CN1593394A - 盐酸非洛普的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸非洛普的缓释制剂，含治疗有效量的盐酸非洛普、15－35％碳酸盐、药用缓释辅料和药用填充剂，其在体内能够缓慢平稳地释放，延长了在胃内的滞留时间，同时增加了药物与小肠上段的接触机率，提高了有效成分的利用率。

Description

盐酸非洛普的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明为一种防治心血管疾病的盐酸非洛普缓释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸非洛普普通片治疗高血压I期临床试验的有关资料说明，其有较大的安全剂量范围，但是在体内代谢迅速，每片30mg，每次一片，每天需要服用3-4次，才能达到降压的效果。由于高血压患者往往需要长期不间断地服用降压药，每天多次服药极为不便，因此需要研究新的剂型。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何控制盐酸非洛普(简称DDPH，下同)在体内能够缓慢平稳地释放，不但要延长其在胃内的滞留时间，同时要增加药物与小肠上段的接触机率，从而提高有效成份的利用率。
本发明盐酸非洛普缓释制剂用碳酸盐类化合物如NaHCO3或Na2CO3与羟丙甲纤维素(HPMC，下同)、丙烯酸树脂I-IV，乙基纤维素、Eudragit配组，可以加入或不加入卡波姆(Carbopol，下同)，形成亲水凝胶骨架系统，产生了显著的多种协同效果。其中羟丙甲纤维素可将高粘度型号与中低粘度型号组配。本发明亦对各种缓冲盐代替碳酸盐类化合物与缓释材料组配进行了筛选，实验结果表明，虽然用缓冲盐能够提高DDPH的生物利用度，但在胃内滞留效果不好，例如磷酸盐缓冲对、枸椽酸盐缓冲对、硼酸盐缓冲对等。
本发明盐酸非洛普缓释制剂中由于NaHCO3或Na2CO3的加入产生多种有益效果。处方中的NaHCO3或Na2CO3促进了药物吸收。因为盐酸非洛普为一有机盐，pKa约7.4左右，脱盐酸后，成为脂溶性的弱碱性液体。处方前研究表明：其结构中脂溶性部分有利于体内吸收。处方中加入了碱性的NaHCO3或Na2CO3，能提高制剂微环境的pH，使药物脂溶性比例增加，从而达到促进药物吸收的作用。而且，处方中的NaHCO3或Na2CO3能促进亲水凝胶层的形成，例如：当处方中采用了卡波姆971作为亲水凝胶骨架材料时，在pH＞7时才能形成致密的凝胶层。因此提高制剂微环境的pH，有利于亲水凝胶层的形成，稳定药物的释放。在胃酸作用下或者由于卡波姆本身的酸性，NaHCO3或Na2CO3在体内形成CO2和水，能使盐酸非洛普缓释制剂在胃内上浮和滞留，这不但延长盐酸非洛普在胃内的滞留时间，同时增加了药物与小肠上段的接触机率，提高有效成份的利用率。另外，处方中的NaHCO3或Na2CO3还是缓释骨架的释药动力，并具有致孔作用。本发明缓释制剂可以控制盐酸非洛普在体内缓慢平稳地释放。根据中国药典2000版缓控释制剂指导原则与初步药效学实验结果，本缓释系统在8小时释放70％，12小时释放量达到80％以上。
本发明盐酸非洛普缓释制剂的优良效果还有：本发明选择了在一个释放比较稳定的平台中间点组成骨架，在本发明骨架比例范围内，上下比例的一定范围的改变，对释放行为影响不大。因此本发明的缓释制剂释药变异小，不会因为处方组成或微小工艺的改变而对药物的释放性能产生重大的影响。处方中HPMC量较小，但其调节作用较大，HPMC在本发明范围内是一个释放比较稳定的平台，工艺上制粒可用16-20筛，干燥温度可在50-70℃，干燥时间30-60分钟。可通过调节骨架的组成等改变凝胶层的特性，较方便的获得具有理想释药特征的处方。本发明盐酸非洛普缓释制剂发生突释的可能性极小，服用安全。
本发明优选处方之一：NaHCO3或者Na2CO3分别与卡波姆及高粘度HPMC共同组成的本缓释体系亲水凝胶骨架，可保证药物的稳定、缓慢地释放。卡波姆可选自Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PN，或者它们的混合物。实验对不同的胃内滞留处方进行了筛选，实验结果表明用十八醇作漂浮材料时，干燥后有软化现象，制粒困难，直接压片粘冲，且外观差，硬度小，上浮慢，不完全。而本发明的优选方案，制粒较方便，干燥后颗粒外观好，外观好，硬度可达7kg以上，上浮迅速，而且持续时间长。
本发明优选处方之二：NaHCO3或Na2CO3分别与6-25％的高粘度的羟丙甲纤维素K4M或羟丙甲纤维素4000和15-30％的中低粘度的羟丙甲纤维素E50、羟丙甲纤维素100组配，亦可达到药物在胃内漂浮，稳定、缓慢地释放效果。本发明方案中的羟丙甲纤维素由按重量比计1-5∶5-1的高粘度型号羟丙甲纤维素与低粘度型号羟丙甲纤维素组成。高粘度型号羟丙甲纤维素有K4M、羟丙甲纤维素4000、12000、20000、25000、30000、400000、50000、60000、70000或者它们的混合物；中低粘度型号羟丙甲纤维素有E50、羟丙甲纤维素5、10、15、25、50、100。
实验对缓释骨架材料以及释放性能进行了筛选，结果见表1：
                表1、优选的盐酸非洛普缓释骨架
处方        骨架材料          促吸收剂    释放行为    狗体内药效
            15％卡波姆                    (a)
卡波姆系                                              降压时间维
            20％卡波姆        NaHCO3     (b)
列                                                    持12小时
            25％卡波姆                    (c)
            20％HPMCK4M       -           (a)
            25％HPMCK4M       NaHCO3     (b)
            30％HPMCK4M                   (c)         降压时间维
HPMC系列
            4∶1(E50∶K4M)                (a)         持8小时
                              磷酸盐缓
            2∶1(E50∶K4M)                (b)
                              冲对
            1∶1(E50∶K4M)                (c)
表中卡波姆或HPMC系统以及下表中碳酸氢钠用量的“％”，均为按重量计，占单位剂量如全片重量的百分比(下同)。数据表明，二种亲水凝胶骨架系统都可以通过其在处方中的比例调整来控制盐酸非洛普在片剂中的释放行为，从工艺操作上来说，卡波姆系统在胃内上浮效果最好，体内降压时间更长，HPMC系统胃液中上浮的较好，但不如卡波姆系统。
碳酸氢钠或碳酸钠在处方中不仅具有促进药物吸收、帮助亲水凝胶层的形成、产气上浮等作用，它还是缓释骨架的释药动力，并具有致孔作用。其用量将影响到片剂的释放行为，实验对其用量进行了筛选，实验设计及结果表明，按重量计，碳酸氢钠占单位剂量如全片重的20％-35％为合适的范围，30％为最佳百分重量比。碳酸钠占单位剂量如全片重的15％-30％为合适的范围。表2为碳酸氢钠用量筛选结果。
              表2、碳酸氢钠用量筛选结果
处
     NaHCO3   卡波姆-971PNF    4小时释放量    溶液pH
方
1    20％      25％              35-45％       5.5±0.5
2    30％      25％              45-55％       7.5±0.5
3     40％        25％        55-65％      8.0±0.5
卡波姆(Carbopol)是全合成聚丙烯酸化合物，是一种常用的的缓、控释材料，目前国内市场上的三种口服级卡波姆：Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PNF均可用于本发明，其中Carbopol971PNF的在肠内比Carbopol934PNF释放慢，但线形更好。因此在处方设计中，最优方案采用了Carbopol971PNF。卡波姆单独作为骨架可调性小，释放曲线较差。所以将Carbopol与HPMC合用协同控制药物的释放，以增加可调整性和线性。实验设计及结果。
实验结果表明：当卡波姆为15％、25％时调整HPMC的比例，可以对片剂的释放进行较宽的调整。卡波姆量增加，骨架释放曲线的线性下降，而HPMC的量增加，骨架的释放曲线的线性上升。但体内的血药浓度曲线数据表明：卡波姆的量会影响盐酸非洛普的生物利用度，当卡波姆15％时的生物利用度比25％时低30％左右(80％；110％)。综合考虑工艺、体外释放度、片剂上浮时间、体内生物利用度等因素，本发明的缓释制剂选择15-32％的卡波姆和5-32％的高粘度HPMC例如K4M作为本发明的缓释制剂的释放骨架。
对压片前的粉末颗粒混合物进行了休止角的测定，以考察压片粉末的流动性，结果表明：本发明的缓释制剂粉末的休止角为36度左右，流动性不佳。
盐酸非洛普缓释片释放性能研究：对处方进行体外释放实验，采用1mol/L盐酸为溶出介质，其它条件按中国药典2000版附录XC溶出度测定法第一法进行。对释放曲线进行模型拟合，结果表明：本发明的缓释制剂释放行为符合一级释放模型：
ln(1-Mt/M0)＝-kt
ln(1-Mt/M0)＝-1481t(R＝9927)
Mt：t时间盐酸非洛普累积释放量，M∞：时间为∞时盐酸非洛普的累积释放量，k：为释放速率常数，t：为时间。
体内外相关性研究：对本缓释制剂的体外释放与体内血药浓度的变化相关性进行了拟合。以累积释放量对吸收分数进行线性拟合，结果表明：体内外拟合方程线性良好，体内吸收略快于体外释放，具体拟合方法见：Journal of Controlled Release 72(2001)127-132；和Journal of Pharmaceutical Sciences vol90，No8，2001。
盐酸非洛普缓释片影响因素研究
按中国药典2000版要求，在光照、高湿、高温条件下对无包装的本发明的缓释制剂的外观、含量、释放行为进行考察，结果表明：本发明的缓释制剂对光及温度基本稳定，各项指标没有明显变化，但湿度对无包装的本发明的缓释制剂外观影响较明显，片面有起粘的现象，但释放、含量及上浮的性能等没有明显变化。
处方及工艺重复性研究：对盐酸非洛普缓释片进行了三次以上的工艺处方重复，并对含量、释放性能、片剂外观、硬度等进行了考察，结果表明本处方工艺重复性能良好。
处方及工艺中试实验：对盐酸非洛普缓释片进行1000片的工艺处方放大实验，并对含量、释放性能、片剂外观、硬度等进行了考察，结果表明本处方工艺稳定，能够满足大生产的要求。
犬体内单剂量口服盐酸非洛普缓释片后的对RHD血压及心率的影响如表3和4：
                           表3  单次口服缓释片对RHD血压的影响( x±s，n＝6)
指          剂                                           给药后(h)
    药物         给药前
标          量             1           2           3           4           6           8           10          12        24
            mg/
            kg
    空白片  -    173±11   173±11     174±10     176±10     173±11     172±9      172±7      173±8      172±8    172±9
                           (0±3)      (1±3)      (3±3)      (0±3)      (-1±4)     (-1±5)     (0±6)      (-1±4)   (-1±4)
    缓释片  5    170±9    166±11     163±9***   163±9***   164±8**    165±8**    167±9**    169±10     170±9    170±10
收                         (-4±4)     (-7±1)     (-7±2)     (-6±3)     (-5±2)     (-4±2)     (-1±2)     (0±2)    (0±1)
缩  缓释片  10   171±11   165±9*     159±8***   156±10***  158±11***  159±12***  162±11***  164±12*    167±13   170±12
压                         (-6±4)     (-12±4)    (-15±2)    (-13±3)    (-12±4)    (-9±3)     (-7±4)     (-4±4)   (-1±2)
    缓释片  20   173±10   164±15*    157±12***  150±14***  151±12***  157±11***  160±11***  162±12***  165±14*  175±12
                           (-10±6)    (-16±4)    (-23±6)    (-22±3)    (-17±3)    (-13±3)    (-11±3)    (-8±6)   (2±5)
    普通片  5    170±11   161±12***  160±11**   163±10**   166±11**   169±13     170±11     170±13     170±10   172±12
mm                         (-9±3)     (-10±4)    (-7±3)     (-4±2)     (-1±3)     (0±2)      (0±4)      (0±2)    (2±3)
Hg  普通片  10   173±8    161±12**   155±8***   159±8***   164±6**    170±8      171±10     173±9      172±9    174±8
                           (-12±5)    (-18±5)    (-14±3)    (-8±3)     (-3±3)     (-2±3)     (0±2)      (0±4)    (1±4)
    普通片  20   171±9    150±11**   146±6***   155±10***  160±10**   165±11*    170±10     170±9      171±10   171±7
                           (-21±9)    (-25±7)    (-17±5)    (-11±5)    (-6±5)     (-1±3)     (-1±2)     (-1±2)   (0±2)
    空白片  -    120±12   119±13     120±12     122±12     119±13     119±11     118±9      119±10     119±10   119±11
                           (0±3)      (1±3)      (2±3)      (0±3)      (-1±3)     (-1±5)     (-1±5)     (-1±4)   (-1±3)
    缓释片  5    114±10   110±11     107±9***   107±10**   108±8**    109±9**    111±9**    113±10     114±10   114±10
舒                         (-4±4)     (-7±1)     (-7±3)     (-6±3)     (-5±2)     (-3±2)     (-1±2)     (0±2)    (0±1)
张  缓释片  10   116±12   110±11*    105±9***   102±10***  104±11***  105±12**   108±11**   109±12*    112±15   115±12
压                         (-6±4)     (-12±4)    (-15±3)    (-13±3)    (-11±4)    (-9±3)     (-7±4)     (-4±4)   (-1±2)
    缓释片  20   118±9    110±14*    104±13***  96±13***   97±12***   102±11***  105±12***  108±12***  109±13*  120±10
                           (-9±6)     (-15±5)    (-22±7)    (-22±4)    (-16±4)    (-13±4)    (-11±3)    (-9±6)   (2±4)
    普通片  5    114±12   104±11***  104±11**   107±11**   110±11*    112±12     114±11     114±13     114±11   116±11
mm                         (-9±3)     (-10±4)    (-7±4)     (-4±3)     (-1±3)     (0±3)      (0±4)      (0±2)    (2±2)
Hg  普通    10   119±9    110±11***  102±12***  106±10***  112±8**    117±9      118±10     119±10     120±10   120±11
    片
                          (-10±3)    (-18±4)     (-13±3)    (-8±3)     (-2±4)    (-2±2)    (0±2)     (0±4)    (1±4)
    普通  20    116±9    95±10**    90±2**      101±10***  106±9**    110±11*   115±10    115±10    117±9    116±8
    片
                          (-21±9)    (-26±10)    (-15±5)    (-10±4)    (-6±5)    (-1±2)    (-1±2)    (1±2)    (1±3)
注：1.括号内为与给药前比较的差值；2.与给药前配对比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
                             表4  单次口服缓释片对RHD心率的影响( x±s，n＝6，单位：bpm)
药物      剂量     给药前                                      给药后(h)
          mg/kg              1          2          3          4          6          8          10         12         24
空白片    -        102±6    100±6     100±4     100±10    101±7     100±8     99±12     103±7     101±7     99±8
                             (-3±4)    (-2±6)    (-2±10)   (-1±6)    (-3±7)    (-4±8)    (1±8)     (-2±7)    (-3±7)
缓释片    5        97±9     96±11     95±12     94±12     95±10     94±13     96±8      98±16     96±15     95±10
                             (-1±6)    (-2±7)    (-3±8)    (-2±6)    (-3±7)    (-1±7)    (1±10)    (-1±9)    (-2±7)
缓释片    10       96±5     93±10     99±13     99±12     94±6      97±10     94±12     92±11     97±11     97±12
                             (-3±7)    (3±9)     (4±8)     (-1±5)    (1±5)     (-2±8)    (-3±7)    (1±9)     (2±9)
缓释片    20       98±9     100±8     101±9     103±9     103±11    99±8      101±7     100±4     98±5      97±8
                             (2±4)     (3±6)     (5±7)     (5±7)     (1±7)     (3±7)     (2±7)     (0±6)     (-1±2)
普通片    5        96±11    94±10     92±13     95±6      93±13     93±12     94±14     98±10     97±15     98±13
                             (-3±5)    (-4±8)    (-1±7)    (-3±5)    (-3±7)    (-2±6)    (2±6)     (0±8)     (2±5)
普通片    10       98±11    99±11     98±13     97±15     98±13     97±12     97±10     97±12     101±12    98±8
                             (1±5)     (0±7)     (-1±7)    (0±5)     (-1±5)    (-1±7)    (-1±7)    (3±7)     (0±4)
普通片    20       104±9    109±10    110±12    107±14    103±11    104±5     100±10    100±8     102±9     100±8
                             (5±5)     (6±6)     (3±7)     (-1±8)    (0±11)    (-4±7)    (-4±5)    (-2±6)    (-4±7)
注：1.括号内为与给药前比较的差值；2.与给药前配对比较无显著性差异。
犬体内单剂量口服盐酸非洛普缓释片后的相对生物利用度和药代动力学研究如下：
本实验建立的血浆中盐酸非洛普HPLC测定法，血浆中杂质不干扰样品的测定，线性关系好；最低检测浓度为25.0ng/ml；高、中、低三个浓度的绝对回收率均高于75％；低浓度的日间和日内变异系数小于15.0％，高、中浓度的日间和日内变异系数小于10.0％。样品稳定性实验结果表明盐酸非洛普在血浆中经冻融和在室温放置的条件下是稳定的。该方法符合生物样品分析要求。
12只犬按体重区组随机口服盐酸非洛普缓释片(1×60mg/片，受试制剂)和盐酸非洛普普通片(1×60mg/片，参比制剂)后用HPLC法测定血浆中药物浓度。以参比制剂盐酸非洛普普通片为标准对照，用面积法估算的盐酸非洛普缓释片的相对生物利用度为113.7％。估算的参比制剂盐酸非洛普普通片尾端相消除半衰期为1.08±0.30h，达峰时间和达峰浓度分别为0.58±0.22h和1559.88±797.18ng/ml；盐酸非洛普缓释片的尾端相消除半衰期为1.11±0.30h，达峰时间和达峰浓度分别为2.83±0.84h和1227.37±743.43ng/ml。盐酸非洛普缓释片及盐酸非洛普普通片的AUC经对数转换后，经student-t检验结果表明两制剂吸收程度等效；受试制剂的Cmax(1227.37±743.43ng/ml)低于参比制剂(1559.88±797.18ng/ml)，但经对数转换并经student-t检验结果表明两制剂的Cmax差异无统计学意义(p＞0.05)；tmax经student-t检验，结果表明制剂间差异有统计学意义(p＜0.05)。
实验结果表明：犬单剂量口服盐酸非洛普缓释片(1×60mg/片)和参比制剂盐酸非洛普普通片(1×60mg/片)，两制剂的吸收程度一致，受试缓释片剂与参比普通片剂比较吸收程度生物等效。受试缓释片剂达峰时间明显迟于参比普通片剂，差异有统计学意义(p＜0.05)，受试制剂具有缓释效果。
供试制剂：本发明盐酸非洛普缓释片，中国药科大学研制，批号：010301，规格：60mg/片；对照品：盐酸非洛普(中国药科大学药化教研室提供)；标准参比制剂：盐酸非洛普普通片(中国药科大学药化教研室提供)，批号：970301规格：60mg/片
高效液相色谱仪：Waters 600泵，486紫外检测器，N2000色谱处理系统
血浆中盐酸非洛普的HPLC法测定
色谱条件 流动相：磷酸盐溶液(取磷酸二氢钠2.7g和溴化四丁基铵3.2g，加三蒸水至1000ml)-乙腈＝4∶1，用氢氧化钠溶液调节至pH6.9；色谱柱；Nov-pak CN，5u，ID3.9×150mm(Waters公司)；检测波长：236nm；流速：1.0ml/min
血浆样品的处理；于试管中加入血浆1.0ml，内标安定标准溶液10μl(10μg/ml)，混匀，再加入5％的氢氧化钠溶液0.5ml，混匀；然后加入5ml乙醚。取上层有机相4ml于另一试管中，40℃水浴氮气流吹干。用100μl流动相溶解残渣，涡旋振荡30秒，于3000rpm离心10min，精密吸取20μl上清液进样分析。
血浆中盐酸非洛普标准曲线制备及最低检测浓度测定：于试管中精密加入不同量的盐酸非洛普标准液和内标安定标准溶液10μl(10μg/ml)，再加入1.0ml空白血浆，配成浓度为25.08，50.16，100.3，501.5，1003.0，3009.0，6018.0ng/ml的系列，每种浓度做5份样品，记录峰面积。以样品的峰面积(As)与内标的峰面积(Ais)的比值(f＝As/Ais)对浓度(C)作直线回归，得回归方程：
             f＝0.001339C+0.00388，相关系数r＝0.9999(见表3)。
                          表5.盐酸非洛普标准曲线(n＝5)
浓度(ng/ml)  25.08    50.16    100.3    501.5    1003.0   3009.0   6018.0
             0.044    0.079    0.132    0.664    1.330    3.935    8.079
             0.050    0.080    0.131    0.667    1.355    3.952    8.006
f            0.048    0.077    0.141    0.658    1.416    3.988    8.233
             0.045    0.075    0.133    0.681    1.404    3.878    8.044
             0.041    0.068    0.140    0.691    1.430    3.996    8.106
X           0.046    0.076    0.135    0.672    1.387    3.950    8.094
s            0.004    0.005    0.005    0.013    0.043    0.047    0.087
按上述条件测得盐酸非洛普最低检测浓度为25.08ng/ml(血浆)。
在本实验条件下，盐酸非洛普有较大的色谱峰，血浆中杂质峰不干扰样品的测定。盐酸非洛普的保留时间约为5.2min，内标的保留时间约为6.2min，本方法具有较高的专属性，能准确测定血浆中的盐酸非洛普的浓度，重现性良好，灵敏度较高。
盐酸非洛普缓释片在犬体内药代动力学及其相对生物利用度研究：由中国药科大学动物中心提供健康成年雄性Beagle犬6只(动物合格证号：SCSKXK(苏)2002-0001)，体重9.62±1.06kg。给药前禁食12小时，自由饮水。6只健康成年雄性犬，按体重区组随机分为TOR和ROT两组，按双交叉实验设计，TOR组先给予缓释片剂60mg(1×60mg/片)，后给予普通片剂60mg(1×60mg/片)；ROT组先给予普通片剂60mg(1×60mg/片)，后给予缓释片剂60mg(1×60mg/片)，两种制剂间隔一周。给药后经食道给60ml水。参比制剂于给药后0.25，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，10，12，15小时和受试制剂于给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，15，24小时于前肢隐静脉取血3.0ml，3000rpm离心。分离血浆后置于-20℃冰箱保存直至分析。
                          表6.实验安排
             动物编号     性别    体重    给药
             A            雄      10.5    TOR
             B            雌      9.3     TOR
             C            雌      8.9     TOR
             D            雄      11.3    ROT
             E            雌      9.2     ROT
             F            雄      8.5     ROT
          T：受试缓释制剂，R：参比普通制剂
药代动力学参数计算方法：将所得血药浓度-时间数据经自然对数转换后，用最小二乘法对尾段相回归求算消除速率常数k；Cmax及Tmax均为实测值；消除半衰期(t1/2)、曲线下面积(AUC)和清除率(Cl/F)分别按下列各式估算：
     t1/2＝0.693/k
     AUC＝∑(Ci+Ci-1)×(ti-ti-1)/2
     AUMC＝∑(CI*ti+Ci-1*tI-1)×(ti-ti-1)/2+Cn*tn/k+Cn/k2
     MRT＝AUMC/AUC
生物利用度计算方法：本实验测定盐酸非洛普缓释片(简称T)的相对生物利用度，以江苏制药厂生产的盐酸非洛普普通片(简称R)为标准对照。相对生物利用度计算公式为：
     F＝(AUC(T)·D(R))/(AUC(R)·D(T))
统计学分析：所得参数tmax、Cmax、AUC进行Student-t检验(其中Cmax、AUC先进行自然对数转换)，显著性水平α＝0.05。
血药浓度-时间数据：犬口服给药60mg盐酸非洛普缓释片和普通片剂后血药浓度-时间数据分别见表7、8。
表7.犬口服给药60mg盐酸非洛普普通片后血药浓度-时间数据(ng/ml)
时间                   动物编号                       X     s
(小时)   A      B      C      D       E       F
0.25     427.2  493.3  67.2   32.2    1147.6  61.5    371.5  429.9
0.5      682.0  696.2  258.3  847.0   1218.2  255.7   659.6  366.9
0.75     441.8  775.4  328.8  1024.9  1192.9  1164.3  821.4  370.4
1        269.9  616.8  212.0  767.0   864.9   425.7   526.1  266.6
2        51.1   204.3  96.9   281.7   425.7   88.0    191.3  143.2
3        20.9   78.5   63.0   60.2    187.4   70.4    80.1   56.2
4        13.0   29.3   31.9   21.9    83.3    26.8    34.4   24.9
6        ND     12.1   ND     ND      14.7    ND      ND     -
8        ND     10.2   ND     ND      ND      ND      ND     -
10       ND     ND     ND     ND      ND      ND      ND     -
12       ND     ND     ND     ND      ND      ND      ND     -
15       ND     ND     ND     ND      ND      ND      ND     -
ND：低于最低检测浓度
表8.犬口服给药60mg盐酸非洛普缓释片后血药浓度-时间数据(ng/ml)
时间                  动物编号                          X      s
(小时)  A       B       C       D       E       F
0.5     86.1    86.1    49.6    86.9    74.3    27.6    68.4    24.6
1       97.1    328.7   140.2   358.2   188.2   260.0   228.7   104.5
2       261.9   483.1   166.5   552.0   521.4   370.5   392.6   154.2
3       196.1   176.2   108.4   174.1   456.9   136.4   208.0   125.9
4       72.7    64.9    53.8    99.3    357.0   64.5    118.7   117.7
5       32.9    33.1    32.7    66.4    205.6   49.9    70.1    67.7
6       19.6    31.2    19.2    67.9    141.2   33.3    52.1    47.2
8       ND      ND      ND      30.0    133.6   16.1    29.9    52.2
10      ND      ND      ND      29.5    100.4   17.7    24.6    39.1
12      ND      ND      ND      28.6    33.0    14.7    12.7    15.2
15      ND      ND      ND      ND      ND      ND      ND      -
24      ND      ND      ND      ND      ND      ND      ND      -
                          ND：低于最低检测浓度
药代动力学参数结果：按前述方法求得的犬口服盐酸非洛普缓释片和普通片剂后的药代动力学参数。结果见表9、10。
        表9.犬口服给药60mg盐酸非洛普普通片后药代动力学参数
动物    Cmax    Tmax   t1/2   MRT     AUC0-15
编号    ng/ml    h       h       h       h·ng/ml
A       682.0    0.50    1.46    1.09    635.0
B       775.4     0.75    1.77    1.56    1237.8
C       328.8     0.75    1.02    1.80    472.0
D       1024.9    0.75    0.69    1.26    1308.2
E       1218.2    0.50    0.81    1.42    2183.0
F       1164.3    0.75    0.72    1.32    808.3
Mean    865.6     0.67    1.08    1.41    1107.4
±s     337.3     0.13    0.44    0.25    621.4
    表10.犬口服给药60mg盐酸非洛普缓释片后药代动力学参数
动物     Cmax    Tmax   t1/2   MRT      AUC0-15   F(％)
编号     ng/ml    h       h       h       h·ng/ml
A        261.9    2.00    1.06    2.71    689.3     108.6
B        483.1    2.00    1.90    2.64    1062.4    85.8
C        166.5    2.00    1.35    2.80    501.0     106.2
D        552.0    2.00    4.30    4.84    1453.4    111.1
E        521.4    2.00    2.84    5.07    2432.1    111.4
F        370.5    2.00    3.68    4.13    962.4     119.1
Mean     392.6    2.00    2.52    3.70    1183.4    107.0
±s      154.2    0.00    1.31    1.12    693.6     11.3
                        相对生物利用度：F＝113.7％
按前述生物利用度计算方法进行统计分析，结果见表11和表12。
           表11 Cmax自然对数转换后方差分析和双单侧t检验结果
误差来源      SS       d.f.  MS       F         临界值               P
总变异        4.16     11
药品间        1.86     1     1.86     57.8      F0.05(1，4)＝7.71    0.0016
周期间        0.021    1     0.021    0.652     F0.05(1，4)＝7.71    0.4645
个体间        2.15     5     0.430    13.4*     F0.05(5，4)＝6.26    0.0132
误差          0.129    4     0.0321
T1＝          -4.16    T2＝  11.06              t0.1(4)＝2.13        不等效
90％置信区间  36.50％  ～    56.75％  等效范围  70％～143％
*：p＜0.05差异有统计学意义
              表12.AUC0-15自然对数转换后方差分析和双单侧t检验结果
误差来源      SS        d.f.   MS        F         临界值               P
总变异        3.09      11
药品间        0.0118    1      0.0118    2.58      F0.05(1，4)＝7.71    0.1834
周期间        0.0132    1      0.0132    2.89      F0.05(1，4)＝7.71    0.1644
个体间        3.05      5      0.610     133.0*    F0.05(5，4)＝6.26    0.0002
误差          0.0183    4      0.00459
T1＝          7.31      T2＝   4.1                 t0.1(4)＝2.13        等效
90％置信区间  97.97％   ～     115.74％  等效范围  80％～125％
*：p＜0.05差异有统计学意义
tmax的Student-t检验结果：t＝14.468＞t0.05(11)＝2.201(p＜0.05)
附图说明
图1、盐酸非洛普缓释片1mol/L盐酸中释放曲线
图2、盐酸非洛普缓释片释放模型拟合曲线
具体实施方式
实施例1
处方1 处方2 处方3
DDPH 90毫克 DDPH 60毫克 DDPH  120毫克
羟丙甲纤维素K4M 24毫克 羟丙甲纤维素K4M 24mg 羟丙甲纤维素4000  48毫克
卡波姆974PNF 54毫克 羟丙甲纤维素E50 54mg 羟丙甲纤维素100  80毫克
碳酸氢钠 90mg 碳酸氢钠 80mg 碳酸氢钠  100mg
硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 4毫克 硬脂酸镁  4毫克
吐温-80 1毫克 吐温-80 2毫克 吐温-80  3毫克
淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克 淀粉  加至300毫克
将DDPH，羟丙甲纤维素，淀粉，碳酸氢钠，一半量的卡波姆混合均匀，以吐温-80的乙醇溶液做粘合剂制软材，以20目筛制湿颗粒，70℃干燥，整粒后以剩余卡波姆和硬脂酸镁混匀后压片，片重300mg。根据中国药典2000版缓控释制剂指导原则与初步药效学实验结果，本缓释系统在8小时释放70％，12小时释放量达到80％以上。
实施例2
处方1 处方2 处方3
DDPH  30毫克 DDPH  90毫克 DDPH  60毫克
羟丙甲纤维素K4M  25毫克 羟丙甲纤维素K4M  30mg 羟丙甲纤维素12000  75毫克
卡波姆934  50毫克 羟丙甲纤维素  60mg 羟丙甲纤维素  45毫克
E50 50
碳酸钠 80mg 碳酸钠 80mg 碳酸钠 90mg
滑石粉 6毫克 滑石粉 5毫克 滑石粉 4毫克
吐温-80 0.3毫克 吐温-80 0.8毫克 吐温-80 1毫克
淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克
制备方法同实施例7。根据中国药典2000版缓控释制剂指导原则与初步药效学实验结果，本缓释系统在8小时释放70％，12小时释放量达到80％以上。
实施例3
处方1 处方2 处方3
DDPH 90毫克 DDPH DDPH
羟丙甲纤维素K4M 24毫克 羟丙甲纤维素K4M 24mg 羟丙甲纤维素25000  75mg
卡波姆974 54毫克 羟丙甲纤维素E50 54mg 羟丙甲纤维素5  90mg
碳酸氢钠 90mg 碳酸氢钠 90mg 碳酸氢钠  90mg
硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁  4毫克
吐温-80 吐温-80 吐温-80
淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克 淀粉  加至300毫克
制备方法同实施例7。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例4
处方1 处方2 处方3
DDPH 90毫克 DDPH 60毫克 DDPH 120毫克
丙烯酸树脂I 50毫克 丙烯酸树脂II 50mg 丙烯酸树脂III 50mg
碳酸钠 45mg 碳酸钠 70mg 碳酸钠 80mg
硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 6毫克 硬脂酸镁 5毫克
吐温-80 20毫克 吐温-80 10毫克 吐温-80 30毫克
淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克
制备方法同实施例7。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例5
 处方1 处方2 处方3
 DDPH  90毫克 DDPH  60毫克 DDPH  120毫克
丙烯酸树脂IV 50mg 乙基纤维素 50mg Eudragit E 50mg
碳酸氢钠 90mg 碳酸氢钠 100mg 碳酸氢钠 101mg
硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 6毫克
吐温-80 5毫克 吐温-80 8毫克 吐温-80 12毫克
糊精 加至300毫克 微晶纤维素 加至300毫克 乳糖 加至300毫克
制备方法同上，片重300毫克。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例6
处方1 处方2 处方3
DDPH 90毫克 DDPH 60毫克 DDPH 120毫克
Eudragit L 50mg Eudragit S 50mg Eudragit S 50mg
碳酸氢钠 90mg 碳酸氢钠 90mg 碳酸氢钠 90mg
硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 3毫克 硬脂酸镁 3毫克
吐温-80 1毫克 吐温-80 6毫克 吐温-80 10毫克
淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克 淀粉 加至300毫克
制备方法同实施例7。符合中国药典2000版缓控释制剂的要求。
实施例7
处方(以1000片计)
盐酸非洛普(DDPH)          60g
卡波姆971P                75g
羟丙甲纤维素K4M           16g
碳酸氢钠                  90g
淀粉                      51.5g
吐温-80                   3g
硬脂酸镁                  4.5g
无水乙醇                  QS
取处方量盐酸非洛普及各种辅料用无水乙醇制软材，其中卡波姆只用一半用于制软材，16目筛制粒。制软材时，乙醇须分次加入，60℃，烘干。干颗粒用16目筛整粒，加入另一半处方量的卡波姆及硬脂酸镁，混匀后压片。本发明的缓释制剂每片含60mg，片重300mg。
本发明盐酸非洛普缓释制剂上浮及胃内滞留研究：采用1mol/L盐酸作为释放介质，其它条件按中国药典2000版附录XC溶出度测定法第一法进行，观察本发明的缓释制剂在释放介质中的上浮情况，结果表明：本发明的缓释制剂在释放介质中5秒之内上浮，24小时后片剂仍然保持良好的上浮性能。

Claims (10)

1、一种盐酸非洛普的缓释制剂，按重量计包括：治疗有效量的盐酸非洛普；15-35％碳酸盐；药用缓释辅料；和药用填充剂。
2、权利要求1的缓释制剂，治疗有效量的盐酸非洛普占总片重的10-40％；碳酸盐选自碳酸氢钠或碳酸钠；药用缓释辅料占总片重的20-60％，选自卡波姆、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂I-IV，乙基纤维素、Eudragit或者它们的混合物；药用填充剂占总片重的10-40％，选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精或者它们的混合物。
3、权利要求2的缓释制剂，碳酸氢钠占总片重的20-35％或碳酸钠占总片重的15-30％。
4、权利要求3的缓释制剂，卡波姆选自Carbopol934PNF、Carbopol974PNF、Carbopol971PN，或者它们的混合物；羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素E50、羟丙甲纤维素5、10、15、25、50、100、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素4000、12000、20000、25000、30000、400000、50000、60000、70000或者它们的混合物；Eudragit选自Eudragit E、EudragitL或Eudragit S。
5、权利要求4的缓释制剂，药用缓释辅料基本由卡波姆0-32％和羟丙甲纤维素6-60％组成。
6、权利要求5的缓释制剂，药用缓释辅料基本由卡波姆15-20％，和羟丙甲纤维素8-32％组成。
7、权利要求4的缓释制剂，药用缓释辅料基本由6-25％的羟丙甲纤维素K4M或羟丙甲纤维素4000和15-30％的羟丙甲纤维素E50、羟丙甲纤维素100组成。
8、权利要求7的缓释制剂，药用缓释辅料基本由8-20％的羟丙甲纤维素K4M或羟丙甲纤维素4000和18-22％的羟丙甲纤维素E50、羟丙甲纤维素100组成。
9、权利要求1-8的缓释制剂，加入1-2％的硬脂酸镁或滑石粉和0.1-10％的吐温-80。
10、权利要求9的缓释制剂的制备方法，包括：取盐酸非洛普、卡波姆和/或羟丙甲纤维素、碳酸氢钠和/或碳酸钠、药用填充剂，加入含吐温-80或不含吐温-80的无水乙醇，混合，制粒，50-70℃烘干颗粒，加入硬脂酸镁，混匀后压片。
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