CN103285403B - 一种络合卟啉含糖光敏剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种络合卟啉含糖光敏剂及其制备方法,该方法步骤如下, 1 )采用含糖单体、引发剂以及链转移剂进行可逆加成断裂链转移聚合反应,得到结构规整和分子量可控的含糖聚合物; 2 )将步骤 1 )中得到的含糖聚合物与卟啉混合,并加入催化剂,然后通过一锅法合成得到络合卟啉含糖光敏剂。本发明的优点在于,采用该方法制备的络合卟啉含糖光敏剂不但大大提高其水溶性,而且能够通过含糖组分与在病变细胞表面过表达的蛋白受体的特异性相互作用,达到靶向性的目的,从而提高光动力治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种卟啉光敏剂及其制备方法,尤其是一种络合卟啉含糖光敏剂及其制备方法。
背景技术
光动力疗法近年来迅速发展并被应用到包括癌症在内的多种疾病的治疗中,卟啉类光敏剂是广泛使用在光动力治疗中的一类光敏剂,其中卟啉低聚体混合物在不少国家被批准进行临床应用。但是由于卟啉水溶性差、容易聚集,卟啉低聚体混合物成分复杂、结构不清楚等缺陷极大的影响了它们的应用和疗效的稳定性。
糖是自然界中许多天然产物的组成单元,是生物中常见的能量来源,也是很重要的一种多价态配体或受体。糖与凝集素蛋白的特异性结合是包括细胞识别、病原体感染、细胞附着和分化等许多生命过程的基础,是当前科学领域中非常重要的研究课题之一。从二十世纪90年代以来,科学工作者利用含糖聚合物的特点,在多个疾病的治疗中进行了积极的探索,比如流感,人类免疫缺陷病毒,阿兹海默病等。比如葡萄糖转运蛋白被发现是唯一的几乎存在于所有癌细胞系中的亚型,并已发现在许多人类肿瘤中均有高表达,利用这个特点,制备卟啉与含糖分子的络合物对癌症进行监测和靶向治疗是一个很好的切入点。生物系统中通过糖簇效应达到特异识别的高亲和力与高选择性。侧链为糖分子的合成聚合物能够象自然界的糖蛋白一样与特异性蛋白发生多价态的配、受体作用,因此含糖聚合物与卟啉的络合物将是很有潜力的一种新型光动力材料。
发明内容
本发明目的是:提供一种水溶性好,且具有规整结构、可控分子量以及靶向性的络合卟啉含糖光敏剂,还提供一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法。
本发明的技术方案是:一种络合卟啉含糖光敏剂,其特征在于,其分子结构式如下:
,其中n的取值范围是10~200,Me为甲基。
优选地,n为80。
一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)采用含糖单体、引发剂以及链转移剂进行可逆加成断裂链转移聚合反应,得到结构规整和分子量可控的含糖聚合物;
2)将步骤1)中得到的含糖聚合物与卟啉混合,并加入催化剂,然后通过一锅法合成得到络合卟啉含糖光敏剂。
优选地,步骤1)中所述含糖单体为选自半乳糖、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、乳糖中的一种或选自半乳糖、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、乳糖的衍生物中的一种;
所述引发剂选自偶氮类引发剂;
所述链转移剂选自α-二硫代萘甲酸异丁腈酯、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺基酯中的一种;
步骤2)中所述催化剂选自钠汞齐、伯胺和三乙胺的混合物、硼氢化钠中的一种。
更优选地,所述含糖单体选自2-甲基丙烯酰胺基吡喃葡萄糖;
所述引发剂选自偶氮二异丁腈;
所述链转移剂选自α-二硫代萘甲酸异丁腈酯;
所述催化剂选自钠汞齐。
优选地,所述步骤1)中含糖单体、引发剂、链转移剂的质量比为18~1464: 1: 2~8;
所述步骤2)中含糖聚合物与卟啉的质量比为335~1000:7。
更优选地,所述含糖单体、引发剂、链转移剂的质量比为323:1:7。
更优选地,所述含糖聚合物与卟啉的质量比为670:7。
本发明络合卟啉含糖光敏剂制备方法的第一步反应化学方程式:
第二步反应化学方程式:
本发明的优点是:
1.本发明方法制备的络合卟啉含糖光敏剂不但大大提高其水溶性,而且能够通过含糖组分与在病变细胞表面过表达的蛋白受体的特异性相互作用,达到靶向性的目的,从而提高光动力治疗效果。
.本发明络合卟啉含糖光敏剂具有规整结构和可控分子量特性,对于研究和提高光动力治疗的效果、促进其应用具有重要意义。
.本发明方法采用一锅合成法,有利于节约制作成本和促进推广。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
图1为本发明的络合卟啉含糖光敏剂和原卟啉分别对1,3-二苯基异苯并呋喃衰变率的比较图;
图2为K562细胞与不同浓度的络合卟啉含糖光敏剂在光照和黑暗环境下的细胞存活率对比图。
具体实施方式
一种络合卟啉含糖光敏剂,其分子结构式如下:
,其中n为80,Me为甲基。
一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法,包括如下步骤:
1)采用含糖单体2-甲基丙烯酰胺基吡喃葡萄糖、引发剂偶氮二异丁腈、链转移剂α-二硫代萘甲酸异丁腈酯进行可逆加成断裂链转移聚合反应,得到结构规整和分子量可控的含糖聚合物,其中含糖单体、引发剂、链转移剂的质量比为323:1:7;
2)将步骤1)中得到的含糖聚合物与卟啉混合,并加入催化剂钠汞齐,然后通过一锅法合成得到络合卟啉含糖光敏剂,其中含糖聚合物与卟啉的质量比为670:7,并采用过量催化剂钠汞齐。
实施例1:
1)制备含糖聚合物:在5 mL安培瓶中分别加入0.84g 2-甲基丙烯酰胺基吡喃葡萄糖、2.6mg引发剂偶氮二异丁腈、18.26mg链转移剂α-二硫代萘甲酸异丁腈酯,其溶剂为N,N-二甲基乙酰胺;然后加入磁力搅拌子,通入氮气10分钟除去氧气后,在氮气保护下用煤气灯封口,放置于70℃油浴中反应24小时,开管后用N,N-二甲基甲酰胺稀释,然后用甲醇沉淀,并在室温真空干燥得到含糖聚合物;
2)用新鲜配制的0.75mL、0.06M的氢氧化钾溶液溶解0.6mM卟啉;将上述溶液用氮气冲洗,并用1.5g钠汞齐还原,直到在UV光下检测到很少或没有荧光,立即将上述溶液与等体积的0.2M醋酸钠缓冲液混合,该醋酸钠缓冲液含有0.8mM的上述含糖聚合物和41mM的络合剂EDTA。然后于40℃温度下反应48小时后加入0.75mL、体积比4:1的乙腈和二甲基亚砜静置12小时;最后纯化该混合物,透析两天后,冷冻干燥,得到络合卟啉含糖光敏剂。
细胞同采用本发明方法制备的不同浓度的络合卟啉光敏剂接种于96孔微量滴定板(1×104细胞/200微升/孔培养基中),用150W卤素灯在能量密度为2.4 J/cm
2
进行照射。光处理后,每孔加入10μL的CCK-8试剂和细胞孵育4小时,使用M5酶标仪收集吸光度。图2为K562细胞与不同浓度的络合卟啉含糖光敏剂在光照和黑暗环境下的细胞存活率对比图,通过比较K562细胞与不同浓度的络合卟啉光敏剂在光照和黑暗环境下的细胞存活率,在光照下细胞存活率较黑暗环境有明显下降。
图1为本发明的络合卟啉含糖光敏剂和原卟啉分别对1,3-二苯基异苯并呋喃衰变率的比较图,其测试过程利用 1,3-二苯基异苯并呋喃作为单线态氧捕获剂,通过用紫外-可见分光光度计分别测量了络合卟啉光敏剂、原卟啉与1,3-二苯基异苯并呋喃溶解后的1,3-二苯基异苯并呋喃相对消耗量,表明单线态氧的存在量,对其进行单线态氧测试证明其具有较好的单线态氧量子产率;
通过对实施例1制得的络合卟啉含糖光敏剂进行凝胶色谱分析和核磁分析得到其分子量为20000;该络合卟啉含糖光敏剂在水溶液中以纳米粒子的形态稳定存在;通过染色法测得其临界胶束浓度为0.103 g L
-1
,动态光散射数据表明其粒子大小为209 nm,通过扫描电镜观察,其直径为150-200 nm;通过与特定凝集素的作用说明其具有生物活性,能够被癌细胞吸附和吞入;对其进行单线态氧测试证明其具有较好的单线态氧量子产率,同时通过调节聚合物浓度和光照时间能够有效的杀灭癌细胞。本发明制备的络合卟啉含糖光敏剂不但大大提高其水溶性,而且能够通过含糖组分与在病变细胞表面过表达的蛋白受体的特异性相互作用,达到靶向性的目的。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明主要技术方案的精神实质所做的修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种络合卟啉含糖光敏剂,其特征在于,其分子结构式如下:
其中n的取值范围是10~200,Me为甲基。
2.根据权利要求1所述的一种络合卟啉含糖光敏剂,其特征在于,n为80。
3.一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)采用2-甲基丙烯酰胺基吡喃葡萄糖、偶氮类引发剂以及链转移剂进行可逆加成断裂链转移聚合反应,得到结构规整和分子量可控的含糖聚合物,所述2-甲基丙烯酰胺基吡喃葡萄糖、偶氮类引发剂以及链转移剂的质量比为18~1464:1:2~8;所述链转移剂选自α-二硫代萘甲酸异丁腈酯、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺基酯中的一种;
2)将步骤1)中得到的含糖聚合物与卟啉混合,并加入催化剂钠汞齐,然后通过一锅法合成得到络合卟啉含糖光敏剂,所述含糖聚合物与卟啉的质量比为335~1000:7。
4.根据权利要求3所述的一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法,其特征在于,步骤1)中所述引发剂为偶氮二异丁腈;所述链转移剂为α-二硫代萘甲酸异丁腈酯。
5.根据权利要求3所述的一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法,其特征在于,步骤1)中所述2-甲基丙烯酰胺基吡喃葡萄糖、偶氮类引发剂以及链转移剂的质量比为323:1:7。
6.根据权利要求3所述的一种络合卟啉含糖光敏剂制备方法,其特征在于,步骤2)所述含糖聚合物与卟啉的质量比为670:7。
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