CN1903211A - 治疗肝病药物的口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药技术领域，公开了一种治疗肝病药物的口腔崩解片及其制备方法。它是由主药和药用辅料制备而成的，其特征在于，各组分重量份组成为：主药6－10份、崩解剂2－5份、填充剂15－20份、润滑剂0.5－1.5份、矫味剂1－2份。临床实验表明，本发明口腔崩解片比现有口服制剂具有更好的治疗效果。

Description

治疗肝病药物的口腔崩解片

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种治疗肝病药物的口腔崩解片。

技术背景

肝病是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的10％，其中以病毒性肝炎为主。

在治疗肝病的药物中，甘草酸及其盐(单铵、二铵)挥着极其重要的作用。申请号为CN02129437.2的专利文献公开了一种甘草酸二铵大输液制剂；申请号为CN200510074472.2的专利文献公开了甘草酸二铵粉针制剂及其制备方法。国家药品标准中也收录有：甘草酸二铵注射液及其输液制剂。《新药转正标准》46册收录了甘草酸二铵胶囊。但是甘草酸及其盐(单铵、二铵)和甘草次酸的治疗效果仍是有限的。

为了增强疗效，人们研制了复方制剂。申请号为CN03157562.5的专利文献公开了一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法与用途。这种药物组合物是由甘草酸单铵和L-盐酸半胱氨酸按照特定比例组合而成的；申请号为CN200510076798.9的专利文献公开了一种甘草酸二铵的组合药物及其制备方法，这种药物组合物是甘草酸二铵与半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及维生素B1中的一种或几种组成复方药物；复方甘草甜素注射液(商品名：美能)是由甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸组成的复方药物。国家药品标准中也收录有：复方甘草酸铵注射液和复方甘草酸单铵注射液。

上述的药物几乎都是以注射的方式给药。对于长期需要用药的肝炎患者来，注射给药不但给他们带来痛苦，治疗不方便，而且也增加了治疗的费用，加重了患者的负担。虽然有甘草酸二铵胶囊为口服制剂，但是此制剂为单方制剂，治疗效果有限；再加之胶囊剂生物利用度低等本身存在的缺点，使得甘草酸二铵胶囊在临床应用中并未显示出应有的治疗效果，未达到预期的治疗目的。

因此患者对于顺应性好、疗效好的治疗肝病药物的口服制剂仍存在需求。

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，起效快、吸收快、生物利用度高、肠道残留少、副作用低、可产生局部治疗的靶向效应、可避免肝脏的首过效应、口感好、服用方便。

在资料检索中，未发现有关于治疗肝病药物的口腔崩解片的任何报道。

发明内容

基于以上现有技术的不足，本发明研究人员经过大量的实验研制出一种治疗肝病药物的口腔崩解片，它是将主药与本发明研究人员优选得到的填充剂、崩解剂和其他辅料一起制备而成的。临床试验结果表明，本发明口腔崩解片比现有的胶囊剂的疗效更好，而且本发明口腔崩解片比起注射制剂使用更加方便、患者顺应性更好，更易于被患者接受。

本发明的目的是公开一种治疗肝病药物的口腔崩解片。

本发明的口腔崩解片包括主药和药用辅料。

上述的药用辅料包括：崩解剂、填充剂、润滑剂和矫味剂。

上述的主药和各药用辅料组成为：主药6-10重量份、崩解剂2-5重量份、填充剂15-20重量份、润滑剂0.5-1.5重量份、矫味剂1-2重量份。

上述的主药包括：甘草酸及其盐。

更具体的说，上述的主药包括：甘草酸、甘草酸单铵或甘草酸二铵。

优选的，上述的主药还包括：盐酸半胱氨酸或半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一种或几种。

上述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

上述崩解剂的用量为主药的1/2-1/3。

上述填充剂为微晶纤维素和甘露醇组成的复合填充剂。

上述复合填充剂中，微晶纤维素∶甘露醇的重量比为8∶2。

上述润滑剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

上述的矫味剂可以是甜菊苷、阿斯巴甜、甜蜜素、甜菊糖苷、蛋白糖、蔗糖中的一种或数种的混合物。

上述的矫味剂也可以是鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。

甘草酸及其盐是从甘草中提取分离得到，或经衍生化得到的，均具有很好的抗肝炎作用。

半胱氨酸或盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸。蛋氨酸又名甲硫氨酸，是唯一含硫的氨基酸，与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关。蛋氨酸可利用其所带的甲基，对有毒物或药物进行甲基化而起到解毒的作用。因此，蛋氨酸可用于防治慢性或急性肝炎、肝硬化等肝脏疾病。

甘氨酸又名氨基乙酸，是人体必须的氨基酸。甘氨酸能通过激活枯否细胞上的相应受体来调节枯否细胞的活性，对多种原因引起的肝损害具有明显的保护作用。

一、药用辅料种类优选实验

在本发明口腔崩解片的制备过程中，研究人员发现，主药对药用辅料中的崩解剂、填充剂具有选择性；为了制备出质量合格、崩解迅速、外观好、口味佳、疗效好的口腔崩解片，本发明研究人员对药用辅料中的崩解剂及其用量、填充剂进行了优选。

崩解时间的测定方法：将本发明口腔崩解片置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定其崩解时间。

1、填充剂的选择

口腔崩解片中填充剂常用的有乳糖、微晶纤维素、纳米微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、葡萄糖等。

制备一系列的本发明口腔崩解片，其中主药、崩解剂、润滑剂、矫味剂的种类和用量相同；填充剂用量相同，种类不同；在同等压力压片。按下表进行安排，以崩解时间和硬度为指标。结果见表1。

        表1  填充剂选择实验

组别	崩解时间(s)	硬度(N)
			乳糖微晶纤维素纳米微晶纤维素甘露醇淀粉糊精葡萄糖	71.256.462.666.883.678.475.5	55.459.863.468.847.250.344.6

由上述实验结果可以看出，填充剂为微晶纤维素时，崩解时间短；而填充剂为甘露醇时，硬度较好。

制备一系列的本发明口腔崩解片，其中主药、崩解剂、润滑剂、矫味剂的种类和用量相同；填充剂用量相同，配伍按下表中的设计进行；在同等压力压片。按下表进行安排，以崩解时间和硬度为指标。结果见表2。

            表2  填充剂选择实验

微晶纤维素∶甘露醇(g∶g)	崩解时间(s)	硬度(N)
			9∶1	56.8	61.6

8∶27∶36∶45∶5

57.460.462.564.3

65.566.466.867.7

由上述实验结果可以看出，填充剂为微晶纤维素和甘露醇组成的复合崩解剂时，崩解时间和硬度均较好；复合崩解剂中微晶纤维素∶甘露醇的质量百分比为8∶2时，崩解时间和硬度均最好。

2、崩解剂的选择

口腔崩解片中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、处理琼脂等。

制备一系列的本发明口腔崩解片，其中主药、填充剂、润滑剂、矫味剂的种类和用量相同；崩解剂用量相同，种类不同；在同等压力压片。按下表进行安排，以崩解时间为指标。结果见表3。

    表3  崩解剂选择实验

组别	崩解时间(s)
		低取代羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠交联羧甲淀粉钠交联聚乙烯吡咯烷酮处理琼脂	68.659.563.755.474.8

由上述实验结果可以看出，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮时，崩解时间最短。

制备一系列的本发明口腔崩解片，其中主药、填充剂、润滑剂、矫味剂的种类和用量相同；崩解剂用量按下表设计；在同等压力压片。按下表进行安排，以崩解时间为指标。结果见表4。

          表4  崩解剂选择实验

主药∶交联聚乙烯吡咯烷酮(g∶g)	崩解时间(s)
		1∶12∶13∶14∶15∶1	52.645.547.253.857.5

由上述实验结果可以看出，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮的用量为主药的1/2-1/3时崩解时间较好。

3、润滑剂的选择

口腔崩解片中常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠。

制备一系列的本发明口腔崩解片，其中主药、崩解剂、填充剂、矫味剂的种类和用量相同；润滑剂用量相同，重量不同；在同等压力压片。按下表进行安排，以外观为指标。结果见表5。

    表5  润滑剂选择实验

组别	外观
		硬脂酸镁微粉硅胶十二烷基硫酸镁十二烷基硫酸钠	粗糙粗糙光洁光洁

由上述实验结果可以看出，以十二烷基硫酸镁和十二烷基硫酸钠为润滑剂时，本发明口腔崩解片的外观好。

本发明口腔崩解片中的矫味剂可以是甜菊苷、阿斯巴甜、甜蜜素、蛋白糖、蔗糖中的一种或数种的混合物，也可以是鲜橙香精、桔子香精、薄荷香精或柠檬香精中的一种。

二、溶出度实验

仪器与试药：SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；本发明口腔崩解片(本发明研究人员自制)；甘草酸二铵胶囊(市售)。

实验方法：按溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明口腔崩解片1片，每隔一定时间取出适量溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液，测定其中主药中甘草酸二铵的含量。实验结果见表6。

为了便于比较，将甘草酸二铵的总量计为100％。

                                       表6  药物的溶出度实验

取样时间(min)		0.5	1	2	4	8	12	16
									溶出药物含量(％)	口腔崩解片	57.6	68.4	77.3	86.4	93.5	100	100
胶囊剂	0.38	0.74	1.3	15.8	34.5	65.5	82.4

由上述实验结果可以看出，本发明口腔崩解片0.5min，溶出率即可达到57.6％，12分钟完全溶出；而胶囊剂0.5min，溶出率只有0.38％。说明，本发明口腔崩解片具有显效迅速的特点。

具体实施例

以下具体实施例旨在进一步说明本发明，而不是限制本发明。

下述各实施例中的所使用的填充剂，是按照微晶纤维素∶甘露醇(8∶2)的比例混合制备而成的混合填充剂。

实施例1

(1)主药：甘草酸单铵60g，L-盐酸半胱氨酸30g

(2)制剂处方为：

主药                                        90g

交联羧甲基纤维素钠                          45g

混合填充剂                                  150g

十二烷基硫酸镁                              5g

甜菊苷                                      10g

(3)将主药与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片。

实施例2

(1)主药：甘草酸二铵50g

(2)制剂处方为：

主药                                        50g

交联羧甲基纤维素钠                          20g

混合填充剂                                  200g

十二烷基硫酸镁                              10g

蛋白糖                                      20g

(3)将主药与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片。

实施例3

(1)主药：甘草酸单铵6g、盐酸半胱氨酸4.5g、甘氨酸60g

(2)制剂处方为：

主药                                        70.5g

交联羧甲基纤维素钠                          30g

混合填充剂                                  170g

十二烷基硫酸镁                              14.5g

阿斯巴甜                                    15g

(3)将主药与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片。

实施例4

(1)主药：甘草酸单铵35g、甘氨酸25g、蛋氨酸25g

(2)制剂处方为：

主药                                        85g

交联羧甲基纤维素钠                          35g

混合填充剂                                  160g

十二烷基硫酸镁                              8g

桔子香精                                    12g

(3)将主药与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到本发明口腔崩解片。

本发明研究人员以实施例2中的本发明口腔崩解片为治疗药，以市售的甘草酸二铵胶囊为对照药，进行了以下的临床实验。

病例选择入选标准：慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎的诊断符合2000年西安会议制定的病毒性肝炎诊断标准。ALT大于1.5倍正常值上限；育龄妇女患者用药前3天内尿妊免试验阴性。

排除标准：急性肝炎，慢性肝炎重度或慢性重型肝炎，失代偿肝硬化，伴有肝癌及其他恶性肿瘤者，妊娠或准备妊娠妇女、哺乳期妇女，治疗前1个月内使用过降酶的药物及抗病毒药物及免疫调节药物等影响疗效观测的药物，严重的心、肺、脑、肾功能不全及全身免疫系统疾病，不能遵守试验要求者。

选择符合人组条件的80例患者，其中男性62例，女性18例。年龄在18-60岁，20-50岁占82％。随机分为试验组(本发明甘草酸二铵口腔崩解片组)40例和对照组(甘草酸二铵胶囊组)40例，每组男女例数对等。

治疗方法：采用随机、盲法、平行对照的方法，试验组口服本发明甘草酸二铵口腔崩解片(50mg/粒，自制)，对照组口服甘草酸二铵胶囊(50mg/粒，江苏正大天晴药业股份有限公司)。两组剂量均为第1-10周150mg/d，一日3次；第11周300mg/d，一日3次；第12周150mg/d，一日3次；疗程均为12周，停药后随访4周。治疗过程中不使用其它保肝降酶药、抗病毒药及免疫调节药物。

观察指标：治疗前、治疗4、8、12周和停药后4周分别观察临床症状(乏力、恶心、纳差、腹胀、肝区疼痛)；血生化指标。

疗效判断：乏力、恶心、纳差、腹胀、肝区疼痛等临床症状严重程度均以0-3分记。乏力：0分为无症状；1分为轻度，活动后出现；2分中度，卧床可缓解；3分为重度，卧床不缓解。恶心：无为0分；有但无呕吐为1分；偶有呕吐为2分；呕吐频繁为3分。纳差：无减少为0分；小于原食量为1分；小于1/2原食量为2分；小于1/3原食量为3分；腹胀：无为0分；有感觉为1分；影响进食为2分；有鼓音为3分。肝区疼痛：无为0分；偶有(每周1-3次)为1分；经常(每周3次以上)为2分；影响睡眠为3分。

临床疗效以显效、有效和无效评估：显效为治疗后症状总分下降≥75％；有效为治疗后症状总分下降≥50％，但≤75％；无效为治疗后症状总分下降≤50％。

生化疗效以显效、有效和无效评估：显效为治疗后ALT恢复正常；有效为治疗后ALT下降≥50％，但未恢复正常；无效为治疗后未达到上述标准。

总体疗效以显效、有效和无效评估：显效未治疗后ALT恢复正常，且临床症状总分下降≥75％；有效为治疗后ALT恢复正常，临床症状总分下降≥50％，但≤75％，或治疗后ALT下降≥50％，但未恢复正常，且临床症状总分下降≥75％；无效为未达到上述标准。总有效率以显效+有效计算。

结果：

临床疗效评价：试验组显效20例，有效10例，无效10例，总有效率为75.0％；对照组显效12例，有效9例，无效19例，总有效率为52.5％；两组比较有显著差异(P＜0.05)。

生化疗效比较：试验组显效16例，有效11例，无效13例，总有效率为67.5％；对照组显效11例，有效7例，无效22例，总有效率为45.0％；两组比较有显著差异(P＜0.05)。

总体疗效评价：试验组总体治疗显效15例，有效9例，无效16例，总有效率60.0％；对照组显效10例，有效6例，无效24例，总有效率40.0％；两组总有效率有显著差异(P＜0.05)。

由上述临床实验结果可以看出：本发明甘草酸二铵口腔崩解片比现有制剂甘草酸二铵胶囊具有更好的治疗效果。

Claims (10)

1、一种治疗肝病药物的口腔崩解片，它是由主药和药用辅料制备而成的，其特征在于，各组分重量份组成为：主药6-10份、崩解剂2-5份、填充剂15-20份、润滑剂0.5-1.5份、矫味剂1-2份。

2、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的主药包括甘草酸、甘草酸单铵或甘草酸二铵。

3、根据权利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的主药还包括盐酸半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一种或几种。

4、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

5、根据权利要求4所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂的用量为主药的1/2-1/3。

6、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇组成的复合填充剂。

7、根据权利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的复合填充剂中，微晶纤维素：甘露醇的重量比为8∶2。

8、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的润滑剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

9、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的矫味剂可以是甜菊苷、阿斯巴甜、甜蜜素、甜菊糖苷、蛋白糖、蔗糖中的一种或数种的混合物。

10、根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的矫味剂也可以是鲜橙香精、桔子香精薄荷香精、柠檬香精中的一种。