CN1894158B - 使用固体脂肪作为溶剂制备纳米级或无定形颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用固体脂肪作为溶剂制备纳米级或无定形颗粒的方法。根据本发明，通过使用固体脂肪作为溶剂制备活性成分的纳米级或无定形颗粒，其中脂肪在室温下为固相。活性成分的纳米级或无定形颗粒可以有利地用于医药，化妆品，功能食品等。
Description
技术领域
本发明涉及使用固体脂肪作为溶剂制备纳米级或无定形颗粒的方法。具体地，本发明涉及通过使用在室温下为固相的固体脂肪作为溶剂制备活性成分的纳米级或无定形颗粒的方法，该颗粒有利地用于医药，化妆品，功能食品等。
背景技术
在各种材料领域中持续地要求规则尺寸的非常细颗粒的有效和快速制备方法。这样的规则尺寸细颗粒具有许多优点，特别地在其中良好的流动性和颗粒相互作用的较少偏差在工业应用中是非常有利的。在医疗领域中，治疗剂的粒度极大地影响溶解速率，生物利用度，配制等，和例如，在治疗剂的颗粒之间的相互作用的偏差越小，治疗剂的整体稳定性变得越好。
当将治疗剂的颗粒在医疗产品中变成纳米级尺寸时，可以获得如下优点。首先，在口服给药中具有小中心吸收速率的药物中，更小尺寸的药物可以比更大尺寸的药物吸收更多，因此增加治疗剂的生物利用度。此外，药物的剂型可以变化，例如可能仅通过口服途径给药的药物可以由吸入给药。在受控释放药物制剂中，治疗剂的释放速率是非常重要的因素。当治疗剂的粒度形成到纳米级时，粒变得相对更均匀，因此释放速率可以变得更可期待，因此可以提供更有效的治疗剂。
为利用上述规则纳米颗粒的各种优点，进行许多尝试以制备活性成分为纳米颗粒。为此目的，机械技术如压碎，研磨，碾磨等通常用于使相对大的颗粒变更小。在制药工业中，通常使用采用空气喷射粉碎机碾磨大量药物到适于医疗或制药用途的尺寸范围的方法。然而，这样的机械工艺涉及污染的危险和对降低粒度到约数十微米具有限制。
US专利No.5145684公开了在表面改性剂存在下通过湿碾磨水溶性差的药物，制备为数百纳米的水溶剂差药物的颗粒的方法。应当在使用常规碾磨工艺制备粒度不大于100微米的药物之后应用此技术。例如，当使用球磨机时，可以要求至多5天或更长的加工时间，然而，当使用高剪切介质碾磨机时，1天足以提供所需尺寸的颗粒。然而，与使用高剪切介质碾磨机相关，应当关注与研磨介质和研磨容器的高腐蚀相关的污染。此外，由于从湿碾磨方法获得的纳米颗粒处于液相，为得到粉末形式应当进行干燥工艺如喷雾干燥或冷冻干燥。在干燥工艺期间，由于颗粒间吸收力发生颗粒的凝结，因此基本难以通过再分散获得的粉末入液体而获得纳米级的颗粒分散体。为解决这样的问题，US专利No.5302401描述了在冻干期间采用防凝结剂。另外，US专利No.6592903B2描述了在喷雾干燥工艺期间使用的包括稳定剂，表面活性剂和防凝结剂的发明。此外，US专利No.2003/0185869A1描述了湿碾磨技术对于一些溶解性差药物的应用，及使用溶菌酶作为表面稳定剂。然而，基保使用的这样的蛋白质表面稳定剂在干燥中具有许多限制，因此它仅描述了在液相中的制剂。
其它通常可利用的方法包括再结晶技术，该技术通过改变包含溶解的活性成分的溶液的环境以引起溶质的沉淀或结晶，而提供活性成分的细颗粒.再结晶技术可以采用两种不同的方式实施：一种方式由在合适的溶剂中溶解治疗剂和降低温度组成，因此改变治疗剂的溶解度以沉淀颗粒；和另一种由向包含溶解的治疗剂的溶液中加入抗溶剂组成，因此降低溶质的溶解度以沉淀颗粒.然而，再结晶技术通常要求使用毒性有机溶剂和通常在湿干燥工艺期间在湿条件下引起颗粒的凝结，随后为沉淀颗粒的过滤.结果是，最终颗粒它们的尺寸可能是不规则的.
US专利No.2003/0104068A1描述了制备细颗粒的方法，该方法包括：溶解聚合物入有机溶剂；对其溶解或分散蛋白质药物；然后快速冷却溶液到超低温度以凝固；和冻干获得的产物以提供细粉末。然而在此情况下，关注由与有机溶剂的接触的蛋白质药物的变性和由于快速冷却和冻干工艺的工艺经济性。
降低粒度的其它技术包括乳化。乳化方法通常用于化妆品领域，它包括采用热量溶解水溶性差的物质或有机溶剂中溶解它们，和然后采用搅拌在高速度下或采用声裂向包含其中溶解的表面活性剂的水溶液中加入熔融或溶解的物质，以分散加入的物质和提供细颗粒。然而，在此乳化方法中，要求除去水的步骤用于提供粉末形式的细颗粒，和步骤对工艺施加各种限制。此外，当使用有机溶剂以溶解水溶性差的物质时，总是关注残余毒性有机溶剂。
US专利No.2004/0067251公开了通过溶解活性成分入有机溶剂和喷淋获得的溶液到包含其中溶解的表面活性剂的水溶液，制备细颗粒的方法。本发明涉及有机溶剂的使用，和由于获得的颗粒在水相中存在，要求干燥工艺用于除去使用的水，以提供粉末形式的颗粒。在干燥工艺期间，颗粒的凝结可能发生，因此很难再分散凝结的颗粒及保持粒度到纳米级。
近来，进行许多尝试以在无定形或纳米级颗粒制备中使用超临界流体。超临界流体是在高于它的临界温度的温度下和在高于它的临界压力的压力下以液体形式存在的流体。通常使用的超临界流体是二氧化碳。作为包括在纳米颗粒制备中使用超临界流体的一种技术，超临界溶液的快速膨胀(以下，RESS)从如下文献是已知的：Tom等人Biotechnol.Prog.7(5)：403-411.(1991)；US专利No.6316030B1；US专利No.6352737B1；和US专利No.6368620B2。根据RESS，将目标溶质首先在超临界流体中溶解，和然后通过喷嘴将超临界溶液快速喷淋入相对低压力的条件。然后，超临界流体的密度快速下降。结果是，超临界流体增溶溶质的能力也快速降低，和溶质形成为非常微小的颗粒或结晶质。
使用超临界流体的其它技术包括气体-抗溶剂再结晶(以下，GAS)(Debenedetti等人J.Control.Release24：27-44.(1993)；WO00/37169)。方法包括在常规的有机溶剂中溶解治疗剂以制备溶液和通过喷嘴，将获得的溶液喷淋入用作抗溶剂的超临界流体。然后，体积在溶液和超临界流体之间的接触时快速膨胀。结果是，溶剂的密度和容量变得较低以引起过度过饱和，因此溶质形成种子或颗粒。
US专利No.6630121描述了通过使用超临界流体雾化包含活性成分的溶液以提供细颗粒，和采用干燥气体干燥获得的颗粒而制备细颗粒的方法。可以使用方法而不管活性成分对超临界流体的溶解度。WO02/38127A2描述了为制备活性成分的细颗粒和采用添加剂如聚合物涂覆获得的细颗粒，使用SEDS(由超临界流体的溶液增强分散)技术的方法。此外，US专利No.6596206B2描述了通过在有机溶剂中溶解活性成分和对获得的溶液集中声能，使得可以将溶液作为细颗粒的形式喷射入超临界流体，制备活性成分的细颗粒的技术。
公开内容
技术问题
那些上述现有技术提出生产具有相对均匀尺寸的非常细颗粒的方法，但具有几个缺点。
第一个缺点可能在转移溶液的管子和喷嘴中出现。在使用超临界流体的细颗粒制备方法中，粒度通常由用于方法的喷嘴的直径确定，因此喷嘴的直径应当非常细和精确。然而，在喷嘴的重复使用时，喷嘴的直径变化，和因此当时间过去时粒度变得不规则。另外，由于为制备超细颗粒使用具有超细直径的喷嘴，喷嘴的堵塞可能非常经常地发生。此外，在喷嘴的未堵塞期间，通常发生管子中保留的颗粒的结块。
现有技术的第二个缺点在于可应用的溶质和可利用的溶剂的种类非常有限。RESS技术仅可以合适地应用，条件是溶质较好地在超临界流体中溶解。依赖于溶质，其溶解度可能随助溶剂的使用增加，然而如果助溶剂的数量增加，在颗粒产生之后残余溶剂的存在会引起晶体的生长，它妨碍规则尺寸的颗粒的制备。在GAS技术中，应当极大关切地选择溶剂。仅当一起接触时包含其中溶解的溶质的溶剂快速扩散入超临界流体的条件下，可以产生细颗粒。此外，可以防止颗粒的生长，条件是最小化在过滤期间在颗粒之间保留的溶剂数量。此外，GAS技术要求特殊的过滤设备用于从溶剂过滤获得的细颗粒。
现有技术的第三个缺点在于由使用超临界流体的那些常规方法的纳米颗粒的商业规模生产中存在许多限制。对于RESS的商业规模使用，使用的溶质应当非常溶于超临界流体，它们是非常稀少的。此外，单一种类材料的纳米级细颗粒的制备涉及颗粒的凝结，因此防凝结材料如乳化剂，纤维质或脂质应当一起溶解，和其混合物制备为纳米级的细颗粒。然而，大多数防凝结材料不溶于主要用作超临界流体的二氧化碳。在使用GAS制备纳米颗粒中，将包含其中溶解的溶质的溶液喷射入包含超临界流体的反应器，但喷射速率太低使得均匀尺寸颗粒的制备困难。然而，当增加注入速率时，粒度变得不规则和在过滤工艺会发生进一步的问题。另外，由于在溶质对溶剂的溶解度和为防止颗粒的凝结，加入其中的防凝结剂的溶解度之间的差异，获得具有不是初始希望的压缩比的生成颗粒而不是具有所需压缩比的颗粒。
技术方案
设计本发明以解决上述现有技术的那些问题。本发明的目的是提供制备活性成分的纳米级或无定形细颗粒的方法，该方法使用超临界流体用于制备纳米颗粒，其中方法包括制备包括活性成分和固体脂肪的混合物和然后采用超临界流体从其除去固体脂肪。
发明模式
根据本发明，提供一种制备纳米级或无定形颗粒的方法，该方法包括如下步骤：(1)制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物和(2)通过向混合物中加入超临界流体的气体将包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物加压到临界压力或更大，和然后通过与超临界流体的气体一起释放出固体脂肪而从混合物脱除固体脂肪。
根据本发明的一个优选实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器和均匀地熔融混合它们。
根据本发明的其它优选实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器和均匀地熔融混合它们；快速冷却混合物以凝固；粉碎凝固的混合物；向粉碎的粉末加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液和均匀地混合它们；和在室温下干燥混合的产物.
根据本发明的另一个优选实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器和均匀地熔融混合它们；快速冷却混合物以凝固；粉碎凝固的混合物；向粉碎的粉末加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液和均匀地混合它们；和在室温下干燥混合的产物。
根据本发明的另一个优选实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，进一步加入超临界流体的气体以提供亚临界或超临界条件，和然后通过加热将混合物熔融混合。
根据本发明的另一个优选实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，通过向混合物中加入超临界流体的气体加压混合物到临界压力或更大和然后通过加热将混合物熔融混合，和喷淋熔融的混合物到大气压力。
根据本发明的另一个优选实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，通过加入超临界流体的气体加压混合物到临界压力或更大和然后通过加热将混合物熔融混合，和然后通过喷淋它到大气压力粉碎熔融的混合物；向粉碎的混合物加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液和均匀地混合它们；和在室温下干燥混合物。
在此使用的术语“超临界流体的气体”表示惰性气体，它不具有反应性如二氧化碳气体或氮气，但可以是在具体温度和压力下，即超过它们的临界点是超临界流体。
在此使用的术语“临界压力”表示至少在其下超临界流体的气体可以液化为超临界流体的具体压力。
根据本发明用于制备纳米级或无定形颗粒(以下，“纳米颗粒”)的活性成分包括，例如有机化合物、有机金属化合物、天然提取物、肽、蛋白质、多糖等，它们在医疗产品、功能食品、化妆品等中显示特异性生理活性，和对在室温下它们的相如固相或液相没有具体的限制及电性能如是中性或离子的。
在此使用的术语“纳米颗粒”表示颗粒，其中90％或更多的颗粒的尺寸为5μm或更小，优选2μm或更小，更优选1μm或更小，仍然更优选0.5μm或更小。
用于制备根据本发明的纳米颗粒的方法的固体脂肪是在室温下，即在30℃或更小的温度下保持固相和熔点相对低如为40-150℃的脂肪或脂肪混合物。因此，固体脂肪容易由热量熔融和用作活性成分的溶剂。同样，固体脂肪非常溶于超临界流体。固体脂肪包括，例如C10-C22的饱和脂肪酸、醇和酯；含有C10-C22的饱和脂肪酸基团的甘油单酯或甘油二酯；C16或更多的烃；或其混合物。此外，通过降低脂肪酸可以在凝固它们之后使用C10-C22的甘油三酯。
根据本发明的制备纳米颗粒的方法，可以通过使用活性成分作为单一组分制备纳米颗粒.任选的，防凝结剂可以进一步用于防止获得的纳米颗粒的凝结.用于本发明的这样的防凝结剂可以分类为表面活性剂类型和非表面活性剂类型.作为表面活性剂类型防凝结剂，可以使用各种合成和天然表面活性剂、脂质、聚合物等.作为非表面活性剂类型防凝结剂，可以使用单糖、多糖、食物纤维、树胶、蛋白质等.尽管它可以通常分类为脂质，磷脂如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙胺等在此提及为表面活性剂.根据它们对水的亲和力，表面活性剂可以通常分成亲水性和亲脂性类型，它们由HLB(亲水性-亲脂性平衡)数值确定.根据官能团，存在四种类型的表面活性剂如阳离子，阴离子，中性和两性离子的.用于本发明的表面活性剂不具体限制到某些类型或种类，只要它防止活性成分的凝结，和它较好地溶于固体脂肪和不容易由超临界流体脱除.
此外，当仅通过使用固体脂肪未达到添生成分和表面活性剂的足够溶解时，在本发明的方法中一种或多种醇可以进一步用作助溶剂，其中助溶剂优选是一种或多种C2-C6的低级醇，和最优选是乙醇。
以下，现在更详细地逐步说明本发明的制备纳米颗粒的方法。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(1)中，制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物。其详细情况现在描述如下。
根据本发明的一个优选实施方案，将一种或多种活性成分和固体脂肪加入反应器，其中固体脂肪的数量是0.1-1000重量份每1重量份活性成分。在此阶段，当必须时，可以向反应器中任选的加入0.001-10重量份表面活性剂或0.001-10重量份低级醇，或0.001-10重量份表面活性剂和0.001-10重量份低级醇的混合物，基于1重量份活性成分。
当在固体脂肪中，或在包含上述低级醇的固体脂肪中与活性成分一起溶解时，任选加入的表面活性剂应当具有对固体脂肪的相对大溶解度以形成均相溶液。此外依赖于活性成分的性能和获得的纳米颗粒的用途或使用目的，可以选择不同的表面活性剂。当获得的纳米颗粒最终以水分散体的形式使用时，优选选择具有高HLB数值的表面活性剂，和当目的是增加内部吸收速率时，优选选择具有相对低HLB数值的表面活性剂。
如上所述，将活性成分和固体脂肪加入反应器和当必须时，将表面活性剂或低级醇或其混合物进一步加入反应器，和然后将反应器中的混合物逐渐熔融如被加热。
当反应器内部的温度上升时，固体脂肪熔融，和活性成分和表面活性剂在其中溶解或分散。温度上升直到形成均相溶液或分散体。由于它会使混合物的溶液或分散体更均匀和降低工作时间，优选从可能的点开始搅拌。搅拌成为可能的点依赖于用于方法的活性成分，表面活性剂和固体脂肪的具体种类，然而搅拌开始点的确定容易在工作场所由本领域技术人员进行。
根据本发明的一个优选实施方案，如以上所提及的那样，由如下方式制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器；均匀地一起熔融混合它们；快速冷却混合物以凝固；粉碎凝固的混合物；向粉碎的粉末加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液；和均匀地混合它们；和在室温下干燥获得的混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在使用的固体脂肪的熔点以下进行。
根据本发明的另一个优选实施方案，当活性成分是对温度敏感或溶于水的那些如肽、蛋白质或多糖时，由如下方式制备包括活性成分和固体脂肪的混合物：首先，将一种或多种表面活性剂和固体脂肪加入反应器和均匀地熔融混合它们；快速冷却熔融的混合物以凝固；粉碎凝固的混合物；然后向获得的粉末加入活性成分以及一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液，和均匀地混合它们；和在室温下干燥获得的混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在使用的固体脂肪的熔点以下进行。
在由快速冷却的混合物的凝固中，优选快速降低熔融混合物的溶液温度到10℃或更小的温度。当缓慢进行冷却时，可发生活性成分的晶体生长，和在这样的情况下，很难达到活性成分的纳米颗粒和获得的颗粒可能具有宽的颗粒分布。
通常由例如，干燥碾磨等碾磨从快速冷却获得的固体产物。碾磨的颗粒的尺寸越小，即颗粒的表面积越大，在以后的工艺如脂肪脱除工艺中越有利。在碾磨之后的粒度优选为100微米或更小，但不限于其。
根据本发明的另一个优选实施方案，由如下方式制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，进一步加入超临界流体的气体(例如，CO2气体)以提供亚临界或超临界条件，和然后通过加热熔融获得的混合物。
根据本发明的另一个优选实施方案，由如下方式制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器；向其中加入超临界流体的气体直到压力超过临界压力和熔融混合物，和然后喷淋熔融的混合物到大气压力。
根据本发明的另一个优选实施方案，由如下方式制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，向其中加入超临界流体的气体直到压力超过临界压力和熔融混合物；然后喷淋熔融的混合物到大气压力用于粉碎；向获得的混合物加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液和均匀地混合；和在室温下干燥混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在使用的固体脂肪的熔点以下进行。
在本发明的步骤(1)中使用超临界流体的情况下，在混合物的组分完全熔融和均匀混合之后，将超临界流体如CO2缓慢加入反应器以加压混合物直到在其上超临界流体的气体液化为超临界流体的压力，即临界压力(对于CO2，70atm)或更大。在此阶段反应器内部的压力依赖于反应器尺寸和混俣物的数量，但通常优选为50-200atm。在此阶段的温度是为搅拌向混合物的溶液提供足够流动性的温度。
一旦通过采用超临界流体的气体升高反应器内部的压力而达到临界压力或更大，优选在那个条件下进行搅拌另外10分钟或更长，使得超临界流体可以足够渗透入混合物的溶液。
在完成另外的搅拌中，尽管进一步向其中缓慢地加入超临界流体的气体，全开启在大气压下连接到另一个反应器的排料口用于在大气压下喷淋获得的混合物溶液入反应器。在此时刻，立即蒸发超临界流体，因此快速冷却下周围环境和引起获得的混合物溶液立即凝固。混合物的溶液的凝固是瞬时的使得缺乏晶体生长需要的能量和时间，因此可以获得固体产物，其中采用非常细颗粒的形式均匀混合包括活性成分，表面活性剂等的溶质和固体脂肪。在从其获得的固体产物中，均匀地分散活性成分的非常细纳米级颗粒。此外，由于表面活性剂也均匀地与活性成分混合，显著改进最终生产的细颗粒的分散性和稳定性。
此步骤的目的是使活性成分的颗粒更细和在固体产物中更均匀.因此，只要包含活性成分的固体产粒度在不对以后工艺中的加工性能引起任何问题的范围内，不必须具体调节固体产物自身的粒度.因此，不必须调节喷淋喷嘴直径或喷淋速率，以调节通过喷淋入大气压条件生产的固体产物自身的粒度.因此，不需要过多关注喷淋喷嘴的变形或堵塞的危险.
在大气压条件下喷淋混合物的溶液入另一个反应器中，将锥形支撑板优选在大气压条件下，在离喷淋出口如喷嘴一定距离下在反应器内部布置，以凝固喷淋的溶液成更细粉末的形式。通过这样操作，可以将固体形成为更细的颗粒，和在下一步骤中，可以采用超临界流体更容易地脱除固体脂肪。
根据本发明的优选实施方案，向通过使用超临界流体或碾磨获得的粉末混合物中，当必须时，可以加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液，或者当活性成分是温度敏感性或水溶性的那些如肽、蛋白质或多糖时，可以加入表面活性剂和/或非表面活性剂类型防凝结剂以及活性成分或其水溶液。可以通过使用通用混合器均匀地混合获得的混合物。在以上情况下，当必须时，非表面活性剂类型防凝结剂的加入数量为0.001-10重量份每1重量份活性成分。当加入表面活性剂或非表面活性剂类型防凝结剂的水溶液时，可以根据使用的水数量和表面活性剂和防凝结剂的种类改变获得的混合物的物理状态，但如果加入的水数量通常是使用的脂肪数量的30％(w/w)或更小，混合物容易形成为粉末。不具体限制加入的水数量，只要它可足够分散水溶性组分入制备的混合物。当使用40％(w/w)或更多的水时，混合物成为捏塑体或糊剂的形式，它可以在室温下由各种常规方法干燥。干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在使用的固体脂肪的熔点以下进行。此外，容易由本领域技术人员理解使用的粒度越小，可以容易地由常规干燥工艺在减压下除去的水越多。在完成干燥工艺之后，相对于固体脂肪含量的残余水含量优选不大于30％。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(2)中，通过使用超临界流体从包括包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物脱除固体脂肪。其详细情况描述如下。
尽管保持包含混合物的反应器的温度，该混合物从包括步骤(1)的工艺步骤获得，在保持温度低于混合物中存在的固体脂肪的熔点，优选保持温度为20-40℃中，将超临界流体的气体加入反应器以加压它到70-400atm。然后，在该压力下，逐渐释放出超临界流体的气体，其中通过控制用于超临界流体的气体如二氧化碳的入口阀和出口阀保持反应器压力恒定。与超临界流体的气体的释放一起，也释放出，即从反应器脱除固体脂肪。在此阶段，如果反应器内部的温度太高，固体脂肪熔融，因此引起混合物中均匀分散的添生成分，表面添性剂，防凝结剂等的晶体生长。结果是，不可能获得规则的纳米颗粒。由于以上原因，反应器温度优选保持在混合物中存在的固体脂肪的熔点以下，和按照加工性能，更优选为20-40℃。
采用超临界流体脱除固体脂肪需要的时间相当依赖于使用的固体脂肪的种类和数量。为获得更高纯度的活性成分的颗粒，优选脱除固体脂肪的时间尽可能长，因此最小化固体脂肪的残余数量。优选用于本发明的固体脂肪对人体是非毒性的，因此残余数量不特别限于具体的范围。然而，考虑到获得的活性成分的纯度，残余数量优选不大于总重量的10wt％。至于例外，当使用固体脂肪如甘油单酯，甘油二酯或甘油三酯类型化合物时，它们也通常用作表面活性剂，即使固体脂肪的残余数量大于总重量的10％也没有问题。
可以将由上述方法从混合物脱除的固体脂肪在单独的反应器中收集和然后末来再次使用。
以下，参考如下实施例详细说明本发明，然而本发明决不限于那些实施例。
实施例1
向80ml耐压反应器中加入2g作为活性成分的酮康唑和18g作为固体脂肪的鲸蜡醇和缓慢加热，和当反应器内部的温度达到70℃时开始搅拌。当通过进一步加热反应器内部的温度达到80℃时，混合物成为透明液相的均匀溶液。
然后，通过开启超临界流体进料的入口阀，通过加入作为超临界流体的气体的二氧化碳提高反应器内部的温度。将二氧化碳气体连续加入反应器直到反应器内部的压力达到120atm，它超过二氧化碳气体的临界压力。然后，关闭超临界流体进料的入口阀，和进行另外的搅拌20分钟。完成另外的搅拌，在通过开启超临界流体进料的入口阀再次缓慢加入二氧化碳气体的同时，一次全开在大气压下以收集反应器的喷淋阀以完全喷淋混合物的溶液。在此阶段，装备到收集反应器的排气阀为宽开启，以保持收集反应器的大气压力条件。此外，收集反应器的内部装备在喷淋喷嘴之前的锥形板，用于从喷嘴喷淋出的溶液提供更细的粉末。在完成溶液的喷淋之后，将二氧化碳气体仍然进料另外10分钟和然后关闭超临界流体的入口和喷淋阀。
然后，通过将二氧化碳气体加入收集反应器，将包含喷淋的固体粉末的收集反应器内部的压力提供到约150atm。通过控制收集反应器的排气阀，同时连续加入二氧化碳气体将收集反应器内部的压力保持恒定到100atm或更大的压力。在恒定保持的压力下，将用作固体脂肪的鲸蜡醇采用超临界流体的气体萃取8小时以获得1.8g脂肪脱除的细固体颗粒。获得的粉末混合物的粒度由粒度分析仪(MastersizerMicroplus)通过分散获得的粉末混合物入蒸馏水而测定，和结果见表1。
实施例2
将30g鲸蜡醇和2g酮康唑放入250ml体积烧杯和采用搅拌加热到80℃直到混合完全熔融以形成透明液体。在完成熔融混合物之后，进行另外的搅拌约10分钟用于均匀的混合。然后，将熔融的混合物倾入预冷却到10℃或更小的不锈钢板用于快速冷却和凝固，因此获得固体产物，其中活性成分均匀地以细颗粒的形式分散入脂肪。将获得的固体产物与2g作为防凝结剂的D-(+)蔗糖一起用民用碾磨设备碾磨成细颗粒，以提供脂肪粉末。将5.5g脂肪粉末放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇以获得0.6g酮康唑和蔗糖的粉末混合物。将粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Mastersizer Microplus)测量其粒度。结果见表1。
实施例3
将20g鲸蜡醇和1g酮康唑放入250ml体积烧杯和采用搅拌加热到80℃直到混合完全熔融以形成透明液体.在完成熔融混合物之后，进行另外的搅拌约10分钟用于均匀的混合.然后，将熔融的混合物倾入预冷却到10℃或更小的不锈钢板用于快速冷却和凝固，因此获得固体产物，其中活性成分均匀地以细颗粒的形式分散入脂肪.将获得的固体产物由民用碾磨设备碾磨成约100μm粒度的细颗粒，以提供脂肪粉末.向获得的脂肪粉末中，将在5ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液加入和采用刮刀搅拌用于脂肪粉末和蔗糖溶液的均匀混合，因此获得脂肪粉末和蔗糖的混合物.由于获得的脂肪粉末和蔗糖的混合物具有小的水含量，它容易转变成粉末形式.将13.5g脂肪粉末和蔗糖的混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇以获得0.9g酮康唑和蔗糖的粉末混合物.将粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Mastersizer Microplus)测量其粒度。结果见表1。
实施例4
由与实施例3相同的方法制备脂肪粉末和蔗糖的混合物，区别在于将在5ml水中2g作为防凝结剂的蔗糖的溶液加入由酮康唑和鲸蜡醇(分别地1g和20g)组成的21g脂肪粉末。将10.4g脂肪粉末和蔗糖的混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇，因此获得1.0g酮康唑和蔗糖的粉末混合物。将粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Mastersizer Microplus)测量其粒度。结果见表1。
实施例5
由与实施例3相同的方法制备脂肪粉末和蔗糖的混合物，区别在于将在8ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液加入由酮康唑和鲸蜡醇(分别地1g和20g)组成的21g脂肪粉末。将10.0g脂肪粉末和蔗糖的混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇，因此获得0.4g具有优异流动性的酮康唑和蔗糖的粉末混合物。发现获得的粉末混合物以显著的数量吸附到反应器的内壁。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(MastersizerMicroplus)测量其粒度。结果见表1。
[表1]
从实施例1-5获得的最终粉末的平均粒度(μm)
| 原材料(活性成分) | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
| 平均粒度 | 10.41 | 1.79 | 1.02 | 1.04 | 1.10 | 0.75 |
实施例6
由与实施例3相同的方法制备脂肪粉末，聚乙烯基吡咯烷酮和蔗糖的混合物，区别在于将在8ml水中0.1g作为表面活性剂的聚乙烯基吡咯烷酮(聚乙烯基吡咯烷酮K 30)和1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液加入由酮康唑和鲸蜡醇(分别地1g和20g)组成的21g脂肪粉末。将10.0g脂肪粉末，聚乙烯基吡咯烷酮和蔗糖的混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇，因此获得0.64g具有优异流动性的酮康唑和蔗糖的粉末混合物。发现获得的粉末混合物以显著的数量吸附到反应器的内壁。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例7
由与实施例3相同的方法制备脂肪粉末和蔗糖的混合物，区别在于由如下方式制备作为细颗粒包含其中均匀分散的酮康唑和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末：溶解0.1g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇，和向以上制备的脂肪粉末中加入在8ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液.将10.0g脂肪粉末和蔗糖的混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇，因此获得0.62g具有优异流动性的酮康唑，蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的粉末混合物.发现获得的粉末混合物以显著的数量吸附到反应器的内壁.将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(HoribaLA910S)测量其粒度.结果见表2.
实施例8
由与实施例3相同的方法由如下方式制备作为细颗粒包含其中均匀分散的酮康唑和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末：溶解0.1g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇。向获得的脂肪粉末中加入在14ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液和均匀混合。将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量。将9g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇，因此获得0.8g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例9
由与实施例8相同的方法制备脂肪粉末和蔗糖的混合物，区别在于将在14ml水中2g作为防凝结剂的蔗糖的溶液加入由如下方式制备的脂肪粉末：溶解0.1g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇。将鲸蜡醇从9g获得的脂肪粉末和蔗糖的混合物，由与实施例1相同的方法脱除，因此获得1.1g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例10
由与实施例8相同的方法制备脂肪粉末和木糖醇的混合物，区别在于将在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇的溶液加入由如下方式制备的脂肪粉末：溶解0.1g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇。将鲸蜡醇从9g获得的脂肪粉末和木糖醇的混合物，由与实施例1相同的方法脱除，因此获得0.8g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(HoribaLA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例11
由与实施例8相同的方法制备脂肪粉末，木糖醇，二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS)和十二烷基硫酸钠(SLS)的混合物，区别在于将在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇和作为另外表面活剂的0.08g DOSS和0.008g SLS的溶液加入由如下方式制备的脂肪粉末：溶解0.1g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇。将鲸蜡醇从10g获得的脂肪粉末，木糖醇，DOSS和SLS的混合物，由与实施例1相同的方法脱除，因此获得0.9g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例12
将0.25g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇溶解，以制备作为细颗粒形式包含其中均匀分散的酮康唑和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末。向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇的溶液和均匀混合。然后，将混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量。将9g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得0.88g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例13
由与实施例2相同的方法通过溶解0.25g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇，制备作为细颗粒包含其中均匀分散的酮康唑和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末.向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液和均匀混合.将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量.将9g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得0.87g具有优异流动性的粉末混合物.将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(HoribaLA910S)测量其粒度.结果见表2.
实施例14
由与实施例12相同的方法制备脂肪粉末，木糖醇，DOSS和SLS的混合物，区别在于将在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇和作为另外表面活剂的0.2g DOSS和0.004g SLS的溶液加入由如下方式制备的脂肪粉末：溶解0.25g聚乙烯基吡咯烷酮和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇。将鲸蜡醇从9.06g获得的脂肪粉末，木糖醇，DOSS和SLS的混合物，由与实施例1相同的方法脱除，因此获得0.96g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例15
由与实施例3相同的方法制备脂肪粉末和蔗糖的混合物，区别在于由如下方式制备作为细颗粒包含其中均匀分散的酮康唑和蔗糖脂肪酸酯的脂肪粉末：由与实施例2相同的方法溶解0.13g蔗糖脂肪酸酯和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇，和向以上制备的脂肪粉末中，加入在9ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液。将9.0g脂肪粉末和蔗糖的混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除用作固体脂肪的鲸蜡醇，因此获得1.18g具有优异流动性的蔗糖脂肪酸酯，蔗糖和酮康唑的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例16
由与实施例2相同的方法通过溶解0.25g蔗糖脂肪酸酯和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇，制备作为细颗粒包含其中均匀分散的酮康唑和蔗糖脂肪酸酯的脂肪粉末。向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的蔗糖的溶液和均匀混合。将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量。将10g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得0.89g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例17
由与实施例2相同的方法通过溶解0.25g蔗糖脂肪酸酯和1g酮康唑以及20g鲸蜡醇，制备作为细颗粒包含其中均匀分散的酮康唑和蔗糖脂肪酸酯的脂肪粉末。向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇的溶液和均匀混合。将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量。将10g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得0.87g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(HoribaLA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例18
由与实施例2相同的方法通过溶解0.25g聚乙烯基吡咯烷酮和1g洛伐他汀以及20g鲸蜡醇，制备作为细颗粒包含其中均匀分散的洛伐他汀和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末.向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇的溶液和均匀混合.将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量.将10g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得0.85g具有优异流动性的粉末混合物.将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例19
由与实施例2相同的方法通过溶解0.25g聚乙烯基吡咯烷酮和1g紫杉醇以及20g鲸蜡醇，制备作为细颗粒包含其中均匀分散的紫杉醇和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末。向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇的溶液和均匀混合。将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量。将10g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得1.02g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
实施例20
由与实施例2相同的方法通过溶解0.25g聚乙烯基吡咯烷酮和1g伊曲康唑以及20g鲸蜡醇，制备作为细颗粒包含其中均匀分散的伊曲康唑和聚乙烯基吡咯烷酮的脂肪粉末。向获得的脂肪粉末中，加入在14ml水中1g作为防凝结剂的木糖醇的溶液和均匀混合。将获得的混合物在真空干燥器中干燥直到水含量为5％(w/w)或更小，相对于鲸蜡醇的数量。将10g以上制备的干燥混合物放入耐压反应器，和由与实施例1相同的方法从其脱除鲸蜡醇，因此获得1.05g具有优异流动性的粉末混合物。将获得的粉末混合物分散入蒸馏水用于采用粒度分析仪(Horiba LA910S)测量其粒度。结果见表2。
[表2]
从实施例6-20获得的最终粉末混合物的粒度分布(μm)
| 实施例 | D50 | D70 | D90 | 平均 |
| 6 | 0.4796 | 0.6785 | 1.0873 | 0.5941 |
| 7 | 0.4678 | 0.6346 | 1.1100 | 0.7205 |
| 8 | 0.4787 | 0.6983 | 1.4772 | 0.9289 |
| 9 | 0.5114 | 0.7515 | 1.3731 | 0.7695 |
| 10 | 0.5045 | 0.7341 | 1.3185 | 0.7565 |
| 11 | 0.5966 | 0.8978 | 1.4914 | 0.8793 |
| 实施例 | D50 | D70 | D90 | 平均 |
| 12 | 0.4528 | 0.6064 | 1.0082 | 0.6542 |
| 13 | 0.4630 | 0.6223 | 1.0392 | 0.6603 |
| 14 | 0.5061 | 0.6921 | 1.0850 | 0.6191 |
| 15 | 0.5243 | 0.7500 | 1.2812 | 0.9024 |
| 16 | 0.5278 | 0.8728 | 1.6520 | 0.8335 |
| 17 | 0.5702 | 0.8982 | 1.5235 | 0.7759 |
| 18 | 0.4452 | 0.6164 | 1.0012 | 0.5954 |
| 19 | 0.4764 | 0.6074 | 1.0068 | 0.6052 |
| 20 | 0.5164 | 0.6257 | 1.1200 | 0.7021 |
工业实用性
根据本发明，通过采用超临界流体从包括活性成分和固体脂肪的混合物脱除固体脂肪，获得活性成分的纳米级或无定形细颗粒。由于它们的优异分散性，吸收性能，生理活性等，由本发明制备的纳米颗粒可以合适地用于医药产品，功能或通用食品，化妆品等。
Claims (16)
1.一种制备纳米级或无定形颗粒的方法，包括如下步骤：(1)制备包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物和(2)通过向混合物中加入超临界流体的气体将包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物加压到临界压力或更大，和然后通过与超临界流体的气体一起打开超临界流体的气体的出口阀而从混合物脱除固体脂肪，其中活性成分是显示生理活性的有机化合物、有机金属化合物、天然提取物、肽、蛋白质或多糖，和其中固体脂肪是在30℃或更小的温度下保持固相和熔点为40-150℃的脂肪或脂肪混合物。
2.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器和均匀地熔融混合它们。
3.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器和均匀地熔融混合它们；快速冷却混合物以凝固；粉碎凝固的混合物；向粉碎的粉末加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液和均匀地混合它们；和在室温下干燥混合的产物。
4.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中步骤(1)包括：将一种或多种表面活性剂和固体脂肪加入反应器，和均匀地熔融混合它们；快速冷却混合物以凝固；粉碎凝固的混合物；向粉碎的粉末加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂以及一种或多种活性成分或其水溶液和均匀地混合它们；和在室温下干燥混合的产物。
5.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，进一步加入超临界流体的气体以提供亚临界或超临界条件，和然后通过加热将混合物熔融混合。
6.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，通过向混合物中加入超临界流体的气体加压混合物到临界压力或更大和然后通过加热将混合物熔融混合，和喷淋熔融的混合物到大气压力。
7.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中步骤(1)包括：将一种或多种活性成分，固体脂肪和任选的一种或多种表面活性剂加入反应器，通过加入超临界流体的气体加压混合物到临界压力或更大和然后通过加热将混合物熔融混合，和然后通过喷淋它到大气压力而将熔融的混合物粉碎；向粉碎的混合物加入一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂类型防凝结剂或其水溶液和均匀地混合它们；和在室温下干燥混合物。
8.根据权利要求1的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中固体脂肪选自C10-C22的饱和脂肪酸、酯和醇；含有C10-C22的饱和脂肪酸基团的甘油单酯或甘油二酯；C16或更多的烃；含有C10-C22的饱和脂肪酸基团的甘油三酯；及其混合物。
9.根据权利要求1-7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中从步骤(1)制备的混合物进一步包括一种或多种选自如下的材料：合成表面活性剂、天然表面活性剂、脂质、聚合物、单糖、多糖、食物纤维、树胶和蛋白质。
10.根据权利要求2-7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中表面活性剂是选自合成表面活性剂、天然表面活性剂、脂质和聚合物的至少一种.
11.根据权利要求3，4和7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中非表面活性剂类型防凝结剂是选自单糖、多糖、食物纤维、树胶和蛋白质的至少一种。
12.根据权利要求1-7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中助溶剂进一步用于步骤(1)。
13.根据权利要求12的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中助溶剂是一种或多种C2-C6的醇。
14.根据权利要求1-7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中在步骤(2)中反应器内部的温度小于从步骤(1)制备的混合物中包含的固体脂肪的熔点。
15.根据权利要求1-7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中在步骤(2)中反应器内部的温度是20-40℃。
16.根据权利要求1-7任意一项的制备纳米级或无定形颗粒的方法，其中在步骤(2)中，在70-400atm下通过向混合物中加入超临界流体的气体从包括一种或多种活性成分和固体脂肪的混合物脱除固体脂肪。
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