CN103054927B - 一种利咽口含片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种利咽片，它是由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：青果和莱菔的水提物干膏共30份，填充剂18~36份；其中，所述青果：莱菔=1:（1~2）w/w，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=（2~1）:1w/w。本发明还提供了一种利咽口含片及其制备方法。本发明通过对填充剂等辅料的考察，最终将传统的青龙白虎汤制备成了质地良好的片剂以及口感适宜的口含片，为传统复方的大范围推广提供了可能。

Description

一种利咽口含片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种利咽口含片及其制备方法。

背景技术

青龙白虎汤，出自清代《王氏医案》卷二，方由鲜青果、鲜莱菔组成，具有清热泻火、解毒利咽、生津止渴的功效。原方青龙白虎汤在临床上应用多年，安全可靠，疗效显著，对于暑热邪气侵袭人体出现的急性咽喉炎、扁桃体炎、感冒、消化不良等症尤为适宜。该方古代长期作为解暑、生津止渴之品广泛应用。青龙白虎汤常用的制作方法是现用现制，取鲜青果、鲜萝卜加水煎煮，取汤汁服用，也可加盐调味。现代社会，由于人们工作繁忙，生活节奏较快，很少有人能够抽出时间来为自己和家人熬制汤剂，因此，将其制备成一种便于服用的剂型，更能满足现代人的需要。

口含片，它是含于口腔内缓慢溶解的压制片，具有以下优点：1.直接作用在咽部，具有抑菌、杀菌、消炎、消肿、稀化粘稠分泌物、收敛、刺激粘膜分泌等作用。2.由于缓慢的含化，使药物能较长时间停留在咽部，持续发挥药效。3.对于缓解咽干、咽痛等不适感觉见效快。4.具有抑菌、杀菌、消炎、消肿、稀化粘稠分泌物、收敛、刺激粘膜分泌等作用。

因此，若能将传统的青龙白虎汤制备成口含片，不仅便于日常使用，同时还更有利于发挥其解毒利咽的功效。

在制备口含片时，除了要符合普通片剂的各种标准外，还需要考虑到含片的口感问题。而原方中，青果的酸涩味尤其是涩味较重，且莱菔又存在特殊味道，两种原料均对口感产生较大影响。目前，还未见将青龙白虎汤制备成口感和质量良好的口含片的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种青龙白虎汤的片剂及口含片，本发明还提供了口含片的制备方法。

本发明提供了一种利咽片，它是以青果和莱菔为原料药，由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

青果和莱菔的水提物干膏共30份，填充剂18~36份；其中，所述青果：莱菔=1:（1~2）w/w，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=（2~1）:1w/w。

进一步地，填充剂用量为30份。

更进一步地，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w。

其中，所述制剂还含有矫味剂或/和润滑剂。

本发明还提供了一种利咽口含片，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

原料药：

青果和莱菔的水提物干膏共30份，青果：莱菔=1:（1~2）w/w；

辅料：

填充剂18~36份、蛋白糖0.48~1.32份、薄荷脑0.8~2份、润滑剂0.25~0.69份；

其中，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=（2~1）:1w/w。

本发明所述水提物进一步为水煎提取物。

进一步地，所述辅料中，填充剂为27~36份、蛋白糖0.9~1.32份，薄荷脑1.1~1.7份，润滑剂0.36~0.58份。

进一步优选地，所述辅料中，填充剂为31.5份、蛋白糖1.11份、薄荷脑1.1~1.7份、润滑剂0.36~0.58份；

或，所述辅料中，填充剂为30份、蛋白糖1份、薄荷脑1.5份、润滑剂0.45份。

更进一步地，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w。

其中，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁的一种或两种的组合，优选硬脂酸镁。

其中，青果：莱菔=1:1w/w。

其中，所述青果和莱菔的水提物干膏的制备方法如下：

取莱菔打浆后，与粉碎后的青果一起加水煎煮，合并水煎液，干燥，即可。

本发明还提供了上述利咽口含片的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）取莱菔打浆后，与粉碎后的青果一起加水煎煮，合并水煎液，干燥，制备青果和莱菔的水提物干膏；

（3）将水提物干膏与填充剂和蛋白糖混匀，以70%v/v乙醇为润湿剂，湿法制粒，颗粒干燥后，再加入其余辅料，压片，即得利咽口含片。

进一步地，步骤（2）中，加水煎煮的条件为：加入莱菔和青果总重量8倍w/w的水，煎煮2次，每次煎煮1小时。

本发明通过对填充剂、矫味剂的考察，最终将传统的青龙白虎汤制备成了质地良好的片剂以及口感适宜的口含片，能够有效避免青果和莱菔带来的不良口感，为传统复方的大范围推广提供了可能。

附图说明

图1  甘露醇和微晶纤维素用量（X₁），蛋白糖的用量（X₂）对OD值影响的三维图和等高图；

图2  甘露醇和微晶纤维素用量（X₁），薄荷脑用量（X₃）对OD值影响的三维图和等高图；

图3  蛋白糖用量（X₂），硬脂酸镁用量（X₄）对OD值影响的三维图和等高图；

图4  薄荷脑用量（X₃），硬脂酸镁用量（X₄）对OD值影响的三维图和等高图。

具体实施方式

实施例1  本发明利咽片的制备

（1）取青果饮片10g，粉碎后备用；取鲜莱菔10g，打浆后，与粉碎后的青果一起，加入原料药总重量8倍w/w的水，煎煮2次，每次煎煮1小时，合并水煎液，浓缩，干燥，所得干浸膏备用；

（2）取干浸膏30g，加入甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w共30g，混匀后，加入适量70%v/v乙醇湿法制粒，干燥后，混入适量润滑剂，压片，即得本发明利咽片。

实施例2  本发明利咽口含片的制备

（1）取青果饮片10g，粉碎后备用；取鲜莱菔10g，打浆后，与粉碎后的青果一起，加入原料药总重量8倍w/w的水，煎煮2次，每次煎煮1小时，合并水煎液，浓缩，干燥，所得干浸膏备用；

（2）取干浸膏30g，加入甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w共30g、蛋白糖1g，混匀后，加入适量70%v/v乙醇湿法制粒，干燥后，加入0.45g硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明利咽口含片。

实施例3  本发明利咽口含片的制备

（1）取青果饮片10g，粉碎后备用；取鲜莱菔20g，打浆后，与粉碎后的青果一起，加入原料药总重量8倍w/w的水，煎煮2次，每次煎煮1小时，合并水煎液，浓缩，干燥，所得干浸膏备用；

（2）取干浸膏30g，加入甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w共30g、蛋白糖1g，混匀后，加入适量70%v/v乙醇湿法制粒，干燥后，颗粒备用；

（3）取1.5g薄荷脑，以少量无水乙醇溶解后，均匀喷洒在干燥颗粒上，再加入0.45g硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明利咽口含片。

实施例4  本发明利咽口含片的制备

（1）取青果饮片10g，粉碎后备用；取鲜莱菔15g，打浆后，与粉碎后的青果一起，加入原料药总重量10倍w/w的水，煎煮3次，每次煎煮0.5小时，合并水煎液，浓缩，干燥，所得干浸膏备用；

（2）取干浸膏30g，加入甘露醇：微晶纤维素=1:1w/w共30g、蛋白糖0.48g，混匀后，加入适量70%v/v乙醇湿法制粒，干燥后，加入0.25g硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明利咽口含片。

实施例5  本发明利咽口含片的制备

（1）取青果饮片10g，粉碎后备用；取鲜莱菔10g，打浆后，与粉碎后的青果一起，加入原料药总重量10倍w/w的水，煎煮3次，每次煎煮0.5小时，合并水煎液，浓缩，干燥，所得干浸膏备用；

（2）取干浸膏30g，加入甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w共18g、蛋白糖1.32g，混匀后，加入适量70%v/v乙醇湿法制粒，干燥后，加入0.69g硬脂酸镁，混匀，压片，即得本发明利咽口含片。

实施例6  本发明利咽片成型工艺研究

1.1仪器与试药

1.1.1仪器

DGG-9240电热恒温鼓风干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）、粉碎机（DJ灵巧型，上海淀久中药机械制造有限公司）、Sartorius-BS110S分析天平（德国赛多利斯公司）、YPJ-200A片剂硬度计（上海黄海药检仪器有限公司）、ZB-IB型智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）、ZRS-8G智能溶出仪(四川赛普瑞斯仪器有限公司)、YP1400压片机（上海顺仪科技有限公司）

1.1.2试药

甘露醇（河北华旭药业有限责任公司）、薄荷脑（成都市科龙化工试剂厂）、微晶纤维素（成都市科龙化工试剂厂）、蛋白糖（郑州天星食品科技发展有限公司）、硬脂酸镁（成都市科龙化工试剂厂），以上试剂均符合国家标准。95%乙醇为分析醇（成都市科龙化工试剂厂）

1.2方法与结果

1.2.1原辅料的处理

将提取物的浸膏在60℃真空干燥，粉碎，过100目筛备用。

1.2.2辅料的筛选

用单因素考察法对处方中各辅料进行初步考察。

1.2.2.1填充剂的筛选

1.2.2.1.1单一填充剂的筛选

片剂常用的填充剂有淀粉、糖粉、糊精、硫酸钙、乳糖、一些糖醇类等。考虑到药物本身因含有较多鞣质类成分其酸涩味较重，故选用口感好、可压性好的糖醇类辅料为填充剂，试验选用辅料甘露醇、木糖醇、甘露醇分别与浸膏粉混合，以70%乙醇为润湿剂制粒，考察色泽，软材状况，颗粒状况。同时对比试验选用辅料微晶纤维素、淀粉、糊精分别与浸膏粉混合。结果见表1。

表1  单一填充剂试验结果

结果表明因药物本身具有较强的黏性，使用单一的微晶纤维素、淀粉、糊精均未达到要求；使用单一的糖醇类辅料均未能达到满意的效果，其中山梨醇与浸膏粉难以混匀；木糖醇与浸膏粉混合后黏性大，制得的颗粒过硬难以压片。

1.2.2.1.2混合填充剂的筛选

在混合填充剂的用量与浸膏粉质量比为1:1下，对混合填充剂的种类、配比进行筛选。

（1）加入甘露醇制得的软材也存在偏黏的问题，因此考虑加入可压性好的微晶纤维素，通过选择不同比例的甘露醇与微晶纤维素达到较好的填充效果。结果见表2。

表2  两种填充剂试验结果

结果表明，当甘露醇与微晶纤维素混合使用的比例为2：1时，颗粒为棕黄色，软材状况、颗粒状况及压片效果最佳。

（2）选择不同比例的甘露醇与淀粉进行试验。结果见表3。

表3  两种填充剂试验结果

结果表明，当甘露醇与淀粉以不同比例混合使用，颗粒为棕黄，软材状况、颗粒状况及压片效果较差。

（3）选择不同比例的甘露醇与糊精进行试验。结果见表3。

表3  两种填充剂试验结果

结果表明，当甘露醇与糊精以不同比例混合使用，颗粒为棕黄，软材状况、颗粒状况及压片效果较差。

通过上述试验可知，对传统青龙白虎汤改为片剂时，仅采用甘露醇与微晶纤维素=（2~1）:1时，制粒、压片效果最好。

1.2.2.2润湿剂的筛选

分别选用适量的50%，70%，95%的乙醇为润湿剂，制粒，干燥后压片。结果见表4。

表4  润湿剂的筛选结果

结果表明，选用70%乙醇为润湿剂，制粒效果最好。

1.2.2.3矫味剂的筛选

本剂型为口含片，在药物组成一定的前提下，口感问题就很重要。因方中青果的酸涩味尤其是涩味较重，在填充剂选择时所选用的甘露醇并不能掩盖其涩味，还需其它矫味剂来掩盖其涩味。试验选择相同用量下（1%）的蔗糖，甜菊素，蛋白糖来矫味，结果见表5。

表5  矫味剂的筛选结果

结果表明，相同用量下的1%的蛋白糖的矫味效果较好，可以掩盖其涩味。

因处方中使用的莱菔即萝卜存有的特殊味道对口感产生的影响，还选用薄荷脑来改善药剂的口感，此外薄荷脑的加入还可清凉润喉，利咽。考虑到保证薄荷脑的稳定性，试验将2%的薄荷脑用无水乙醇溶解制成薄荷脑乙醇溶液，均匀的喷洒到已干燥的颗粒上，密闭干燥后压片。

1.2.2.4润滑剂的筛选

常用的润滑剂有滑石粉和硬脂酸镁，以相同量（0.5%）加入颗粒中考察，结果见表6。

表6  润滑剂的筛选结果

结果表明选用硬脂酸镁为润滑剂时效果最佳，故选用硬脂酸镁为润滑剂。

实施例7  本发明利咽口含片的成型工艺研究

1处方的优化

根据实施例6筛选的片剂辅料，初步确定了所选用口含片辅料的种类，现采用星点设计结合效应面法来优化处方，确定辅料的最佳用量。

1.1评价指标的确定

试验采用综合加权评分的方法，以反映含片质量优劣的口感（Y₁）、硬度（Y₂）、崩解时限（Y₃）三者为评价指标，根据各指标的重要性确定其权重系数依次为4、3、3，按综合评分的公式：（OD）=4Y₁/a+3Y₂/b+3Y₃/c，其中a值为试验中口感评价指标（Y₁）的最大值，b值为硬度评价指标（Y₂）的最大值，c值为崩解时限评价指标（Y₃）的最大值。

（1）口感评价

以口尝其甜度口感作为评价打分，其评分标准见表7。

表7  口感评分标准

（2）硬度评价

将已压片成型的含片用硬度测量仪测定不同用量辅料含片的硬度，记录下硬度值。

（3）崩解时限评价

依照2010《中国药典》二部附录下崩解时限的测定方法测定不同用量辅料含片的崩解时限，记录下崩解时限值。

1.2因素及水平的确定

根据上述辅料的筛选所得到的结果，影响含片评价指标口感、硬度及崩解时限的因素有，甘露醇和微晶纤维素、蛋白糖、薄荷脑、硬脂酸镁的用量。故确定甘露醇和微晶纤维素用量（X1）、蛋白糖用量（X2）、薄荷脑用量（X3）、硬脂酸镁用量（X4）为主要考察因素。

（1）甘露醇和微晶纤维素用量

根据辅料的筛选确定了填充剂甘露醇和微晶纤维素用量比为2:1，考虑到药粉用量和日服用量结合预实验的用量考察，确定水平值为药粉用量的0.6倍-1.2倍，即按100片计甘露醇和微晶纤维素用量总和为18g-36g。

（2）蛋白糖的用量

为了改善含片的口感，掩盖含片的酸涩味，试验加入蛋白糖来矫味。蛋白糖的甜味与蔗糖接近，其甜味是蔗糖的200倍，根据预实验考察，确定其水平值为处方量的1%-2%，即按100片计用量为0.48g-1.32g。

（3）薄荷脑的用量

因方中另一药物萝卜存有的特殊味道，故加入薄荷脑来矫味。同时薄荷脑据有一定的药理作用可起到清咽利喉之效。据预实验确定其水平值为按每100计0.8g-2g。

（4）硬脂酸镁的用量

硬脂酸镁为疏水性润滑剂，其用量会影响到片剂的崩解时间，且综合考虑到与其它辅料同用对含片整体的影响对硬脂酸镁的用量进行了初步考察，其用量在0.5%-1%时，颗粒流动性较好，休止角在38.56°-36.27°，因此确定其用量水平值为0.5%-1%，即按100片计用量为0.25g-0.69g。综上所述，采用四因素五水平的星点设计以甘露醇和微晶纤维素用量（X₁），蛋白糖的用量（X₂）、薄荷脑用量（X₃）、硬脂酸镁用量（X₄）为主要考察因素，其范围以100片量计分别为：甘露醇和微晶纤维素用量（X₁）：18g-36g，蛋白糖的用量（X₂）：0.48g-1.32g，薄荷脑用量（X₃）：0.8g-2g，硬脂酸镁用量（X₄）：0.25g-0.69g。因素与水平表见表8。

1.3试验安排与结果

每份试验按照100片量称去药粉及各辅料，先将药粉与甘露醇和微晶纤维素、蛋白糖混合后用70%乙醇为润湿剂制粒，干燥后整粒，将薄荷脑用无水乙醇溶解制成薄荷脑乙醇溶液均匀喷洒至颗粒表面，密闭放置干燥后，混入硬脂酸镁压片。对其口感、硬度、崩解时限进行评价。试验结果见表9。

表8  辅料用量星点设计因素水平表

表9  辅料用量考察试验结果

（1）25-30号为重复试验，用平均值表示

（2）综合评分=(口感评分×0.4)/4+(硬度×0.3)/102+(崩解时限×0.3)/30

1.4模型拟合

使用Design-expert7软件，以综合评分为因变量对各因素进行多元线性回归和二项式拟合。模型的优度通过复相关系数和方差分析来判定，拟合模型如下：

多元线性回归：Y=-2.60743+0.26222X₁+2.82540X₂+0.59444X₃0.14394X₄多元线性回归的结果P<0.0001，r=0.8518，拟合度不佳，因此线性模型不合适。

二次回归：

Y=-15.38353+0.90292X₁+11.08555X₂+0.44844X₃+4.11211X₄-0.014550X₁X₂+0.20556X₁X₃-0.012626X₁X₄-1.80556X₂X₃-6.38528X₂X₄+3.44697X₁ ²-1.29913X₂ ²-1.92824X₃ ²-3.18526X₄ ²

P=0.0015,r＝0.9819

1.5方差分析和显著性检验

采用二项式拟合方程的相关系数说明此模型拟合程度良好，可以采用二项式模型对含片的处方进行优化和预测。从表10回归性系数的检验可知该模型中X₁、X₂、X₃、X₁X₃、X₁ ²、X₃ ²项存在显著性差异。

表10  回归系数的显著性检验

1.6工艺参数优化和预测

根据拟合方程，绘制因变量曲面图和等高线，见图1、图2、图3、图4。优选四个因素的最佳取值范围，综合考虑到药粉量及日服用量，本试验选取该处方中辅料的最佳服用量为：甘露醇和微晶纤维素用量（2:1）：30g/100片；蛋白糖用量：1g/100片；薄荷脑用量：1.5g/100片；硬脂酸镁用量：0.45g/100片。甘露醇和微晶纤维素用量（X₁），蛋白糖的用量（X₂）、薄荷脑用量（X₃）、硬脂酸镁用量（X₄）。

1.7验证试验

根据优选的最佳工艺再制备三批青龙白虎利咽口含片，与拟合方程预测值比较，预测值良好，结果见表11。

表11  验证试验结果(n=3)

偏差=（预测值—实际值）/预测值*100%

1.8处方确定

根据单因素考察及星点设计效应面法对处方的优化最终确定了青龙白虎利咽口含片的处方为：药粉用量：30g/100片；甘露醇和微晶纤维素用量（2:1）：30g/100片；蛋白糖用量：1g/100片；薄荷脑用量：1.5g/100片；硬脂酸镁用量：0.45g/100片。片重为0.62g/片。

小结：

（1）除了本发明优选处方以外，根据表8还可以看出，若需要让片剂具有良好的口感、硬度和崩解度，本发明进一步选择综合评分在9.0以上的辅料配比，即所述辅料中，填充剂为27~36份、蛋白糖0.9~1.32份，薄荷脑1.1~1.7份，润滑剂0.36~0.58份。

（2）为了达到最佳口感以及片剂的最佳质地，本发明还可以优选综合评分在9.5以上的辅料配比，即，填充剂为31.5份、蛋白糖1.11份、薄荷脑1.1~1.7份、润滑剂0.36~0.58份。

综上所述，本发明通过对填充剂、矫味剂的考察，最终将传统的青龙白虎汤制备成了质地良好、口感适宜的口含片，有效避免了青果和莱菔带来的不良口感，为传统复方的大范围推广提供了可能。

Claims (10)

1.一种利咽片，其特征在于：它是以青果和莱菔为原料药，由含有如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

青果和莱菔的水提物干膏共30份，填充剂18~36份；其中，所述青果：莱菔=1:（1~2）w/w，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w。

2.根据权利要求1所述的利咽片，其特征在于：填充剂用量为30份。

3.根据权利要求1或2所述的利咽片，其特征在于：所述制剂还含有矫味剂或/和润滑剂。

4.一种利咽口含片，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

原料药：

青果和莱菔的水提物干膏共30份，青果：莱菔=1:（1~2）w/w；

辅料：

填充剂18~36份、蛋白糖0.48~1.32份、薄荷脑0.8~2份、润滑剂0.25~0.69份；

其中，所述填充剂为甘露醇：微晶纤维素=2:1w/w。

5.根据权利要求4所述的利咽口含片，其特征在于：所述辅料中，填充剂为27~36份、蛋白糖0.9~1.32份，薄荷脑1.1~1.7份，润滑剂0.36~0.58份。

6.根据权利要求4所述的利咽口含片，其特征在于：所述辅料中，填充剂为31.5份、蛋白糖1.11份、薄荷脑1.1~1.7份、润滑剂0.36~0.58份；

或，所述辅料中，填充剂为30份、蛋白糖1份、薄荷脑1.5份、润滑剂0.45份。

7.根据权利要求4-6任意一项所述的利咽口含片，其特征在于：所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁的一种或两种的组合。

8.根据权利要求4所述的利咽口含片，其特征在于：青果：莱菔=1:1w/w。

9.根据权利要求4所述的利咽口含片，其特征在于：所述青果和莱菔的水提物干膏的制备方法如下：

取莱菔打浆后，与粉碎后的青果一起加水煎煮，合并水煎液，干燥，即可。

10.权利要求4-9任意一项所述利咽口含片的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）取莱菔打浆后，与粉碎后的青果一起加水煎煮，合并水煎液，干燥，制备青果和莱菔的水提物干膏；

（3）将水提物干膏与填充剂和蛋白糖混匀，以70%v/v乙醇为润湿剂，湿法制粒，颗粒干燥后，再加入其余辅料，压片，即得利咽口含片。