CN1894344A - 用于二联光学诊断和治疗的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于肿瘤和其它损害的二联光学治疗及组合治疗和诊断的化合物和组合物。化合物具有在被光活化时通过I型和/或II型机理起作用的Dye。其它Dye或叠氮化物成分可通过相同或不同的机理起作用。化合物中具体成分的选择和组合物中化合物的制剂允许不同的活化波长用于不同的治疗。靶向部分可被加入到化合物或组合物中，以便Dye位于具体的位点如激素敏感肿瘤进行诊断和/或治疗。化合物和组合物可加入到脂质体内。

Description

用于二联光学诊断和治疗的化合物
相关申请的交叉参考
本申请为2001年7月3日提交的目前待审批的美国专利申请系列No.09/898885的部分延续，本文全文引入其公开内容作为参考。
发明领域
本发明一般涉及用于二联(dual)光学诊断和光学治疗过程的新型化合物。
发明背景
可见和近红外(NIR)光在临床实践中的应用正快速增长。在电磁波谱的可见或近红外或长波长(UV-A，＞350nm)区域中吸收或放射的化合物潜在地用于光学层析成象、内窥镜显影和光学治疗。然而，生物医学光学的主要优点在于它的治疗潜力。光疗已被证明是用于治疗各种表面损伤(外部的和内部的)的安全和有效的方法。它的效力类似于放射疗法，但是它有利地对关键非靶器官没有有害辐射毒性。
光学治疗已存在多个世纪，并已用于治疗各种皮肤表面疾病。早在公元前1400年，在印度就使用植物提取物(补骨脂素)结合日光治疗白癜风。在1903年，Von Tappeiner和Jesionek使用曙红作为治疗皮肤癌、皮肤狼疮和女性外生殖器尖锐湿疣的光敏剂。近几年，补骨脂素和紫外线A(低能)辐射的联合已被用于治疗各式各样的皮肤疾病和表现，包括牛皮癣、类牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、湿疹、白癫风、斑秃和新生儿胆红素血症。虽然从1900年代早期就认识到癌光学治疗的可能，但只在1967年才利用乳腺癌的治疗开始证实安全性和疗效的系统研究。在1975年，Dougherty等人最终确定用光动力学疗法(PDT)长期治疗是可能的。目前，光学治疗方法还被研究用于治疗某些心血管病症如动脉粥样硬化和血管再狭窄、用于治疗类风湿关节炎和用于治疗某些炎症疾病如克罗恩氏病。
光学治疗过程需要具有高吸收性的光敏剂(即生色团)。这些化合物应优选为化学惰性的，并只在用适当波长的光辐射时才变得有活性。当光敏剂直接或通过连接到生物活性载体上结合到靶组织上时，光可诱导选择性组织损伤。另外，如果光敏剂还为化疗药物(例如蒽环霉素抗肿瘤药)，则可得到增强的治疗效果。有效的光学治疗药物应包括以下：(a)大的摩尔消光系数，(b)长的三线态寿命，(c)高产率的单线态氧和/或其它活性中间体，即自由基、氮宾、卡宾或开壳层离子形式如阳碳离子等，(d)有效能量或电子转移到细胞组分，(e)在含水环境中形成聚集的趋势小，(f)损害的有效和选择性靶向，(g)从血液和非靶组织中的快速清除，(h)低的系统毒性，和(i)没有致突变性。
光敏剂通过两种不同的机理起作用，称为为1型和2型。1型机理示于下面的示意图中：
                              hv
                        敏化剂→(敏化剂)*
                    (敏化剂)*+组织→组织损伤
1型机理涉及从光敏剂到细胞组分的直接能量或电子转移，从而导致细胞死亡。2型机理涉及两个不同的步骤，如下面的示意图所示：
                              hv
                        敏化剂→(敏化剂)*
               (敏化剂)*+3O2(三线态氧)→1O2(单线态氧)
1O2(单线态氧)+组织→组织损伤
在第一个步骤中，通过从光敏剂的三线态激发态到组织周围氧分子的能量转移产生单线态氧。在第二个步骤中，单线态氧与组织的碰撞促进了组织损伤。在1型和2型机理中，光反应通过敏化剂的最低三线态进行。因此，对于有效光学治疗，需要相对长的三线态寿命(triplet lifetime)。相反，为了避免光敏剂引起的对组织的光损伤，需要相对短的三线态寿命。
由肿瘤光学治疗药物引起的组织损伤的生物学基础已成为深入研究的课题。已假设了多种组织损伤的各种生物化学机理，虽然在这些研究中使用的光敏剂的类型和数量较少。这些生物化学机理如下：(a)癌细胞上调低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，并且光动力学治疗(PDT)药物选择性结合到LDL和白蛋白上；(b)卟啉类物质被增生活性的新生血管选择性吸收；(c)肿瘤经常包含数量增加的脂质体，因此能结合到疏水光敏剂上；(d)“渗漏”的肿瘤脉管系统和减少的淋巴引流的联合导致卟啉积蓄；(e)肿瘤细胞可具有增加的卟啉聚集体吞噬作用或胞饮作用的能力；(f)和肿瘤相关的巨噬细胞可以是决定肿瘤中光敏剂的浓度主要原因；和(g)癌细胞可发生由光敏剂诱导的细胞凋亡。在这些机理中，(f)和(g)是最常见的，在这两种选择中，通常大多数人的意见是(f)是最可能的机理，通过它诱导卟啉类化合物的光学治疗作用。
大多数目前已知的光敏剂通常被指PDT药物并通过2型机理起作用。例如，光敏素II(一种血卟啉衍生物)最近已被美国食品药物管理局(United StatesFood and Drug Administration)批准用于治疗膀胱癌、食道癌和晚期肺癌。但是，已表明光敏素II具有几个缺点：低的摩尔吸光系数(ε＝3000M-1)，低的单线态氧量子产率(Φ＝0.1)，化学均匀性，聚集，和延长的皮肤光敏性。因此，在开发更安全和更有效的PDT光敏剂方面作出了相当大努力，与光敏素II相比，这些光敏剂表现出提高的光吸收性能、较好的清除率和降低的皮肤光敏性。这些包括单体卟啉衍生物、咕啉(corrins)、菁蓝、酞菁、吩噻嗪、罗丹明、竹红菌甲素等。但是，这些光学治疗药物也主要通过2型机理起作用。
令人奇怪的是，对开发1型光学治疗药物没有更多的关注，尽管事实上1型机理似乎比2型机理本质上更有效。首先，不象2型，1型光敏剂不需要导致细胞损伤的氧。其次，1型机理涉及两个步骤(光激发和直接能量转移)，而2型机理涉及三个步骤(光激发、单线态氧产生和能量转移)。另外，某些肿瘤具有低氧区域，这使2型机理失效。但是，尽管2型机理伴有缺陷，但只开发了少量通过1型机理起作用的化合物，例如蒽环霉素抗肿瘤药。
因此，需要开发更有效的光学治疗药物。
发明概述
公开了具有通式E-L-DYE-X-N3(化合物1)和/或E-L-DYE-X-Y(化合物2)的二联光学治疗药物。这些包括含有一种或多种那些含Dye化合物的组合物，含Dye化合物在被光活化时通过1型机理、2型机理或联合的1型/2型机理损害含这些化合物的组织。
本发明包括化合物本身。本发明还包括化合物的生理学可接受组合物，解释为用于通过任何途径给药到体内或体外活细胞的化合物制剂。本发明还包括通过给药和光活化组合物的光学治疗方法。将详细描述这些中的每一个。
制备组合物使得在肿瘤或其它部位的光活化化合物可通过I型、II型或联合的I型/II型机理起作用。多种制剂是可以的；例如和如进一步所述，组合物可在相同的化合物中既有I型成分又有II型成分；组合物可在含有不同化合物的混合物中既有I型成分又有II型成分；组合物可在相同的化合物中或在含有不同化合物的混合物中有两种I型成分；或组合物可在相同的化合物中或在含有不同化合物的混合物中有两种II型成分。
光活化成分为Dye、Y和叠氮化物(N3)，Dye和Y成分通常包含大环或芳环。Dye被连接到通常名为E的部分上，E可被选择以使化合物靶向到特定部位上或可为氢。Dye还被连接到另一光活化成分(化合物1中的N3，或化合物2中的通用标记(general designation)Y)上，当被光活化时，该光敏成分通过I型机理或II型机理又损害组织。能认识到，通过选择Dye和Y各自的具体成分，可选择光活化(光诊断和/或光学治疗)的I型和/或II型机理。还能认识到，通过选择E的具体成分，可使化合物或组合物靶向到达特定的身体部位，例如肿瘤部位，在此光活化会破坏肿瘤细胞的。还能认识到，可选择连接成分以隔开大的Dye和Y结构。
根据选择的Dye和Y的特性以及是否存在N3，各种组合物都是可能的，并包括在本发明的范围内。例如，组合物或制剂可在单一化合物内包含由I型机理活化的一种成分和由II型机理活化的另一种成分。或者，组合物或制剂可包含至少两种化合物，其中每种化合物在被活化时都通过I型机理或II型机理起作用，或其中至少一种化合物通过I型机理起作用且至少一种另外的化合物通过II型机理起作用。
能认识到光敏成分(Dye、Y和N3)的众多组合都可以提供所需的作用机理，将描述这一点。另外，由于可使用的各种连接物和靶向部分(moiety)，能认识到多种制剂都是可以的，也将描述这一点。本文使用的制剂或组合物指可给药于患者的可药用制剂。因此，如所述，制剂可为既包含I型官能团又包含II型官能团的单一化合物，或至少两种化合物。
在一种实施方案中，制剂还包括作为化合物的载体或赋形剂的脂质体。Dye和/或Y成分为亲油双层的一部分，和靶向部分，如果存在的话(即如果E不是氢的话)，在脂质体的外表面上。或者，在用于将含脂质体的本发明化合物靶向到所需部位的配制后，靶向部分可在外部连接到脂质体上。
组合物可用于光学诊断、光学治疗或联合光学诊断和光学治疗。在后一实施方案中，组合物被给药并在适当波长下被光活化以校验(verify)化合物在特异部位(例如肿瘤部位)的存在。当校验(光学诊断)时，化合物在适当波长下被光活化，以破坏化合物区域中的细胞或组织(光学治疗)。
新型组合物用于肿瘤和其它损害的光学治疗。制剂还可用于联合的光学诊断和光学治疗过程，其中在给药制剂到患者后，进行过程的光学诊断部分，然后是光学治疗部分。
在一种实施方案中，本发明公开了一种或多种具有通式1：E----L----DYE----X-----N3的化合物。Dye为菁蓝、酞菁、卟啉、吲哚菁蓝、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、chalcogenopyrylium类似物、连接聚阳离子肽的非阳离子染料、二氢卟酚(chlorines)、萘酞菁、阳离子染料、次甲基染料和吲哚鎓(indolenium)染料中的任何一种，它们全部通过II型机理起作用。Dye还可为过氧化物、亚磺酸盐(sulfenate)、偶氮、重氮、蒽环霉素或它们的衍生物或这些类别；它们全部通过I型机理起作用。吩噁嗪、吩噻嗪和吩硒嗪也可通过I型机理起作用。本文使用的Dye化合物包括母体化合物本身，以及从母体衍生的任何芳基或杂芳基，和与母体化合物同类的任何成员。
叠氮化物(N3)成分通过I型机理被活化。因此，在这种实施方案中，式1的化合物可为用于二联光学治疗(即在单一化合物内既包含I型成分又包含II型成分)的单一化合物。在这种实施方案中，式1的化合物可为两种或多种化合物的混合物，所述化合物在两种不同化合物中既包含I型成分又包含II型成分。。在这种实施方案中，式1的化合物可为两种或多种化合物的混合物，所述化合物只包含I型药剂，和例如提供另外I型作用机理的偶氮Dye。。式1中叠氮化物的存在能提供I型作用机理。通过提供包含具有所需Dye的化合物的制剂，可预定制剂的作用机理。
在另一实施方案中，本发明公开了具有通式2：E----L----DYE----X-----Y的化合物，Dye和Y可为式1中公开化合物的任何一种。另外，Y可为氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基(peroxyalkyl)、C1-C20过氧芳基(peroxyaryl)、C1-C20sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、来源于任何一种菁蓝或在任何一种菁蓝类别中的芳基或杂芳基、酞菁、卟啉、吲哚菁蓝、罗丹明、吩恶嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、苯并卟啉、squaraines、咕啉、偶氮染料、重氮染料、croconiums、chalcogenopyrylium类似物、连接聚阳离子肽的非阳离子染料；二氢卟酚、萘酞菁、连接聚阳离子肽的非阳离子染料、阳离子染料、次甲基染料和吲哚鎓染料。
在该实施方案中，各种组合都是可能的。例如，在一种化合物中，Dye和Y成分可都通过I型机理起作用，或可都通过II型机理起作用，或一种可通过I型机理起作用(Dye或Y)，而另一种可通过II型机理起作用。又例如，制剂可包含至少两种化合物。在一种化合物中，Dye和Y成分可都通过I型机理起作用，而在另一种化合物中，Dye和Y成分可都通过II型机理起作用。或者，在一种化合物中，一种成分可通过I型或II型机理起作用，在该化合物中的另一成分具有不同类型，并且其它化合物中的两种成分可相同或不同。另外，其中Y为Dye的式2化合物可既用作诊断药物，又用作治疗药物。
在式2这种实施方案的其它可选方案中，Y可为氢。如果选择通过I型机理起作用的Dye并且不存在其它光活化化合物，则组合物将通过I型机理起作用。如果选择通过II型机理起作用的Dye并且不存在其它光活化化合物，则组合物将通过II型机理起作用。如果存在至少一种其它光活化化合物，则Y也可为氢或可为前述染料的任意一种。
对于式1或式2化合物，E可为氢或靶向部分。靶向部分包括但不限于分子的一个或多个特特异位点，该分子结合到具体互补位点，如结合到特异抗原结合位点的抗体区域中的氨基酸特异序列。本发明中使用的靶向部分不限于具体的序列或位点，而是包括能使本发明的化合物和/或组合物靶向到具体解剖学和/或生理学位点的任何东西。可用作上面式1和2中E的靶向部分的化合物的例子包括促生长抑素受体结合分子、热敏细菌内毒素受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin受体结合分子、类固醇受体结合分子和糖类受体结合分子。
式1或式2中的连接物L选自-(CH2)a-、-(CH2)bCONR1-、-N(R2)CO(CH2)c-、-OCO(CH2)d-、-(CH2)eCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)eCONR4-、-CONR5(CH2)fNR6CO-和-NR7CO(CH2)gCONR8-。X为单键或选自-(CH2)h-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)iCO-和-(CH2)jOCO-；R1至R8独立选自氢、C1-C10烷基、-OH、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)kCO2H和-(CH2)lNR9R10。R9和R10独立选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基；a至l独立为0到10。
本发明还公开了使用本发明的化合物进行治疗过程的方法。给药患者有效量的制剂，该制剂包含式1：E----L----DYE----X-----N3、式2：E----L----DYE----X-----Y的至少两种化合物或式1和2的组合，其中E、L、Dye、X和Y的定义如上所述。给药后，使光敏剂(如果被靶标的话)在暴露于具有一定波长的光的靶组织中聚集，其中该波长能使化合物的激发态直接损害靶组织。例如，活化可具有足够功率和积分通量率来引起靶组织坏死或细胞凋亡。
用于光活化以获得特定组合物的特定作用机理所需的具体波长可通过各种方法确定。例如，可按照经验从暴露合成化合物到不同波长的光然后分析确定组织在靶位点损伤程度来确定。还可根据Dye和Y选择的具体组分的已知光活化最大值确定。通常，如果I型机理起作用的药物可在从约300nm到约950nm的宽波长光谱内被活化。因此，可使用这个范围内的活化波长实现I型成分或组合物的活化。通常，通过II型机理起作用的药物可被在以下范围内的光活化，在一种实施方案中在约600nm和约800nm之间，在另一实施方案中在约600nm和约700nm之间，在另一实施方案中在约600nm和约675nm之间，在另一实施方案中在约625nm和约675nm之间，和在另一实施方案中在约650nm。在一种实施方案中，吖嗪化合物(例如吩恶嗪、吩噻嗪、吩硒嗪)可通过I型机理起作用，并在至多约950nm的波长下被光活化，但也可在较低的波长下吸收，例如在约600nm和约700nm之间的范围内。这使得当选择较高的波长用于活化时，吖嗪化合物能通过I型机理起作用，当选择在约600nm和约700nm之间范围内的波长用于活化时，还通过II型机理起作用。
在本发明方法的另一实施方案中，组合物用于进行光学治疗和/或光学诊断过程。使用前述任意化合物和赋形剂、缓冲剂等制备制剂以提供用于通过各种途径中任何一种给药的组合物。组合物可被注射、摄取、局部施加、通过气雾剂制剂或吸入给药等。给药后，组合物在例如靶组织处聚集，如果化合物中包含靶向部分的话。选择的靶向部位或需要诊断或治疗的部位被暴露于具有足够功率和积分通量率(fluence rate)的光以提供诊断和/或治疗。在给药至少两种式2化合物作为组合物的实施方案中，可选择Dye使得一种化合物为诊断药剂，另一种化合物为治疗药剂。
卟啉为在光动力学治疗中使用的光敏剂的例子。原卟啉也为良好的光敏剂；原卟啉IX为在血红素的生物合成途径中由5-氨基乙酰丙酸(ALA)内源形成的光活化化合物。ALA可被局部施加，并代谢成原卟啉，一种活性光敏剂。辐射可在约630nm范围内的波长下，或在约670nm范围内。可使用的其它光敏剂包括但不限于苯并卟啉衍生物一元酸tubeA(BPD-MA)和单-1-天冬氨酰基二氢卟酚6(NPe6)，其吸收率最大值在约660-690nm范围内，ATX-106和吲哚菁蓝绿(ICG)。可使用的另一光敏剂为维替泊芬，一种合成的二氢卟酚类卟啉。其可在约689nm的波长被活化。一旦被活化，它就产生单线态氧和能选择性损害组织的其它活性氧基自由基。
可制备包含两种式2化合物的组合物，这样组合物就可用作二联功能药物(dual functional agent)和二联光学治疗药物(dual phototherapy)。即，组合物具有能光学诊断的成分的一种式2化合物，和能光学治疗的成分另一种式2化合物。例如，一种化合物中的光学治疗Dye可为化合物的卟啉类的成员，或化合物的吩恶嗪、吩噻嗪等类的成员。组合物的这种化合物在被活化时将提供光学治疗，如使用卟啉作为代表性但非限制性例子来描述。其它化合物中的Dye可为化合物的菁蓝、吲哚菁蓝、荧光素等类别中的成员。组合物的这种化合物作为诊断药剂，使用式2的两种化合物。式2的化合物可包含卟啉Dye和非卟啉成分Y。
鉴于以下图、说明和实施例，本发明化合物和方法的这些和其它优点和
实施方案将是明显的。
附图简述
图1为本发明化合物活化的示意性机理。
图2为酞菁衍生物合成的示意性机理。
图3为菁蓝衍生物合成的示意性机理。
发明详述
本发明公开了具有Dye成分的化合物，其中Dye成分可被光活化形成能通过I型机理或II型机理破坏组织的活性形式。本发明还公开了包含至少两种这些化合物的组合物或制剂，当给药患者并被光活化时，这些化合物将通过I型机理或II型机理或两者破坏组织，这取决于化合物中选择的具体Dye和/或活化波长。化合物可包含靶向部分，其可包含一个或多个表位和靶位，化合物靶向到特异的生理学或解剖学部位用于部位特异性光学治疗。这些可用于肿瘤和其它损害的光学治疗，或用于肿瘤和其它损害的光学诊断，以及在生物缀合物从部位清除前在适当的时间内肿瘤的光学治疗。在这个例子中，理想地只需要一次给药组合物到患者。可使用本领域技术人员已知的方法合成式1和式2的化合物和组合物。
二联光学治疗可分成四种不同的模式：(a)至少两种不同的1型化合物的组合物；(b)至少两种不同的2型化合物的组合物；(c)至少一种1型化合物和一种2型化合物的组合物；和(d)既含有1型又含有2型功能的单一化合物。差异可为化合物部分中的任何一个，即E、L、X、DYE或Y。
在一种实施方案中，本发明公开了一种或多种化合物1：E----L----DYE----X-----N3。Dye为菁蓝、酞菁、卟啉、吲哚菁蓝、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、chalcogenopyrylium、二氢卟酚、萘酞菁、连接聚阳离子肽的非阳离子染料、阳离子染料、次甲基染料和吲哚鎓染料中的任何一种。Dye还可为过氧化物、亚磺酸盐(sulfenate)、偶氮、重氮、蒽环霉素(anthracycline)或它们的衍生物或这些类别；它们全部通过I型机理起作用。吩噁嗪、吩噻嗪和吩硒嗪也可通过I型机理起作用。本文使用的Dye包括母体化合物本身，以及从母体衍生的任何芳基或杂芳基基团，和与母体化合物同类的任何成员。
叠氮化物(N3)成分通过I型机理被活化。因此，在这种实施方案中，化合物1可为用于二联光学治疗(即在相同化合物内既包含I型成分又包含II型成分)的单一化合物。它还可为两种或多种化合物，在两种不同化合物中既包含I型又包含II型成分。它还可为只包含I型药剂的两种或多种化合物，N3也提供I型作用机理。通过选择具体的化合物，和通过选择每种化合物中具体的Dye和/或Y，可预定组合物的作用机理。
在另一实施方案中，本发明公开了一种或多种化合物2：E----L----DYE----X-----Y的。Dye和Y成分的特性可为式1公开化合物的任何一种。另外，Y可为氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基、C1-C20过氧芳基、C1-C20sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、来源于任何一种菁蓝或在任何一种菁蓝类别中的芳基或杂芳基、酞菁、卟啉、吲哚菁蓝、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、苯并卟啉、squaraines、咕啉、偶氮染料、重氮染料、croconiums、chalcogenopyrylium类似物、连接聚阳离子肽的非阳离子染料、二氢卟酚、阳离子染料、次甲基染料和吲哚鎓染料。
在这种实施方案中，各种组合都是可能的。例如，在一种化合物中，Dye和Y成分可都通过I型机理起作用，或可都通过II型机理起作用，或一种可通过I型机理起作用(Dye或Y)，而另一种可通过II型机理起作用。又例如，制剂可包含至少两种化合物。在一种化合物中，Dye和Y成分可都通过I型机理起作用，而在另一种化合物中，Dye和Y成分可都通过II型机理起作用。或者，在一种化合物中，一种成分可通过I型或II型机理起作用，在该化合物中的另一成分通过不同类型，并且其它化合物中的两种成分可相同或不同。另外，其中Y为Dye的化合物2可既用作诊断药物，又用作治疗药物。
在化合物2这种实施方案的其它可选方案中，Y可为氢。如果选择通过I型机理起作用的Dye并且不存在其它化合物，则组合物将通过I型机理起作用。如果选择通过II型机理起作用的Dye并且不存在其它化合物，则组合物将通过II型机理起作用。如果存在至少一种其它化合物，则Y也可为氢或可为前述染料的任意一种。
对于式1或式2化合物，E可为氢或靶向化合物到具体解剖学和/或生理学部位上的部分。这种靶向部分包括但不限于将结合到具体互补位点的分子的一个或多个特异位点。一个例子是结合到特异抗原结合部位的抗体区域中的氨基酸特异序列。本发明中使用的靶向部分不限于具体的序列或位点，而是包括能使本发明的化合物和/或组合物靶向到具体解剖学和/或生理学部位的任何东西。尽管它不限于整体生物分子如蛋白质或肽，但它可包括整体分子，因而被认为与生物分子有关。可用作化合物I和II中E的靶向部分的化合物的例子包括促生长抑素受体结合分子、热敏细菌内毒素受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin受体结合分子、类固醇受体结合分子和糖类受体结合分子。
化合物1或化合物2中Dye和E之间的连接成分L选自-(CH2)a-、-(CH2)bCONR1-、-N(R2)CO(CH2)c-、-OCO(CH2)d-、-(CH2)eCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)eCONR4-、-CONR5(CH2)fNR6CO-和-NR7CO(CH2)gCONR8-。Dye和N3(化合物1)之间的连接成分X或Y(化合物2)为单键或选自-(CH2)h-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)iCO-和-(CH2)jOCO-。R1至R8独立选自氢、C1-C10烷基、-OH、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、Cl-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)kCO2H和-(CH2)lNR9R10。R9和R10独立选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基；a至l独立为0到10。
本发明还公开了使用本发明的化合物进行光活化过程的方法。给药受试者有效量的制剂，该制剂包含至少两种化合物1：E----L----DYE----X-----N3、至少两种化合物2：E----L----DYE----X-----Y或化合物1和2的组合，其中E、L、Dye、X和Y的定义如上所述。给药后，使光敏剂(如果靶向的话)在暴露于具有一定波长的光的靶组织中聚集，其中该波长能使化合物的激发态直接损害靶组织。例如，活化可具有足够功率和积分通量率引起靶组织坏死或细胞凋亡。
用于光活化以获得具体(specific)组合物的具体作用机理所需的具体(particular)波长或范围可通过各种方法确定。例如，可按照经验从暴露合成化合物到不同波长的光然后分析确定靶标部位组织损伤程度来确定。还可根据Dye和Y选择的具体组分的已知吸光度的最大值确定。通常，如果I型机理起作用的药物可从约300nm到约950nm或从约700nm到约950nm的宽波长光谱内被活化。因此，可使用这个范围内的活化波长实现I型成分或组合物的活化。通常，通过II型机理起作用的药物可被以下范围内的光活化，在一种实施方案中在约600nm和约800nm之间，在另一实施方案中在约600nm和约700nm之间，在另一实施方案中在约600nm和约675nm之间，和在另一实施方案中在约650nm。在一种实施方案中，吖嗪化合物(例如吩恶嗪、吩噻嗪、吩硒嗪)可通过I型机理起作用，并在至多约950nm的波长被光活化，但也可在较低的波长下吸收，例如在约600nm和约700nm之间的范围内。这使得如果它们在约600nm和约700nm之间的范围内吸收时能使吖嗪化合物通过II型机理起作用，或选择其它波长时通过I型机理起作用。
在本发明方法的另一实施方案中，组合物用于进行光学治疗和/或光学诊断过程。使用任意前述化合物的和赋形剂、缓冲剂等制备制剂以提供用于通过各种途径中任何一种给药的组合物。组合物可被注射、摄取、局部施加、经皮、皮下、通过气雾剂制剂或吸入给药等。给药后，如果化合物中包含靶向部分，组合物在例如靶组织处聚集，。选择的靶向部位或需要诊断或治疗的部位被暴露于具有足够功率和积分通量率的光以提供诊断和/或治疗。在组合物中给药至少两种化合物2的实施方案中，可选择Dye使得一种化合物为诊断药物，另一种化合物为治疗药物。
卟啉为光动力学治疗中使用的光敏剂的例子。原卟啉也为良好的光敏剂；原卟啉IX为在血红素的生物合成途径中由5-氨基乙酰丙酸(ALA)内源形成的光活化化合物。ALA可被局部施加，并代谢成原卟啉，一种活性光敏剂。辐射可在约630nm范围内的波长，或在约670nm范围。可使用的其它光敏剂包括但不限于苯并卟啉衍生物一元酸tubeA(BPD-MA)和单-1-天冬氨酰基二氢卟酚6(NPe6)，其吸收率最大值在约660-690nm范围，ATX-106和吲哚菁蓝绿(ICG)。可使用的另一光敏剂为维替泊芬，一种合成的二氢卟酚类卟啉。其可在约689nm的波长被活化。一旦被活化，它就产生单线态氧和能选择性损害组织的其它活性氧基自由基。
可制备包含两种化合物2的组合物，这样组合物就可用作二联功能药物。也就是说，组合物具有含能光学诊断成分的一种化合物2，和能光学治疗的成分的另一种化合物2。例如，一种化合物中的光学治疗Dye可为化合物的卟啉类的成员，或化合物的吩噁嗪、吩噻嗪等类的成员。组合物的这种化合物在被活化时将提供光学治疗，如使用卟啉作为代表性但非限制性例子来描述。其它化合物中的Dye可为化合物的菁蓝、吲哚菁蓝、荧光素等类别中的成员。
作为阳离子Dye或Y选择的成分在环结构的杂原子上带有正电荷。阳离子染料往往在细胞内结合，一些染料如罗丹明被选择性地由活细胞的线粒体摄取。作为非阳离子Dye或Y选择的成分可连接到聚阳离子肽以促进细胞内摄取。此类聚阳离子肽包括多粘菌素-B九肽和聚-L-赖氨酸。
阳离子染料如亚甲蓝、罗丹明和chalcogenopyrylium的类似物可使它们的核心氧或氮原子被重原子如碲或硒取代。另外，酞菁和萘酞菁染料可在它们的环结构中心内部包含金属如铝、锌或锡。可料到这种取代会产生活化化合物的长寿三重线态(long-lived triplet)，这又将提高Dye的光动力学治疗(PDT)效果。
在化合物1或化合物2的一种实施方案中，Dye和/或Y是来源于以下任何一种或在以下任何一种类别中的芳基或杂芳基基团：菁蓝、酞菁、卟啉、吲哚菁蓝、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、苯并卟啉、squaraines、咕啉、偶氮染料、重氮染料、croconiums、chalcogenopyrylium类似物、连接聚阳离子肽的非阳离子染料；二氢卟酚、萘酞菁、连接聚阳离子肽的非阳离子染料、阳离子染料、次甲基次甲基染料和吲哚鎓染料；E为氢或选自促生长素抑制素受体结合分子、热敏细菌内毒素(ST)受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin(CCK)受体结合分子、类固醇受体结合分子和糖类受体结合分子；L选自-HNCO-、-CONR1-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-(CH2)aCONR1-、-CONR1(CH2)aNR2CO-和-NR1CO(CH2)aCONR2-；R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、C1-C10多羟基烷基；并且a、b和c独立为0至6。
在化合物1或化合物2的另一种实施方案中，Dye为来源于以下或在以下类别中的芳基或杂芳基基团：菁蓝、酞菁、罗丹明、卟啉、苯并卟啉、咕啉；Y可为氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基、C1-C20过氧芳基、C1-C20sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、来源于以下任何一种或在以下任何一种类别中的芳基或杂芳基：菁蓝、酞菁、卟啉、吲哚菁蓝、罗丹明、吩恶嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、苯并卟啉、squaraines、咕啉、偶氮染料、重氮染料、croconiums、chalcogenopyrylium类似物、连接聚阳离子肽的非阳离子染料；二氢卟酚、萘酞菁、阳离子染料、次甲基染料和吲哚鎓染料；E选自奥曲肽和octreotate肽、热敏细菌内毒素受体结合肽、癌胚抗原抗体(抗-CEA)、铃蟾肽受体结合肽、神经降压素受体结合肽、cholecystekinin受体结合肽和雌激素类固醇；L选自-HNCO-、-CONR1-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-(CH2)aCONR1-、-CONR1(CH2)aNR2CO-，并且R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、C1-C5多羟基烷基；并且a、b和c独立为0至6。
这些化合物通过如图1所示的双重机理起作用。当光激发时，I型药物直接产生活性中间体如自由基，不需要氧。II型药物通过从光激发的染料到组织中氧的能量转移产生单线态氧。
I型药物包含不稳定前体，所述不稳定前体在用所需波长的光直接辐射时发生光碎片化，并且产生活性中间体如氮宾、卡宾或自由基。例如，叠氮化物(R-N3)产生氮宾(R-N：)；重氮烷(R-CHN2)产生卡宾(R-CH：)；过氧化物(RO-OR)产生烷氧基(RO·)；烷基碘(R-I)产生烷基自由基(R·)和sulfenates(RS-OR)产生烷氧基自由基(RO·)和巯基(RS·)。或者，活性中间体还可以通过激发芳香族生色团间接产生(例如Dye成分并且激发的Dye可在分子内传递能量到叠氮化物并导致断裂)。当光激发时，II型药物由正常的三线态氧产生单线态氧，所述三线态氧在Dye的光激发时存在于组织中。然后是通过碰撞从激发Dye能量转移到氧的。当Dye在大约650nm(红光)具有最大吸收时，能量转移效率最高，但在其它波长大大降低。吩噁嗪、吩噻嗪和吩硒嗪也可通过I型机理或II型机理起作用，取决于在过程中使用的光波长。
脂肪族叠氮基化合物也可以用于光学治疗，但可能要求高能光用于活化，除非叠氮化物部分连接共轭多烯体系。
Dye成分通过连接物L连接到可用于靶向化合物的部分上。靶向部分E可包括用于治疗乳腺和前列腺病变的甾体激素；用于治疗神经内分泌肿瘤的整体或片断的促生长抑素、铃蟾肽和神经降压素受体结合分子；用于治疗肺癌的整体或片断的cholecystekinin(CCK)结合分子；用于治疗结肠直肠癌的整体或片断的热敏细菌内毒素(ST)受体和癌胚抗原(CEA)结合分子、产生用于黑素瘤的生物合成中间体的二羟基吲哚羧酸和其它黑色素；用于治疗血管疾病的整体或片断的整联蛋白受体和动脉粥样硬化(atheroscleratic)斑结合分子；和用于治疗脑病变整体或片断的淀粉样蛋白斑结合分子。靶向部分可具有一个或多个称为表位的特殊区域，表位被细胞上的靶点识别并结合到细胞上的靶位点上。
这些靶向部分可能与生物分子有关，即是生物分子的一部分，生物分子包括激素、氨基酸、肽、peptidomimetics、蛋白质、核苷、核苷酸、核酸、酶、糖类、glycomimetics、脂类、白蛋白、整体或片断的单和多克隆抗体、受体、包含化合物(inclusion compounds)如环糊精和受体结合分子。用于本发明的生物分子还可包括合成聚合物。合成聚合物的例子包括聚氨基酸、多元醇、聚胺、多元酸、寡核苷酸、aborols、树枝状大分子和适体。诊断和放射治疗药物到生物分子的偶合可通过本领域中众所周知的方法实现，这公开在以下中：Hnatowich等，Radioactive Labeling of Antibody：A simple and efficientmethod.Science，1983，220，613-615；A.Pelegrin等，Photoimmunodiagnosiswith antibody-fluorescein conjugates：in vitro and in vivo preclinical studies.Journal of Cellular Pharmacology，1992，3，141-145；和美国专利号5,714,342，作为参考本文明确地全文引入其中的每一个。使用抗体和肽使荧光染料成功特异性靶向到肿瘤上用于肿瘤的诊断成象已由我们和他人证实，例如在以下文献中：S.A.Achilefu等，Novel receptor-targeted fluorescent contrast agents forin vivo tumor imaging，Investigative Radiology，2000，35(8)，479-485；B.Ballou等人，Tumor labeling in vivo using cyanine-conjugated monoclonalantibodies.Cancer Immunology and Immunotherapy，1995，41，257-263；和K.Licha等，New contrast agents for optical imaging：acid-cleavable conjugatesof cyanine dyes with biomolecules.In Biomedical Imaging：Reporters，Dyes，andInstrumentation，D.J.Bornhop，C.Contag和E.M.Sevick-Muraca(Eds.)，Proceedings of SPIE，1999，3600，29-35，作为参考本文明确地全文引入其中的每一个。因此，可预料到本发明的受体-靶向的光学治疗药物在各种损害的治疗中是有效的。
在本发明中，既涉及I型机理又涉及II型机理的二联光学治疗作用可通过引入活性中间体前体到常规PDT染料中并使用双波长光源影响活性中间体的产生以及单线态氧的产生来实现。在一些情况下，可能可以使用相同的光波长通过I型机理和II型机理活化。以前已制备了含叠氮基的染料，如在S.Sunthankar等，Reactive disperse dyes.1.Reactivity involving nitreneintermediate from azido group.Indian Journal of Chemistry，1973，11(5)，503-504中，作为参考本文将其明确地全文引入。
在图1描述的过程中，芳香族生色团的光激发影响快速分子内能量转移到叠氮基，导致键断裂和产生氮宾和分子氮。释放的氮处于振动激发态，这可导致额外的细胞损伤。
为了靶向目的，使用靶向部分的外部连接物。但是，如果芳香族叠氮基化合物本身优先聚集在靶组织中，则可不需要额外的结合基团。例如，如果Y为蒽环霉素部分，则它将直接结合到癌细胞上，而不需要用于靶向目的的表位。当蒽环霉素化合物没有叠氮基时，光激发产生用于I型机理的自由基。
本发明的Dye-叠氮化物包含可用于连接各种型式的生物分子、合成聚合物和有机化聚合体的另外的官能团，用于选择性递送到感兴趣的各种器官或组织。引入基于酞菁和菁蓝衍生物的1型和2型两种机理的典型二联光学治疗药物的合成例如分别示于图2和3。参考图2，可通过下列所述的酞菁本身类似的方法制备二元酸1，J.E.van Lier和J.D.Spikes，The chemistry，photophysics，and photosensitizing properties of phthalocyanines，InPhotosensitizing Compounds：Their Chemistry，Biology，and Clinical Use(CibaFoundation Symposium 146)，G.Bock and S.Harnett(Eds.)，J.Wiley & Sons，1989，pp.17-32中二元酸，本文明确地将其全文引入作为参考。二元酸1可被转变成相应的双活性酯(bis active ester)，其中活性酯中的一种可与叠氮化物缩合(通过1型部分)，另一个活性酯(active ester)可与感兴趣的生物分子缩合产生酞菁衍生物2。参考图3，通过用N-succinimydylbromoacetate烷基化2-甲基苯并噻唑然后用丙二醛四甲基缩醛缩合来制备菁蓝染料3。菁蓝染料(Dye)3中的一种活性酯可连接到1型部分，另一种酯可连接到生物分子得到二联光学治疗药物4。特异地，生物分子结合到结肠直肠肿瘤、颈肿瘤、卵巢肿瘤、肺肿瘤和神经内分泌肿瘤上，并包括促生长素抑制素、cholecystekinin、铃蟾肽、neuroendrocrine和热敏细菌内毒素受体结合化合物。其它活性酯可被结合到芳香族或脂肪族叠氮化物上，取决于激发所需的波长。
本发明的新化合物可根据预期的应用广泛地变化。对于肿瘤靶向，靶向部分选自肿瘤标记物，包括但不限于整体或片断的促生长素抑制素、铃蟾肽、神经降压素、cholecystekinin、热敏细菌内毒素、雌激素和孕激素受体结合化合物。对于血管损害，靶向部分可选自整联蛋白、选择蛋白、血管内皮生长因子、纤维蛋白、组织纤溶酶原激活物、凝血酶、LDL、HDL、Sialyl LewisX和它的模拟物，和动脉粥样硬化斑结合化合物。
还公开了用本发明的化合物进行治疗过程的方法。给药患者有效量的本发明化合物的可药用制剂。例如，肠胃外给药有利地包含浓度范围为约1nM至约0.5M的光敏剂的无菌水溶液或悬浮液。在各种实施方案中，肠胃外制剂可具有1μM至10mM浓度的光敏剂。这种溶液还可包含可药用的缓冲剂、乳化剂、表面活性剂和任选的电介质如氯化钠。用于肠给药的制剂可广泛变化，这在本领域中是众所周知的。通常，这种制剂为液体，其在水溶液或悬浮液中包含有效量的复合物。这种肠制剂可任选地包含缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、触变剂等。用于口服给药的化合物还可包含调味剂和增强它们感官特征的其它成分。用于局部递送的制剂还可包含液体或半固体赋形剂以有助于光敏剂的穿透。化合物还可以气雾剂的形式被递送。光敏剂的剂量可为0.1-500mg/kg体重，优选0.5-2mg/kg体重。使光敏剂聚集在所关注的区域中，然后在损害部位用波长300-1200nm、优选350-850nm的光照射。如果损害在皮肤表面上，则光敏剂可被直接照射；另外，可使用装备有光源的内窥镜导管获得光学治疗作用。光的强度、功率、照明持续时间和光波长可随损害的位置和部位而宽泛地变化。积分通量率优选但不总是保持低于200mW/cm2以最小化热效应。适宜的功率取决于损害的大小、深度和病理学。本发明的化合物具有广泛的临床应用，其包括但不限于肿瘤、炎症过程和受损脉管系统的光学治疗。
含Dye的化合物还可伴随地既用作诊断药物又用作光动力学治疗药物。例如，如为进行光学治疗过程的方法所述，可给药患者有效量的本发明化合物的可药用制剂中。给药后是联合光学诊断和光学治疗的过程。例如，给药患者包含用于联合光学诊断和光学治疗的化合物的组合物，并确定所感兴趣的靶位点处其浓度、定位或其它参数。可采取一种以上的测量法确定靶位点的定位。化合物聚集在靶位点处需要的时间取决于因素如药物动力学，并可为约30分钟至2天。一旦部位被确定，过程的光学治疗部分可在确定部位后立即进行或在从该位点药物被清除前进行。清除率取决于因素如药物动力学、组织类型(例如脂质堆积物(lipid stores))等。
本发明的化合物可被配制成用于肠、肠胃外、局部、气雾剂、吸入或经皮给药的诊断或治疗化合物。光敏剂的局部或经皮递送还可包括气雾剂制剂、乳膏、凝胶剂、溶液等。给药有效剂量的化合物以获得所需的诊断或治疗效果。这种剂量可根据组合物中采用的具体化合物、要被检查的器官或组织、临床过程中采用的设备、达到的疗效等广泛地变化。这些组合物包含有效量的化合物连同适合于考虑的给药类型的常规药物载体和赋形剂。这些组合物还可包含稳定剂和皮肤渗透增强剂。
在另一实施方案中，光学诊断和光学治疗药物可被配制成胶束、脂质体、微胶囊或其它微粒。这些制剂可增强递送、定位、靶特异性、给药等。例如，当化合物不包含特异性靶向部分(targeting moiety)(例如当E为氢时)时，本发明组合物的脂质体制剂可为有益的。再例如，当化合物具有溶解性限制时，本发明化合物的脂质体制剂可为有益的。这些制剂的制备和装载在本领域中是众所周知的。
例如，可由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)或卵磷脂酰胆碱(eggphosphatidylcholine)(PC)制备脂质体，因为这种脂质具有低的热转换。使用本领域技术人员已知的标准方法(例如Braun-Falco等，(Eds.)，GriesbachConference，Liposome Dermatics，Springer-Verlag，Berlin(1992))制备脂质体。聚己酸内酯、聚(乙二醇)酸、聚(乳)酸、聚酐或脂质可被配制成微球。作为示例性例子，光学药物可与聚乙烯醇(PVA)混合，然后干燥混合物并用乙烯基醋酸乙烯酯(ethylene vinyl acetate)包衣，然后再用PVA冷却。在脂质体中，光学药物可在脂质双层的之一或两者内，在双层之间的水中，或具有中心或芯。可用其它分子和脂质改性脂质体形成阳离子脂质体。还可用脂质改性的脂质体以使它们的表面更亲水，这增加了它们在血流中的循环时间。经过这样改性的脂质体被称为为“隐形(stealth)”脂质体，或长寿(long-lived)脂质体，这描述在美国专利6,277,403；6,610,322；5,631,018；5,395,619和6,258,378中，作为参考本文明确地全文引入它们中的每一个，和描述在StealthLiposomes，Lasic and Martin(Eds.)1995，CRC Press，London特定页(specifically pages)中。包裹方法包括洗涤剂透析、冻干、成膜、注入，这是本领域技术人员已知的，并公开在例如美国专利6406713中，作为参考本文明确地将其全文引入。
在脂质体、微胶囊等中配入的化合物可通过上述任何一种途径给药。在局部施加的制剂中，光学药物随时间被缓慢释放。在注射制剂中，脂质体胶囊在血流中循环并被递送到所需部位。脂质体、微胶囊或其它微粒的使用使得能在组合物中引入不同类型和能力的两种或多种本发明化合物。
化合物还可用作抗菌剂和用于治疗感染、伤口和烧伤愈合，如Hamblin等在Optical Methods for Tumor Treatment and Detection：Mechanisms andTechniques in Photodynamic Tharapy XI(SPIE 2002的会议文件)中的“Targetedphotodynamic therapy for infected wounds in mice”中所述，作为参考本文明确地将其全文引入。在这点上，脂质体等作为化合物递送载体的用途将是所需的。
例如，式1、式2或两者部分或全部被包裹在脂质体或其它微粒中，所述式1、式2具有任何中性或阴离子染料和阳离子染料或光敏剂如在它们的DYE或Y成分中的二氢卟酚、卟啉、phtahalocyanine和吩噻嗪的那些。任何一个式的E成分可为氢或如前所述的靶向部分。给药患者化合物并定位到感染位点。进行光学诊断和光学治疗过程以检测感染部位处的化合物和随后通过活化化合物杀死传染原来治疗感染区域。
下面的例子说明了本发明的一种非限制性实施方案，涉及由铃蟾肽(一种生物活性肽)、4-叠氮基-2，3，5，6-四氟苯基苯甲酰酰肼(I型生色团)和羧甲基菁蓝染料(一种PDT生色团)得到的典型生物缀合物的制备和性质。上面列出的化合物为本领域那些技术人员所熟知，化合物的一般描述和它们的合成描述在美国专利6180085；Jori，G.，Far-red-absorbing photosensitizers：their use inthe photodynamic therapy of tumours，J.Photochem.Photobiol.A：Chem.，62，(1992)，371-378；Patonay，G.和M.Antoine，Near-Infrared Fluorogenic Labels：New Approach to an Old Problem，Anal.Chem.，63：6，(1991)321A-327A；和Jori，G.和E.Reddi，Second Generation Photosensitizers for the PhotodynamicTherapy of Tumours，in Light in Biology and Medicine，Volume 2(R.H.Douglas等编辑)，Plenum Press，New York，(1991)，253-266中，作为参考本文将它们的公开内容全文引入。
显然，对于熟练技术人员，各种变化和改变都是可能的，并被考虑在所述发明的范围内。应认识到，说明书中显示和描述的本发明实施方案只是熟悉本领域的发明人的具体实施方案，并且不以任何方式限制。因此，只要不脱离本发明的精神和下面权利要求的范围就可对这些实施方案作出或采取各种变化、修饰或替换。例如，尽管本发明的化合物主要针对治疗，但包含多环芳香族生色团的大多数化合物也可用于光学诊断成象目的。

Claims (21)

1.一种光活化组合物，包括E--L--DYE--X--N3(式1)、E--L--DYE--X--Y(式2)的至少一种化合物或其组合的可药用制剂，其中：
DYE选自菁蓝、吲哚菁蓝、酞菁、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、卟啉、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、偶氮染料、次甲基染料和吲哚鎓染料，
Y选自任何Dye、氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基、C1-C20过氧芳基、C1-C20 sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、重氮染料、二氢卟酚、萘酞菁、亚甲蓝和chalcogenopyrylium类似物，
E选自促生长抑素受体结合分子、热敏细菌内毒素受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin受体结合分子、类固醇受体结合分子、糖类受体结合分子和氢；
L选自-(CH2)a-、-(CH2)bCONR1-、-N(R2)CO(CH2)c-、-OCO(CH2)d-、-(CH2)eCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)eCONR4-、-CONR5(CH2)fNR6CO-和-NR7CO(CH2)gCONR8-；
X为单键或选自-(CH2)h-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)iCO-和-(CH2)jOCO-；
R1至R8独立选自氢、C1-C10烷基、-OH、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)kCO2H和-(CH2)lNR9R10；
R9和R10独立选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基；和
a至l独立地为0～10，作为光敏组合物。
2.权利要求1的组合物，其中化合物为式2，至少一种Dye或Y选自吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、蒽环霉素和叠氮化物；另一种Dye或Y则不是。
3.权利要求1的组合物，包括至少一种式1化合物和至少一种式2化合物。
4.权利要求1的组合物，包括至少两种式2化合物。
5.权利要求1的组合物，包括至少两种式1化合物。
6.权利要求1的组合物，还包括与酞菁或萘酞菁配位的抗磁性金属。
7.权利要求1的组合物，其中至少一种Dye或Y与聚阳离子肽结合。
8.权利要求1的组合物，还包括至少一种碲或硒，其替换至少一种Dye或Y中的中心氧或氮，其中Dye或Y选自罗丹明、亚甲蓝和chalcogenopyrylium类似物。
9.一种光活化方法，包括：
(a)给药动物的靶组织有效量的E--L--DYE--X--N3(式1)、E--L--DYE--X--Y(式2)的至少一种化合物或其组合的可药用制剂，其中：
DYE选自菁蓝、吲哚菁蓝、酞菁、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、卟啉、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、偶氮染料、次甲基染料和吲哚鎓染料，
Y选自任何Dye、氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基、C1-C20过氧芳基、C1-C20 sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、重氮染料、二氢卟酚、萘酞菁、亚甲蓝和chalcogenopyrylium类似物，
E为选自促生长抑素受体结合分子、热敏细菌内毒素受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin受体结合分子、类固醇受体结合分子、糖类受体结合分子的靶向分子；
L选自-(CH2)a-、-(CH2)bCONR1-、-N(R2)CO(CH2)c-、-OCO(CH2)d-、-(CH2)eCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)eCONR4-、-CONR5(CH2)fNR6CO-和-NR7CO(CH2)gCONR8-；
X为单键或选自-(CH2)h-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)iCO-和-(CH2)jOCO-；
R1至R8独立选自氢、C1-C10烷基、-OH、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)kCO2H和-(CH2)lNR9R10；
R9和R10独立选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基；和
a至1独立地为0到10，和
(b)暴露所述靶组织到具有足够功率和积分通量率的波长在300和950nm之间的光中。
10.权利要求9的方法，还包括暴露到波长在约600nm～约700nm范围内的光通过II型机理活化，或暴露到波长在约300nm～约950nm范围内的光通过I型机理活化。
11.权利要求9的方法，还包括使所述光敏剂在所述靶组织中聚集的步骤。
12.权利要求9的方法，其中给药的组合物在约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重的范围内。
13.权利要求9的方法，其中给药的组合物在约0.5mg/kg体重至约2mg/kg体重的范围内。
14.权利要求9的方法，其中通过选自肠胃外、肠、局部、气雾剂、皮下、皮下或吸入中至少一种的途径给药组合物。
15.权利要求9的方法，其中以在约1nM至约0.5M的范围内的浓度给药组合物。
16.权利要求9的方法，其中组合物以混合物或掺合物的形式包括式1的至少两种化合物。
17.权利要求9的方法，其中用于光动力治疗方法的组合物包括至少两种化合物，其中至少一种Dye或Y选自吩噁嗪、吩噻嗪、卟啉、苯并卟啉和二氢卟酚。
18.权利要求9的方法，产生坏死作用、抗微生物作用或细胞凋亡作用中的至少一种。
19.式1化合物
                  E---L----DYE----X-----N3
其中：
DYE选自菁蓝、吲哚菁蓝、酞菁、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、卟啉、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、偶氮染料、次甲基染料和吲哚鎓染料中的至少一种，
E选自促生长抑素受体结合分子、热敏细菌内毒素受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin受体结合分子、类固醇受体结合分子和糖类受体结合分子；
L选自-(CH2)a-、-(CH2)bCONR1-、-N(R2)CO(CH2)c-、-OCO(CH2)d-、-(CH2)eCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)eCONR4-、-CONR5(CH2)fNR6CO-和-NR7CO(CH2)gCONR8-；
X为单键或选自-(CH2)h-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)lCO-和-(CH2)jOCO-；
R1至R8独立选自氢、C1-C10烷基、-OH、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)kCO2H和-(CH2)lNR9R10；
R9和R10独立选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基；和
a至1独立地为0到10。
20.式2化合物
          E---L----DYE----X-----Y
其中：
DYE选自菁蓝、吲哚菁蓝、酞菁、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、卟啉、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、偶氮染料、次甲基染料和吲哚鎓染料中的至少一种，
Y选自任何Dye、氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基、C1-C20过氧芳基、C1-C20 sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、重氮染料、二氢卟酚、萘酞菁、亚甲蓝和chalcogenopyrylium类似物，
E选自促生长抑素受体结合分子、热敏细菌内毒素受体结合分子、神经降压素受体结合分子、铃蟾肽受体结合分子、cholecystekinin受体结合分子、类固醇受体结合分子和糖类受体结合分子；
L选自-(CH2)a-、-(CH2)bCONR1-、-N(R2)CO(CH2)c-、-OCO(CH2)d-、-(CH2)eCO2-、-OCONH-、-OCO2-、-HNCONH-、-HNCSNH-、-HNNHCO-、-OSO2-、-NR3(CH2)eCONR4-、-CONR5(CH2)fNR6CO-和-NR7CO(CH2)gCONR8-；
X为单键或选自-(CH2)h-、-OCO-、-HNCO-、-(CH2)iCO-和-(CH2)jOCO-；
R1至R8独立选自氢、C1-C10烷基、-OH、C1-C10多羟基烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基烷基、-SO3H、-(CH2)kCO2H和-(CH2)lNR9R10；
R9和R10独立选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基和C1-C10多羟基烷基；和
a至1独立地为0到10。
21.一种光活化组合物，该组合物包括选自以下的可药用制剂：
(a)至少一种E--L--DYE--X--N3(式1)的化合物或E--L--DYE--X--Y(式2)的化合物，其中当光活化时至少一种Dye或Y的通过II型机理起作用；
(b)至少两种E--L--DYE--X--N3(式1)的化合物，其中当光活化时至少一种Dye通过II型机理起作用；
(c)至少两种E--L--DYE--X--Y(式2)的化合物，其中当光活化时至少一种Dye或Y通过II型机理起作用；和
(d)至少一种E--L--DYE--X--Y(式2)的化合物，其中当光活化时至少一种Dye或Y通过II型机理起作用；
其中：
Dye选自菁蓝、吲哚菁蓝、酞菁、罗丹明、吩噁嗪、吩噻嗪、吩硒嗪、荧光素、卟啉、苯并卟啉、squaraines、咕啉、croconiums、偶氮染料、次甲基染料和吲哚鎓染料，
Y选自任何Dye、氢、卤素、蒽环霉素、叠氮化物、C1-C20过氧烷基、C1-C20过氧芳基、C1-C20 sulfenatoalkyl、sulfenatoaryl、重氮染料、二氢卟酚、萘酞菁、亚甲蓝和chalcogenopyrylium类似物，
E任选地为受体结合分子或氢，
并且L和X连接Dye到式1中的N3上或式2中的Y上。
22.权利要求19的组合物，该组合物被配制在脂质体中。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102634611A (zh) * 2012-05-15 2012-08-15 中国药科大学 一种快速检测核酸病毒的试剂盒
CN104804463A (zh) * 2015-03-10 2015-07-29 西安美佳家医疗科技有限责任公司 用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂及制备方法和应用
CN106573054A (zh) * 2014-06-02 2017-04-19 利康公司 酞菁探针及其用途
CN108685944A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 成都夸常科技有限公司 包含活体染料的药物组合物及其应用
CN108774249A (zh) * 2018-05-04 2018-11-09 大连理工大学 噁嗪类化合物及其应用

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351807B2 (en) * 2000-01-18 2008-04-01 Mallinckrodt Inc. Cyanine-sulfenates for dual phototherapy
US20030017164A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-23 Mallinckrodt Inc. Dye-azide compounds for dual phototherapy
US7235685B2 (en) * 2001-07-03 2007-06-26 Mallinckrodt, Inc. Aromatic sulfenates for type I phototherapy
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
US7306925B2 (en) 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
WO2006028993A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Vanderbilt University Assessment of cancer susceptibility to molecular targeted therapy by use of recombinant peptides
WO2008088586A2 (en) * 2006-09-11 2008-07-24 William Marsh Rice University New phototherapeutic materials prepared through nanoparticle assembly
US20100016731A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Cardiox Corporation Hemodynamic Detection of Circulatory Anomalies
WO2010129258A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Mallinckrodt Inc. Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof
US9186349B2 (en) 2009-05-12 2015-11-17 Mallinckrodt Llc Diaza heterocyclic compounds for phototherapy
WO2010132515A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Mallinckrodt Inc. Compounds containing acyclic n-n bonds for phototherapy
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
JP5875578B2 (ja) * 2011-03-23 2016-03-02 国立大学法人 筑波大学 光線力学治療用ナノ粒子
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
EP2722058A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-23 Cosmo Technologies Ltd Solid oral composition containing dyes for use in endoscopic diagnosis
CN103285403B (zh) * 2013-06-21 2015-03-04 苏州大学 一种络合卟啉含糖光敏剂及其制备方法
EP3172222A4 (en) 2014-07-24 2018-03-21 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
CN104940950B (zh) * 2015-07-09 2017-11-28 武汉大学 一种肿瘤靶向多肽光敏剂键合物
WO2018148595A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Washington University Antibodies to tip1 and methods of use thereof
CN109912607B (zh) * 2018-12-11 2021-01-22 南华大学 一类卟啉-白杨素复合物及其抗肿瘤活性

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3887379A (en) 1972-03-30 1975-06-03 Ibm Photoresist azide sensitizer composition
US3996345A (en) * 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4818684A (en) * 1985-09-10 1989-04-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Auto-anti-idiotypic monoclonal antibodies to steroid receptors and uses thereof
US6406713B1 (en) 1987-03-05 2002-06-18 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
US5518888A (en) 1993-10-26 1996-05-21 Thomas Jefferson University ST receptor binding compounds and methods of using the same
US5605809A (en) 1994-10-28 1997-02-25 Oncoimmunin, Inc. Compositions for the detection of proteases in biological samples and methods of use thereof
US6004536A (en) 1995-11-14 1999-12-21 Molecular Probes, Inc. Lipophilic cyanine dyes with enchanced aqueous solubilty
ES2125817B1 (es) 1997-01-20 2000-01-01 Consejo Superior Investigacion Obtencion de nuevos cristales liquidos polimeros capaces de interaccionar con liposomas.
JPH11174672A (ja) 1997-12-17 1999-07-02 Mitsubishi Chemical Corp ネガ型感光性組成物
AU753196B2 (en) 1998-02-09 2002-10-10 Bracco Research S.A. Targeted delivery of biologically active media
US6077584A (en) 1998-07-24 2000-06-20 Media Chemical Corp. Stabilized dye compositions for optical recording media
US6217848B1 (en) * 1999-05-20 2001-04-17 Mallinckrodt Inc. Cyanine and indocyanine dye bioconjugates for biomedical applications
US20030017164A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-23 Mallinckrodt Inc. Dye-azide compounds for dual phototherapy
US6180085B1 (en) 2000-01-18 2001-01-30 Mallinckrodt Inc. Dyes
US7235685B2 (en) 2001-07-03 2007-06-26 Mallinckrodt, Inc. Aromatic sulfenates for type I phototherapy
US7351807B2 (en) 2000-01-18 2008-04-01 Mallinckrodt Inc. Cyanine-sulfenates for dual phototherapy
US6610322B1 (en) 2000-12-20 2003-08-26 Brian Charles Keller Self forming, thermodynamically stable liposomes and their applications
US6485704B1 (en) 2001-05-04 2002-11-26 Mallinckrodt Inc. Azo compound for type I pototherapy
US20030031627A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Mallinckrodt Inc. Internal image antibodies for optical imaging and therapy
US20030152577A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Mallinckrodt Inc. Dye-bioconjugates for simultaneous optical diagnostic and therapeutic applications

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102634611A (zh) * 2012-05-15 2012-08-15 中国药科大学 一种快速检测核酸病毒的试剂盒
CN106573054A (zh) * 2014-06-02 2017-04-19 利康公司 酞菁探针及其用途
CN106573054B (zh) * 2014-06-02 2021-04-13 乐天医药生技股份有限公司 酞菁探针及其用途
CN104804463A (zh) * 2015-03-10 2015-07-29 西安美佳家医疗科技有限责任公司 用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂及制备方法和应用
CN104804463B (zh) * 2015-03-10 2016-08-24 西安交通大学第一附属医院 用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂及制备方法和应用
CN108685944A (zh) * 2017-04-07 2018-10-23 成都夸常科技有限公司 包含活体染料的药物组合物及其应用
CN108774249A (zh) * 2018-05-04 2018-11-09 大连理工大学 噁嗪类化合物及其应用
CN108774249B (zh) * 2018-05-04 2021-06-18 大连理工大学 噁嗪类化合物及其应用

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