CN1895355A - 一种治疗高血压药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗高血压药物(商品名称：降压避风片)的制备方法，以黄芩、盐酸甲基丙炔苄胺、槐角、氢氯噻嗪、落花生枝叶为原料；以上五味，盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪和黄芩830g分别粉碎成细粉，过筛备用；其余黄芩提取制成黄芩素，干燥，粉碎成细粉，备用；落花生枝叶、槐角用水提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并水提取液，滤过，溶液浓缩，加入黄芩细粉及辅料，喷雾干燥；加入黄芩素、盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪细粉，混匀，压制成片，全粉直接压片省去了制粒、干燥等工序，省时，节能，仅降压避风片每年可节约40余万元，给企业带来可观的经济效益。

Description

一种治疗高血压药物的制备方法

技术领域

本发明属于中成药的技术领域，涉及一种治疗高血压药物(商品名称：降压避风片)的制备方法，具体说是有关降压避风片的制备方法改进，现有技术的直接干燥改为喷雾干燥，变更现有技术的原湿法制粒压片改为全粉直接压片的方法。

背景技术

片剂制备方法归纳起来有颗粒压片法和直接压片法(由于主药性状不同分为粉末直接压片法和结晶直接压片法)两大类，又以颗粒压片法应用最多。中西药片剂绝大多数都需要事先经过制成颗粒才能进行压片，这是由原料物性所决定的。制成颗粒主要是增加其流动性和可压性。流动性常以休止角表示，休止角小流动性好，否则相反。可压性最简单的衡量方法是以压成一定硬度的药片所需的压力表示，若所需压力小则可压性好；或以在一定压力下压成药片的硬度表示，若硬度大则可压性好，否则相反。颗粒的制备关系到压片能否顺利进行和片剂质量的好坏。具体说来，药物制成颗粒有如下目的：(1)增加物料的流动性：药物细粉流动性差，不能从饲料斗中顺利地流入模孔中，时多时少，增加片剂的重量差异，也影响片剂的含量，制成颗粒后增加了流动性，药物粉末的休止角一般较大，而颗粒的休止一般较小，故颗粒的流动性好于粉末；(2)减少细粉的吸附和容存的空气以减少药片的松裂：细粉比表面积大，吸附和容存的空气多，当冲头加压时，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当压力移去时，片剂内部空气膨胀而致使片剂松裂；(3)避免粉末分层：处方中有数种原、辅料的粉末时，密度不一，当在压片过程中，由于压片机的振动，使重者下沉，轻者上浮，产生分层现象，以致含量不准；(4)避免细粉飞扬：细粉压片粉尘多，粘附于冲头表面或模壁容易造成粘冲、拉模等现象。因此，制成颗粒后再压片，在一定程度上可以改善压片物料的流动性和可压性。

粉末直接压片系指将药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经过制颗粒而直接压片的方法。由于粉末直接压片存在着粉末的流动性差，片重差异大；粉末压片容易造成裂片等问题，这些都致使该工艺的应用受到了一定的限制，尤其是在中药复方制剂中的应用尚未见报道。

中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第二十册记载的“降压避风片”的处方：黄芩1130g、盐酸甲基丙炔苄胺10g、槐角1130g、氢氯噻嗪15g、落花生枝叶1130g；

制备方法是：以上五味，盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪和黄芩830g分别粉碎成细粉，过筛备用；其余黄芩提取制成黄芩素，干燥，粉碎成细粉，备用。落花生枝叶、槐角用水提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并水提取液，滤过，溶液浓缩成膏(相对密度1.24～1.33，50～60℃测)；将浓缩膏加入黄芩细粉及辅料，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入黄芩素、盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪细粉，制成颗粒，干燥，压制成6000片，包衣，即得。现有的制备方法湿法制粒中使用大量乙醇带来的安全隐患，特别是对于湿、热不稳定的药物更显其突出，制粒、干燥等工序，浪费时，浪费能源，浪费省厂房及设备等缺点。

发明内容

本发明的目的是通过筛选优良药用辅料，在降压避风片中应用全粉直接压片的新方法、新工艺，省去了制粒、干燥等工序，省时，节能源，节省厂房及设备；并且避免湿法制粒中使用大量乙醇带来的安全隐患。

为达到本发明的目的提供一种治疗高血压药物(商品名称：降压避风片)的制备方法，包括以黄芩1130g、盐酸甲基丙炔苄胺10g、槐角1130g、氢氯噻嗪15g、落花生枝叶1130g为原料其特征在于选择辅料：预胶化淀粉255g、硬脂酸镁120g、微粉硅胶75g全粉直接压片；

制备方法：以上黄芩1130g、盐酸甲基丙炔苄胺10g、槐角1130g、氢氯噻嗪15g、落花生枝叶1130g五味，盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪和黄芩830g分别粉碎成细粉，过筛备用；其余黄芩用水煎煮3次，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，制成黄芩素，粉碎成细粉，备用；落花生枝叶、槐角用水提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并水提取液，滤过，溶液浓缩，加入黄芩细粉及辅料，喷雾干燥；加入黄芩素、盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪细粉，混匀，压制成片，包衣，即得。

本发明变更其原直接干燥为喷雾干燥，变更其原湿法制粒压片为全粉压片的发明效果如下：。

1、传统的制片工艺采用制颗粒后再压片，可以改善压片物料的流动性和可压性。而采用全粉末直接压片，由于粉末的流动性差，片重差异大。通过对药粉粒度的控制，选择适宜的助流剂，解决了全粉末直接压片流动性差的问题。

2、由于粉末比颗粒的可压性差，不易成形，从而限制了全粉直接压片技术的应用。我人们通过筛选适宜的黏合剂，解决了全粉末直接压片容易出现松片、裂片的问题。

3、由于浸膏粉末吸湿性强，黏度大，容易造成黏冲、悬冲等问题，通过筛选润滑剂、调整润滑剂的比例，避免了这一情况的发生。

4、全粉直接压片省去了制粒、干燥等工序，省时，节能，仅降压避风片每年可节约40余万元，给企业带来可观的经济效益。

5、湿法制粒中使用大量的乙醇，在干燥时大量乙醇蒸发，空气中弥散大量的乙醇蒸气，既对人体造成伤害，也给生产车间造成一定的安全隐患。而粉末直接压片，不使用乙醇，就可避免上述问题。

附图说明：

图1是药粉细度柱形分析图。

图2是药物的崩解时间柱形分析图。

图3是药物的含量柱形分析图。

具体实施方式

为了实施降压避风片全粉末直接压片技术，在保证产品质量的前提下，通过对降压避风片药粉细度的控制、药用辅料及比例的筛选，制定出最佳工艺条件。

1.仪器设备：

ZP-35B旋转式压片机(上海天祥.健台制药机械有限公司)

木屋式硬度计(KIYA SELSAKUSHO.LTD，TOKYO，JAPAN)

BJ-3崩解时限测定仪(天津国铭医药设备有限公司)

SC69-02C水分快速测定仪(上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂)

WB-98B型片剂脆碎度测定仪(北京国立和分析仪器技术开发有限责任公司)

精密电子天平(上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂)

GB6003-88标准药典检验筛(浙江上虞市华康化验仪器厂)

LC-2010A高效液相色谱仪(岛津科学仪器公司)

2.原辅料：

降压避风片提取物细粉               (天津中新药业提取中心)

预胶化淀粉：100目粉末              (营口奥达制药公司)

微晶纤维素：100目粉末              (营口奥达制药公司)

淀粉：100目粉末                    (浙江中维药业公司)

微粉硅胶：100目粉末                (浙江中维药业公司)

硬脂酸镁：100目粉末                (浙江中维药业公司)

3.试验方法：

我们首先确定8个辅料配比筛选方案，然后将三种不同细度(A：100目85％，B：100目75％，C：100目65％)的降压避风片提取物细粉分别与各配比方案的辅料混合均匀，进行试验筛选。

3.1辅料配比方案：(全部辅料所占约比例：18％)见表1：

辅料名称	方案I	方案II	方案III	方案IV	方案V	方案VI	方案VIII	方案VIII
									淀粉	17％	--	--	17％	--	--	--	--
预胶化淀粉	--	17％	--	--	17％	--	17.5％	--
									微晶纤维素	--	--	17％	--	--	17％	--	17.5％
微粉硅胶	1.3％	1.3％	1.3％	0.5％	0.5％	0.5％	--	--
									硬脂酸镁	--	--	--	0.8％	0.8％	0.8％	0.8％	0.8％

3.2试验一：采用药物细粉A进行试验药物细粉A各项检测指标见表2：

性状	细度	水分	休止角	松堆密度	紧堆密度
						棕色细粉	100目85％	3.5％	43度	0.31g/ml	0.40g/ml

将表1中各方案的辅料按等量递增法分别加入到药物细粉A中，混合1小时，混合均匀后，检测各项指标，见表3：

方案编号	水分	休止角	松堆密度	紧堆密度
					I	3.5％	52度	0.32g/ml	0.41g/ml
II	3.7％	37度	0.30g/ml	0.39g/ml
					III	3.6％	39度	0.31g/ml	0.40g/ml
IV	3.8％	55度	0.33g/ml	0.41g/ml
					V	3.7％	38度	0.30g/ml	0.38g/ml
VI	3.5％	42度	0.31g/ml	0.39g/ml
					VII	3.4％	54度	0.29g/ml	0.41g/ml
VIII	3.7％	59度	0.31g/ml	0.40g/ml

将上述各混合粉分别压制成片，并考察基片的各项指标，见表4：

方案编号	性状	片重差异	崩解时限	硬度	脆碎度	含量	备注
								I	因混合粉流动性差，无法自动填充
II	因悬冲，使压片机无法正常运转。
								III	因混合粉流动性差，无法自动填充
IV
	V	合格	不合格	28min	1.8Kg	合格	105.6
VI									因混合粉流动性差，无法自动填充
	VII
VIII

从上述试验可以看出，与100目85％提取物细粉混合，各个辅料配比方案均无法实现全粉压片。

3.3试验二：采用药物细粉B进行试验，其各项检测指标见表5：

性状	细度	水分	休止角	松堆密度	紧堆密度
						棕色细粉	100目75％	3.8％	34度	0.35g/ml	0.44g/ml

将表1中各方案的辅料按等量递增法分别加入到药物细粉B中，混合1小时，混合均匀后，检测各项指标，见表6：

方案编号	水分	休止角	松堆密度	紧堆密度
					I	3.7％	43度	0.36g/ml	0.46g/ml
II	3.7％	28度	0.35g/ml	0.45g/ml
					III	3.6％	33度	0.35g/ml	0.44g/ml
IV	3.8％	45度	0.37g/ml	0.45g/ml
					V	3.7％	34度	0.36g/ml	0.43g/ml
VI	3.5％	37度	0.37g/ml	0.43g/ml
					VII	3.8％	40度	0.36g/ml	0.45g/ml
VIII	3.7％	42度	0.36g/ml	0.44g/ml

将上述各混合粉分别压制成片，并考察基片的各项指标，见表7：

方案编号	性状	片重差异	崩解时限	硬度	脆碎度	含量	备注
								I	因悬冲，使压片机无法正常运转。
II
	III
IV		合格	不合格	19min	0.6Kg	不合格	103％
	V								合格	合格	23min	2.4Kg	合格	103％
VI		合格	不合格	32min	3.6Kg	合格	104％
	VII								因混合粉流动性差，无法自动填充。
VIII		因混合粉流动性差，无法自动填充。

从上述试验可以看出，与100目75％提取物细粉混合，辅料配比方案V可以成功压制出符合标准的片剂。

3.4试验三：采用药物细粉C进行试验

药物细粉C各项检测指标见表8：

性状	细度	水分	休止角	松堆密度	紧堆密度
						棕色细粉	过100目65％	3.2％	28度	0.38g/ml	0.47g/ml

将表1中各方案的辅料按等量递增法分别加入到药物细粉C中，混合1小时，混合均匀后，检测各项指标，见表9：

                                       表9：

方案编号	水分	休止角	松堆密度	紧堆密度
					I	3.7％	43度	0.39g/ml	0.49g/ml
II	3.7％	28度	0.37g/ml	0.47g/ml
					III	3.6％	33度	0.38g/ml	0.48g/ml
IV	3.8％	45度	0.40g/ml	0.49g/ml
					V	3.7％	34度	0.37g/ml	0.47g/ml
VI	3.5％	37度	0.38g/ml	0.47g/ml
					VII	3.8％	40度	0.39g/ml	0.49g/ml
VIII	3.7％	42度	0.38g/ml	0.48g/ml

将上述各混合粉分别压制成片，并考察基片的各项指标，见表10：

方案编	性状	片重差异	崩解时限	硬度	脆碎度	含量	备注
								I	因悬冲，使压片机无法正常运转。
II
	III
IV		合格	不合格	17min	0.8Kg	不合格	101％
	V								合格	合格	25min	2.6Kg	合格	102％
VI		合格	合格	33min	3.8Kg	合格	101％
	VII								合格	合格	25min	2.6Kg	合格	100％
VIII		合格	合格	33min	3.8Kg	合格	101％

从上述试验可以看出，与100目65％提取物细粉混合，辅料配比方案V、VI、VII、VIII均可成功的压制出符合标准的片剂。

3.5试验分析：

综合三个试验来分析：

①辅料配比方案I、II、III中均未加入硬脂酸镁，混合粉的润滑性不好，造成悬冲。辅料配比方案VII、VIII中均末加入微粉硅胶，混合粉的流动性不好，造成粉末无法依靠重力作用自动填充和片重差异大等问题，因此，在全粉未直接压片中，硬脂酸镁和微粉硅胶都是必不可少的。

②在其它情况一定的情况下，药粉的细度越大，休止角越小，其流动性越好，片重差异越小。因而对于全粉压片来讲，应尽量加大药粉的细度，但考虑到喷雾干燥设备的能力和耗费时间，我们将药粉的细度控制在100目的细粉在70％-80％，因此，最佳工艺为方案V，即预胶化淀粉17％，微粉硅胶0.5％，硬脂酸镁0.8％。

3.6最佳工艺稳定性考察：

在大生产中，选择细度在100目小于80％的药粉进行全粉末直接压片，各批次药粉和基片检测数据见表11：

批号	药粉		性状	片重差异	崩解时限	硬度	脆碎度	含量
									细度	休止角
	829	76％									32度	合格	合格	25min	3.02	合格	104％
830			77％	31度	合格	合格	28min	2.62	合格	105.6％
	859	77％									32度	合格	合格	25min	3.03	合格	102％
860			73％	31度	合格	合格	28min	3.01	合格	105％
	861	79％									31度	合格	合格	29min	2.62	合格	104％
863			70％	28度	合格	合格	29min	1.62	合格	107.5％
	868	78％									32度	合格	合格	28min	1.87	合格	103％
869			69％	34度	合格	合格	26min	1.95	合格	102％
	879	64％									33度	合格	合格	28min	2.02	合格	100％
873			68％	32度	合格	合格	19min	1.72	合格	106％
	880	72％									31度	合格	合格	29min	2.12	合格	104％

柱形分析图见图1、图2、图3，由图表可以看出，上述11批大生产试验，证明：将提取物细粉的细度控制在100目少于80％这个范围，按照预胶化淀粉17％、微粉硅胶0.5％、硬脂酸镁0.8％的比例调整辅料，所生产的产品崩解时间远低于规定的60分钟，片重差异和脆碎度符合规定，内在质量稳定。由此证明该工艺稳定、可行。

四、全粉末直接压片(以828批为例)与湿法制粒(以829批为例)对比：

1.技术指标：见表12：

制备方法	性状	片重差异	崩解时限	硬度	脆碎度	含量
							全粉	浅棕色片，味微苦	合格	25min	3.02	合格	103.5％
湿法	棕黄色片，味微苦	合格	42min	3.94	合格	104％

从上述两种制备方法的基片检测数分析，全粉末直接压片可明显缩短崩解时间。此外，由于全粉末直接压片没有润湿、烘干的过程，药片的颜色性状略浅于湿法制粒的片子颜色，并能很好的保持药物的原有性味，尤其是对于受湿、热易变质的药物来说，可提高药物的稳定性。

2.经济效益：全粉直接压片省去制粒、干燥等工序，省时，节能，节省厂房及设备。以我厂降压避风片为例，每批可节约工时费用3112元，节约制粒用乙醇费用416元，减去粉尘损耗，每批可节约成本3212元，预计2006年全年可节约费用46.6万元。现在我企业常年生产的20余个品种，年产值1.7亿，年产量400多吨，此项技术若推广应用到其他品种，会给企业带来可观的经济效益。

3.社会效益：湿法制粒中使用大量的乙醇，在干燥时大量乙醇蒸发，空气中弥散大量的乙醇蒸气，既对人体造成伤害，也给生产车间造成一定的安全隐患。而粉末直接压片，不使用乙醇，就可避免上述问题。中药是我国的国粹，中成药在临床应用十分广泛，如果将全粉末直接压片技术在中药复方制剂中推广应用，将是中药发展的又一重大贡献。

实施例：

原料：黄芩1130g、盐酸甲基丙炔苄胺10g、槐角1130g、氢氯噻嗪15g、落花生枝叶1130g；

辅料：预胶化淀粉255g、硬脂酸镁120g、微粉硅胶75g

制备方法：以上五味，盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪和黄芩830g分别粉碎成细粉，过筛备用；其余黄芩用水煎煮3次，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，制成黄芩素，粉碎成细粉，备用。落花生枝叶、槐角用水提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并水提取液，滤过，溶液浓缩，加入黄芩细粉及辅料，喷雾干燥。加入黄芩素、盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪细粉，混匀，压制成6000片，包衣，即得。

Claims (1)

1、一种治疗高血压药物的制备方法，包括以黄芩1130g、盐酸甲基丙炔苄胺10g、槐角1130g、氢氯噻嗪15g、落花生枝叶113()g为原料其特征在于选择辅料：预胶化淀粉255g、硬脂酸镁120g、微粉硅胶75g全粉直接压片；

制备方法：以上黄芩1130g、盐酸甲基丙炔苄胺10g、槐角1130g、氢氯噻嗪15g、落花生枝叶1130g五味，盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪和黄芩830g分别粉碎成细粉，过筛备用；其余黄芩用水煎煮3次，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，制成黄芩素，粉碎成细粉，备用；落花生枝叶、槐角用水提取两次，第一次2小时，第二次1小时，合并水提取液，滤过，溶液浓缩，加入黄芩细粉及辅料，喷雾干燥；加入黄芩素、盐酸甲基丙炔苄胺、氢氯噻嗪细粉，混匀，压制成片，包衣，即得。