于亲水凝胶层的形成，稳定药物的释放。在胃酸作用下或者由于卡波姆本身的酸性，NaHCO3或Na2CO3在体内形成CO2和水，能使盐酸非洛普缓释制剂在胃内上浮和滞留，这不但延长盐酸非洛普在胃内的滞留时间，同时增加了药物与小肠上段的接触机率，提高有效成份的利用率。另外，处方中的NaHCO3或Na2CO3还是缓释骨架的释药动力，并具有致孔作用。本发明缓释制剂可以控制盐酸非洛普在体内缓慢平稳地释放。根据中国药典2000版缓控释制剂指导原则与初步药效学实验结果，本缓释系统在8小时释放70％，12小时释放量达到80％以上。
本发明盐酸非洛普缓释制剂的优良效果还有：本发明选择了在一个释放比较稳定的平台中间点组成骨架，在本发明骨架比例范围内，上下比例的一定范围的改变，对释放行为影响不大。因此本发明的缓释制剂释药变异小，不会因为处方组成或微小工艺的改变而对药物的释放性能产生重大的影响。处方中HPMC量较小，但其调节作用较大，HPMC在本发明范围内是一个释放比较稳定的平台，工艺上制粒可用16-20筛，干燥温度可在50-70℃，干燥时间30-60分钟。可通过调节骨架的组成等改变凝胶层的特性，较方便的获得具有理想释药特征的处方。本发明盐酸非洛普缓释制剂发生突释的可能性极小，服用安全。
本发明优选处方之一：NaHCO3或者Na2CO3分别与卡波姆及高粘度HPMC共同组成的本缓释体系亲水凝胶骨架，可保证药物的稳定、缓慢地释放。卡波姆可选自Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PN，或者它们的混合物。实验对不同的胃内滞留处方进行了筛选，实验结果表明用十八醇作漂浮材料时，干燥后有软化现象，制粒困难，直接压片粘冲，且外观差，硬度小，上浮慢，不完全。而本发明的优选方案，制粒较方便，干燥后颗粒外观好，外观好，硬度可达7kg以上，上浮迅速，而且持续时间长。
本发明优选处方之二：NaHCO3或Na2CO3分别与6-25％的高粘度的羟丙甲纤维素K4M或羟丙甲纤维素4000和15-30％的中低粘度的羟丙甲纤维素E50、羟丙甲纤维素100组配，亦可达到药物在胃内漂浮，稳定、缓慢地释放效果。本发明方案中的羟丙甲纤维素由按重量比计1-5∶5-1的高粘度型号羟丙甲纤维素与低粘度型号羟丙甲纤维素组成。高粘度型号羟丙甲纤维素有K4M、羟丙甲纤维素4000、12000、20000、25000、30000、400000、50000、60000、70000或者它们的混合物；中低粘度型号羟丙甲纤维素有E50、羟丙甲纤维素5、10、15、25、50、100。
实验对缓释骨架材料以及释放性能进行了筛选，结果见表1：
              表1、优选的盐酸非洛普缓释骨架
  处方   骨架材料   促吸收剂   释放行为   狗体内药效
卡波姆系列   15％卡波姆20％卡波姆25％卡波姆 NaHCO3   (a)(b)(c) 降压时间维持12小时
HPMC系列   20％HPMCK4M25％HPMCK4M30％HPMCK4M4∶1(E50∶K4M)2∶1(E50∶K4M)1∶1(E50∶K4M) NaHCO3磷酸盐缓冲对   (a)(b)(c)(a)(b)(c) 降压时间维持8小时
表中卡波姆或HPMC系统以及下表中碳酸氢钠用量的“％”，均为按重量计，占单位剂量如全片重量的百分比(下同)。数据表明，二种亲水凝胶骨架系统都可以通过其在处方中的比例调整来控制盐酸非洛普在片剂中的释放行为，从工艺操作上来说，卡波姆系统在胃内上浮效果最好，体内降压时间更长，HPMC系统胃液中上浮的较好，但不如卡波姆系统。
碳酸氢钠或碳酸钠在处方中不仅具有促进药物吸收、帮助亲水凝胶层的形成、产气上浮等作用，它还是缓释骨架的释药动力，并具有致孔作用。其用量将影响到片剂的释放行为，实验对其用量进行了筛选，实验设计及结果表明，按重量计，碳酸氢钠占单位剂量如全片重的20％-35％为合适的范围，30％为最佳百分重量比。碳酸钠占单位剂量如全片重的15％-30％为合适的范围。表2为碳酸氢钠用量筛选结果。
                       表2、碳酸氢钠用量筛选结果
  处方 NaHCO3 卡波姆-971PNF 4小时释放量 溶液pH
  12   20％30％   25％25％   35-45％45-55％   5.5±0.57.5±0.5
  3   40％   25％   55-65％   8.0±0.5
卡波姆(Carbopol)是全合成聚丙烯酸化合物，是一种常用的的缓、控释材料，目前国内市场上的三种口服级卡波姆：Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PNF均可用于本发明，其中Carbopol971PNF的在肠内比Carbopol934PNF释放慢，但线形更好。因此在处方设计中，最优方案采用了Carbopol971PNF。卡波姆单独作为骨架可调性小，释放曲线较差。所以将Carbopol与HPMC合用协同控制药物的释放，以增加可调整性和线性。实验设计及结果。
实验结果表明：当卡波姆为15％、25％时调整HPMC的比例，可以对片剂的释放进行较宽的调整。卡波姆量增加，骨架释放曲线的线性下降，而HPMC的量增加，骨架的释放曲线的线性上升。但体内的血药浓度曲线数据表明：卡波姆的量会影响盐酸非洛普的生物利用度，当卡波姆15％时的生物利用度比25％时低30％左右(80％；110％)。综合考虑工艺、体外释放度、片剂上浮时间、体内生物利用度等因素，本发明的缓释制剂选择15-32％的卡波姆和5-32％的高粘度HPMC例如K4M作为本发明的缓释制剂的释放骨架。
对压片前的粉末颗粒混合物进行了休止角的测定，以考察压片粉末的流动性，结果表明：本发明的缓释制剂粉末的休止角为36度左右，流动性不佳。
盐酸非洛普缓释片释放性能研究：对处方进行体外释放实验，采用1mol/L盐酸为溶出介质，其它条件按中国药典2000版附录XC溶出度测定法第一法进行。对释放曲线进行模型拟合，结果表明：本发明的缓释制剂释放行为符合一级释放模型：
ln(1-Mt/MO)＝-kt
ln(1-Mt/MO)＝-148lt(R＝9927)
Mt：t时间盐酸非洛普累积释放量，M∞：时间为∞时盐酸非洛普的累积释放量，k：为释放速率常数，t：为时间。
体内外相关性研究：对本缓释制剂的体外释放与体内血药浓度的变化相关性进行了拟合。以累积释放量对吸收分数进行线性拟合，结果表明：体内外拟合方程线性良好，体内吸收略快于体外释放，具体拟合方法见：Journal of Controlled Release 72(2001)127-132；和Journal of Pharmaceutical Sciences vol90，No8，2001。
盐酸非洛普缓释片影响因素研究
按中国药典2000版要求，在光照、高湿、高温条件下对无包装的本发明的缓释制剂的外观、含量、释放行为进行考察，结果表明：本发明的缓释制剂对光及温度基本稳定，各项指标没有明显变化，但湿度对无包装的本发明的缓释制剂外观影响较明显，片面有起粘的现象，但释放、含量及上浮的性能等没有明显变化。
处方及工艺重复性研究：对盐酸非洛普缓释片进行了三次以上的工艺处方重复，并对含量、释放性能、片剂外观、硬度等进行了考察，结果表明本处方工艺重复性能良好。
处方及工艺中试实验：对盐酸非洛普缓释片进行1000片的工艺处方放大实验，并对含量、释放性能、片剂外观、硬度等进行了考察，结果表明本处方工艺稳定，能够满足大生产的要求。
犬体内单剂量口服盐酸非洛普缓释片后的对RHD血压及心率的影响如表3和4：
                  表3    单次口服缓释片对RHD血压的影响( x±s，n＝6)
  指标 药物   剂量mg/kg 给药前                                                                          给药后(h)
  1   2   3   4   6   8   10   12   24
收缩压mmHg   空白片缓释片缓释片缓释片普通片普通片普通片   -5102051020   173±11170±9171±11173±10170±11173±8171±9   173±11(0±3)166±11(-4±4)165±9*(-6±4)164±15*(-10±6)161±12***(-9±3)161±12**(-12±5)150±11**(-21±9)   174±10(1±3)163±9***(-7±1)159±8***(-12±4)157±12***(-16±4)160±11**(-10±4)155±8***(-18±5)146±6***(-25±7)   176±10(3±3)163±9***(-7±2)156±10***(-15±2)150±14***(-23±6)163±10**(-7±3)159±8***(-14±3)155±10***(-17±5)   173±11(0±3)164±8**(-6±3)158±11***(-13±3)151±12***(-22±3)166±11**(-4±2)164±6**(-8±3)160±10**(-11±5)   172±9(-1±4)165±8**(-5±2)159±12***(-12±4)157±11***(-17±3)169±13(-1±3)170±8(-3±3)165±11*(-6±5)   172±7(-1±5)167±9**(-4±2)162±11***(-9±3)160±11***(-13±3)170±11(0±2)171±10(-2±3)170±10(-1±3)   173±8(0±6)169±10(-1±2)164±12*(-7±4)162±12***(-11±3)170±13(0±4)173±9(0±2)170±9(-1±2)   172±8(-1±4)170±9(0±2)167±13(-4±4)165±14*(-8±6)170±10(0±2)172±9(0±4)171±10(-1±2)   172±9(-1±4)170±10(0±1)170±12(-1±2)175±12(2±5)172±12(2±3)174±8(1±4)171±7(0±2)
舒张压mmHg   空白片缓释片缓释片缓释片普通片普通片   -51020510   120±12114±10116±12118±9114±12119±9   119±13(0±3)110±11(-4±4)110±11*(-6±4)110±14*(-9±6)104±11***(-9±3)110±11***   120±12(1±3)107±9***(-7±1)105±9***(-12±4)104±13***(-15±5)104±11**(-10±4)102±12***   122±12(2±3)107±10**(-7±3)102±10***(-15±3)96±13***(-22±7)107±11**(-7±4)106±10***   119±13(0±3)108±8**(-6±3)104±11***(-13±3)97±12***(-22±4)110±11*(-4±3)112±8**   119±11(-1±3)109±9**(-5±2)105±12**(-11±4)102±11***(-16±4)112±12(-1±3)117±9   118±9(-1±5)111±9**(-3±2)108±11**(-9±3)105±12***(-13±4)114±11(0±3)118±10   119±10(-1±5)113±10(-1±2)109±12*(-7±4)108±12***(-11±3)114±13(0±4)119±10   119±10(-1±4)114±10(0±2)112±15(-4±4)109±13*(-9±6)114±11(0±2)120±10   119±11(-1±3)114±10(0±1)115±12(-1±2)120±10(2±4)116±11(2±2)120±11
普通片 20 116±9   (-10±3)95±10**(-21±9)   (-18±4)90±2**(-26±10)   (-13±3)101±10***(-15±5)   (-8±3)106±9**(-10±4)   (-2±4)110±11*(-6±5)   (-2±2)115±10(-1±2)   (0±2)115±10(-1±2)   (0±4)117±9(1±2)   (1±4)116±8(1±3)
注：1.括号内为与给药前比较的差值；2.与给药前配对比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
                表4  单次口服缓释片对RHD心率的影响( x±s，n＝6，单位：bpm)
  药物   剂量mg/kg   给药前                                                                        给药后(h)
  1   2   3   4   6   8   10   12   24
  空白片缓释片缓释片缓释片普通片普通片普通片   -5102051020   102±697±996±598±996±1198±11104±9   100±6(-3±4)96±11(-1±6)93±10(-3±7)100±8(2±4)94±10(-3±5)99±11(1±5)109±10(5±5)   100±4(-2±6)95±12(-2±7)99±13(3±9)101±9(3±6)92±13(-4±8)98±13(0±7)110±12(6±6)   100±10(-2±10)94±12(-3±8)99±12(4±8)103±9(5±7)95±6(-1±7)97±15(-1±7)107±14(3±7)   101±7(-1±6)95±10(-2±6)94±6(-1±5)103±11(5±7)93±13(-3±5)98±13(0±5)103±11(-1±8)   100±8(-3±7)94±13(-3±7)97±10(1±5)99±8(1±7)93±12(-3±7)97±12(-1±5)104±5(0±11)   99±12(-4±8)96±8(-1±7)94±12(-2±8)101±7(3±7)94±14(-2±6)97±10(-1±7)100±10(-4±7)   103±7(1±8)98±16(1±10)92±11(-3±7)100±4(2±7)98±10(2±6)97±12(-1±7)100±8(-4±5)   101±7(-2±7)96±15(-1±9)97±11(1±9)98±5(0±6)97±15(0±8)101±12(3±7)102±9(-2±6)   99±8(-3±7)95±10(-2±7)97±12(2±9)97±8(-1±2)98±13(2±5)98±8(0±4)100±8(-4±7)
注：1.括号内为与给药前比较的差值；2.与给药前配对比较无显著性差异。
犬体内单剂量口服盐酸非洛普缓释片后的相对生物利用度和药代动力学研究如下：
本实验建立的血浆中盐酸非洛普HPLC测定法，血浆中杂质不干扰样品的测定，线性关系好；最低检测浓度为25.0ng/ml；高、中、低三个浓度的绝对回收率均高于75％；低浓度的日间和日内变异系数小于15.0％，高、中浓度的日间和日内变异系数小于10.0％。样品稳定性实验结果表明盐酸非洛普在血浆中经冻融和在室温放置的条件下是稳定的。该方法符合生物样品分析要求。
12只犬按体重区组随机口服盐酸非洛普缓释片(1×60mg/片，受试制剂)和盐酸非洛普普通片(1×60mg/片，参比制剂)后用HPLC法测定血浆中药物浓度。以参比制剂盐酸非洛普普通片为标准对照，用面积法估算的盐酸非洛普缓释片的相对生物利用度为113.7％。估算的参比制剂盐酸非洛普普通片尾端相消除半衰期为1.08±0.30h，达峰时间和达峰浓度分别为0.58±0.22h和1559.88±797.18ng/ml；盐酸非洛普缓释片的尾端相消除半衰期为1.11±0.30h，达峰时间和达峰浓度分别为2.83±0.84h和1227.37±743.43ng/ml。盐酸非洛普缓释片及盐酸非洛普普通片的AUC经对数转换后，经student-t检验结果表明两制剂吸收程度等效；受试制剂的Cmax(1227.37±743.43ng/ml)低于参比制剂(1559.88±797.18ng/ml)，但经对数转换并经student-t检验结果表明两制剂的Cmax差异无统计学意义(p＞0.05)；tmax经student-t检验，结果表明制剂间差异有统计学意义(p＜0.05)。
实验结果表明：犬单剂量口服盐酸非洛普缓释片(1×60mg/片)和参比制剂盐酸非洛普普通片(1×60mg/片)，两制剂的吸收程度一致，受试缓释片剂与参比普通片剂比较吸收程度生物等效。受试缓释片剂达峰时间明显迟于参比普通片剂，差异有统计学意义(p＜0.05)，受试制剂具有缓释效果。
供试制剂：本发明盐酸非洛普缓释片，中国药科大学研制，批号：010301，规格：60mg/片；对照品：盐酸非洛普(中国药科大学药化教研室提供)；标准参比制剂：盐酸非洛普普通片(中国药科大学药化教研室提供)，批号：970301规格：60mg/片
高效液相色谱仪：Waters 600泵，486紫外检测器，N2000色谱处理系统
血浆中盐酸非洛普的HPLC法测定
色谱条件流动相：磷酸盐溶液(取磷酸二氢钠2.7g和溴化四丁基铵3.2g，加三蒸水至1000ml)-乙腈＝4∶1，用氢氧化钠溶液调节至pH6.9；色谱柱；Nov-pak CN，5u，ID3.9×150mm(Waters公司)；检测波长：236nm；流速：1.0ml/min
血浆样品的处理；于试管中加入血浆1.0ml，内标安定标准溶液10μl(10μg/ml)，混匀，再加入5％的氢氧化钠溶液0.5ml，混匀；然后加入5ml乙醚。取上层有机相4ml于另一试管中，40℃水浴氮气流吹干。用100μl流动相溶解残渣，涡旋振荡30秒，于3000rpm离心10min，精密吸取20μl上清液进样分析。
血浆中盐酸非洛普标准曲线制备及最低检测浓度测定：于试管中精密加入不同量的盐酸非洛普标准液和内标安定标准溶液10μl(10μg/ml)，再加入1.0ml空白血浆，配成浓度为25.08，50.16，100.3，501.5，1003.0，3009.0，6018.0ng/ml的系列，每种浓度做5份样品记录峰面积。以样品的峰面积(As)与内标的峰面积(Ais)的比值(f＝As/Ais)对浓度(C)作直线回归，得回归方程：
            f＝0.001339C+0.00388，相关系数r＝0.9999(见表3)。
                       表5.盐酸非洛普标准曲线(n＝5)
  浓度(ng/ml)   25.08   50.16   100.3   501.5   1003.0   3009.0   6018.0
f   0.0440.0500.0480.0450.041   0.0790.0800.0770.0750.068   0.1320.1310.1410.1330.140   0.6640.6670.6580.6810.691   1.3301.3551.4161.4041.430   3.9353.9523.9883.8783.996   8.0798.0068.2338.0448.106
  Xs   0.0460.004   0.0760.005   0.1350.005   0.6720.013   1.3870.043   3.9500.047   8.0940.087
按上述条件测得盐酸非洛普最低检测浓度为25.08ng/ml(血浆)。
在本实验条件下，盐酸非洛普有较大的色谱峰，血浆中杂质峰不干扰样品的测定。盐酸非洛普的保留时间约为5.2min，内标的保留时间约为6.2min，本方法具有较高的专属性，能准确测定血浆中的盐酸非洛普的浓度，重现性良好，灵敏度较高。
盐酸非洛普缓释片在犬体内药代动力学及其相对生物利用度研究：由中国药科大学动物中心提供健康成年雄性Beagle犬6只(动物合格证号：SCSKXK(苏)2002-0001)，体重9.62±1.06kg。给药前禁食12小时，自由饮水。6只健康成年雄性犬，按体重区组随机分为TOR和ROT两组，按双交叉实验设计，TOR组先给予缓释片剂60mg(1×60mg/片)，后给予普通片剂60mg(1×60mg/片)；ROT组先给予普通片剂60mg(1×60mg/片)，后给予缓释片剂60mg(1×60mg/片)，两种制剂间隔一周。给药后经食道给60ml水。参比制剂于给药后0.25，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，10，12，15小时和受试制剂于给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，15，24小时于前肢隐静脉取血3.0ml，3000rpm离心。分离血浆后置于-20℃冰箱保存直至分析。
           表6.实验安排
  动物编号   性别   体重   给药
  ABCDEF   雄雌雌雄雌雄   10.59.38.911.39.28.5   TORTORTORROTROTROT
      T：受试缓释制剂，R：参比普通制剂
药代动力学参数计算方法：将所得血药浓度-时间数据经自然对数转换后，用最小二乘法对尾段相回归求算消除速率常数k；Cmax及Tmax均为实测值；消除半衰期(t1/2)、曲线下面积(AUC)和清除率(Cl/F)分别按下列各式估算：
     t1/2＝0.693/k
     AUC＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2
     AUMC＝∑(CI*ti+Ci-1*tI-1)×(ti-ti-1)/2+Cn*tn/k+Cn/k2
     MRT＝AUMC/AUC
生物利用度计算方法：本实验测定盐酸非洛普缓释片(简称T)的相对生物利用度，以江苏制药厂生产的盐酸非洛普普通片(简称R)为标准对照。相对生物利用度计算公式为：
      F＝(AUC(T)·D(R))/(AUC(R)·D(T))
统计学分析：所得参数tmax、Cmax、AUC进行Student-t检验(其中Cmax、AUC先进行自然对数转换)，显著性水平α＝0.05。
血药浓度-时间数据：犬口服给药60mg盐酸非洛普缓释片和普通片剂后血药浓度-时间数据分别见表7、8。
          表7.犬口服给药60mg盐酸非洛普普通片后血药浓度-时间数据(ng/ml)
  时间(小时)                                   动物编号   X   s
  A   B   C   D   E   F
  0.250.50.75123468101215   427.2682.0441.8269.951.120.913.0NDNDNDNDND   493.3696.2775.4616.8204.378.529.312.110.2NDNDND   67.2258.3328.8212.096.963.031.9NDNDNDNDND   32.2847.01024.9767.0281.760.221.9NDNDNDNDND   1147.61218.21192.9864.9425.7187.483.314.7NDNDNDND   61.5255.71164.3425.788.070.426.8NDNDNDNDND   371.5659.6821.4526.1191.380.134.4NDNDNDNDND   429.9366.9370.4266.6143.256.224.9-----
ND：低于最低检测浓度
              表8.犬口服给药60mg盐酸非洛普缓释片后血药浓度-时间数据(ng/ml)
  时间(小时)                              动物编号   X   s
  A   B   C   D   E   F
  0.5123456810121524   86.197.1261.9196.172.732.919.6NDNDNDNDND   86.1328.7483.1176.264.933.131.2NDNDNDNDND   49.6140.2166.5108.453.832.719.2NDNDNDNDND   86.9358.2552.0174.199.366.467.930.029.528.6NDND   74.3188.2521.4456.9357.0205.6141.2133.6100.433.0NDND   27.6260.0370.5136.464.549.933.316.117.714.7NDND   68.4228.7392.6208.0118.770.152.129.924.612.7NDND   24.6104.5154.2125.9117.767.747.252.239.115.2--
                            ND：低于最低检测浓度
药代动力学参数结果：按前述方法求得的犬口服盐酸非洛普缓释片和普通片剂后的药代动力学参数。结果见表9、10。
        表9.犬口服给药60mg盐酸非洛普普通片后药代动力学参数
  动物编号   Cmax   Tmax   t1/2   MRT   AUC0-15
  ng/ml   h   h   h   h·ng/ml
  A   682.0   0.50   1.46   1.09   635.0
  BCDEF   775.4328.81024.91218.21164.3   0.750.750.750.500.75   1.771.020.690.810.72   1.561.801.261.421.32   1237.8472.01308.22183.0808.3
  Mean±s   865.6337.3   0.670.13   1.080.44   1.410.25   1107.4621.4
           表10.犬口服给药60mg盐酸非洛普缓释片后药代动力学参数
  动物   Cmax   Tmax   t1/2   MRT   AUC0-15   F(％)
  编号   ng/ml   h   h   h   h·ng/ml
  ABCDEF   261.9483.1166.5552.0521.4370.5   2.002.002.002.002.002.00   1.061.901.354.302.843.68   2.712.642.804.845.074.13   689.31062.4501.01453.42432.1962.4   108.685.8106.2111.1111.4119.1
  Mean±s   392.6154.2   2.000.00   2.521.31   3.701.12   1183.4693.6   107.011.3
                    相对生物利用度：F＝113.7％
按前述生物利用度计算方法进行统计分析，结果见表11和表12。
                    表11  Cmax自然对数转换后方差分析和双单侧t检验结果
  误差来源   SS   d.f.   MS   F   临界值   P
  总变异药品间周期间个体间误差   4.161.860.0212.150.129   111154 1.860.0210.4300.0321 57.80.65213.4* F0.05(1，4)＝7.71F0.05(1，4)＝7.71F0.05(5，4)＝6.26 0.00160.46450.0132
  T1＝90％置信区间   -4.1636.50％   T2＝～   11.0656.75％ 等效范围   t0.1(4)＝2.1370％～143％   不等效
*：p＜0.05差异有统计学意义
                      表12.AUC0-15自然对数转换后方差分析和双单侧t检验结果
  误差来源   SS   d.f.   MS   F   临界值   P
  总变异药品间周期间个体间误差   3.090.01180.01323.050.0183   111154 0.01180.01320.6100.00459 2.582.89133.0* F0.05(1，4)＝7.71F0.05(1，4)＝7.71F0.05(5，4)＝6.26 0.18340.16440.0002
  T1＝90％置信区间   7.3197.97％   T2＝～   4.1115.74％ 等效范围   t0.1(4)＝2.1380％～125％   等效
*：p＜0.05差异有统计学意义
tmax的Student-t检验结果：t＝14.468＞t0.05(11)＝2.201(p＜0.05)
附图说明
图1、盐酸非洛普缓释片1mol/L盐酸中释放曲线
图2、盐酸非洛普缓释片释放模型拟合曲线
具体实施方式
实施例1
  处方1   处方2   处方3
  DDPH  90毫克   DDPH  60毫克   DDPH  120毫克
  羟丙甲纤维素K4M  24毫克   羟丙甲纤维素K4M  24mg   羟丙甲纤维素4000  48毫克
  卡波姆974PNF  54毫克   羟丙甲纤维素E50  54mg   羟丙甲纤维素100  80毫克
  碳酸氢钠  90mg   碳酸氢钠  80mg   碳酸氢钠  100mg
  硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  4毫克   硬脂酸镁  4毫克
  吐温-80  1毫克   吐温-80  2毫克   吐温-80  3毫克
  淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克
将DDPH，羟丙甲纤维素，淀粉，碳酸氢钠，一半量的卡波姆混合均匀，以吐温-80的乙醇溶液做粘合剂制软材，以20目筛制湿颗粒，70℃干燥，整粒后以剩余卡波姆和硬脂酸镁混匀后压片，片重300mg。根据中国药典2000版缓控释制剂指导原则与初步药效学实验结果，本缓释系统在8小时释放70％，12小时释放量达到80％以上。
实施例2
  处方1   处方2   处方3
  DDPH   30毫克   DDPH   90毫克   DDPH   60毫克
  羟丙甲纤维素K4M   25毫克   羟丙甲纤维素K4M   30mg   羟丙甲纤维素12000   75毫克
  卡波姆934   50毫克   羟丙甲纤维素   60mg   羟丙甲纤维素   45毫克
  E50   50
  碳酸钠  80mg   碳酸钠  80mg   碳酸钠  90mg
  滑石粉  6毫克   滑石粉  5毫克   滑石粉  4毫克
  吐温-80  0.3毫克   吐温-80  0.8毫克   吐温-80  1毫克
  淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克
制备方法同实施例7。根据中国药典2000版缓控释制剂指导原则与初步药效学实验结果，本缓释系统在8小时释放70％，12小时释放量达到80％以上。
实施例3
  处方1   处方2   处方3
  DDPH  90毫克   DDPH   DDPH
  羟丙甲纤维素K4M  24毫克   羟丙甲纤维素K4M  24mg   羟丙甲纤维素25000  75mg
  卡波姆974  54毫克   羟丙甲纤维素E50  54mg   羟丙甲纤维素5  90mg
  碳酸氢钠  90mg   碳酸氢钠  90mg   碳酸氢钠  90mg
  硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  4毫克
  吐温-80   吐温-80   吐温-80
  淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克
制备方法同实施例7。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例4
 处方1   处方2  处方3
 DDPH  90毫克   DDPH  60毫克  DDPH  120毫克
 丙烯酸树脂I  50毫克   丙烯酸树脂II  50mg  丙烯酸树脂III  50mg
 碳酸钠  45mg   碳酸钠  70mg  碳酸钠  80mg
 硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  6毫克  硬脂酸镁  5毫克
 吐温-80  20毫克   吐温-80  10毫克  吐温-80  30毫克
 淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克  淀粉  加至300毫克
制备方法同实施例7。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例5
  处方1   处方2   处方3
  DDPH   90毫克   DDPH   60毫克   DDPH   120毫克
  丙烯酸树脂IV  50mg   乙基纤维素  50mg   Eudragit E  50mg
  碳酸氢钠  90mg   碳酸氢钠  100mg   碳酸氢钠  101mg
  硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  6毫克
  吐温-80  5毫克   吐温-80  8毫克   吐温-80  12毫克
  糊精  加至300毫克   微晶纤维素  加至300毫克   乳糖  加至300毫克
制备方法同上，片重300毫克。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例6
  处方1   处方2   处方3
  DDPH  90毫克   DDPH  60毫克   DDPH  120毫克
  Eudragit L  50mg   Eudragit S  50mg   Eudragit S  50mg
  碳酸氢钠  90mg   碳酸氢钠  90mg   碳酸氢钠  90mg
  硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  3毫克   硬脂酸镁  3毫克
  吐温-80  1毫克   吐温-80  6毫克   吐温-80  10毫克
  淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克   淀粉  加至300毫克
制备方法同实施例7。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例7
处方(以1000片计)
        盐酸非洛普(DDPH)      60g
        卡波姆971P            75g
        羟丙甲纤维素K4M       16g
        碳酸氢钠              90g
        淀粉                  51.5g
        吐温-80               3g
        硬脂酸镁              4.5g
        无水乙醇              QS
取处方量盐酸非洛普及各种辅料用无水乙醇制软材，其中卡波姆只用一半用于制软材，16目筛制粒。制软材时，乙醇须分次加入，60℃，烘干。干颗粒用16目筛整粒，加入另一半处方量的卡波姆及硬脂酸镁，混匀后压片。本发明的缓释制剂每片含60mg，片重300mg。
本发明盐酸非洛普缓释制剂上浮及胃内滞留研究：采用1mol/L盐酸作为释放介质，其它条件按中国药典2000版附录XC溶出度测定法第一法进行，观察本发明的缓释制剂在释放介质中的上浮情况，结果表明：本发明的缓释制剂在释放介质中5秒之内上浮，24小时后片剂仍然保持良好的上浮性能。

Claims (2)

1、一种盐酸非洛普的缓释制剂，每1000缓释片的组成为盐酸非洛普60g、卡波姆971P75g、羟丙甲纤维素K4M 16g、碳酸氢钠90g、淀粉51.5g、吐温-803g和硬脂酸镁4.5g。
2、如权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，取处方量盐酸非洛普、羟丙甲纤维素、碳酸氢钠、淀粉和一半处方量的卡波姆；用含吐温-80的无水乙醇制软材，乙醇分次加入；16目筛制粒，60℃烘干；干颗粒用16目筛整粒，加入另一半处方量的卡波姆及硬脂酸镁，混匀后压片。
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