CN104958260A - 活性材料的纳米级颗粒的制备方法 - Google Patents

活性材料的纳米级颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及活性材料的纳米级颗粒的制备方法。具体地，本发明涉及通过将活性材料溶解到在室温下处于固态的溶剂中用超临界流体的气体制备活性材料的纳米级颗粒的方法，以制备可以有利地用于医药、化妆品、功能性食品等的活性材料的纳米级颗粒。

Description

活性材料的纳米级颗粒的制备方法
本申请是优先权日为2006年5月4日、发明名称为“活性材料的纳米级颗粒的制备方法”的中国发明专利申请第200780017532.4号(国际申请号PCT/KR2007/002172)的分案申请。
技术领域
本发明涉及通过将活性材料溶解到在室温下处于固态的溶剂中用超临界流体的气体制备活性材料的纳米级颗粒的方法，以制备可以有利地用于医药、化妆品、功能性食品等的活性材料的纳米级颗粒。
背景技术
在各种材料领域中持续地要求呈规则尺寸的非常细颗粒的有效和快速制备方法。这些呈规则尺寸的细颗粒具有许多优点，尤其是其中良好的流动性和颗粒相互作用的较少偏差在工业应用中是非常有利的。在医疗领域中，治疗剂的粒度极大地影响溶解速率，生物可用性，配制等，并且例如，在治疗剂的颗粒之间的相互作用的偏差越小，治疗剂的整体稳定性变得越好。
当将治疗剂的颗粒在医疗产品中制成纳米级尺寸时，可以获得如下优点。首先，在口服给药中具有小中心吸收速率的药物中，更小尺寸的药物可以比更大尺寸的药物被吸收更多，因此增加治疗剂的生物可用性。此外，药物的剂型可以变化，例如可能仅通过口服途径给药的药物可以由吸入给药。在受控释放药物制剂中，治疗剂的释放速率是非常重要的因素。当治疗剂的颗粒尺寸形成到纳米级时，粒变得相对更均匀，因此释放速率可以变得更可期待，因此可能提供更有效的治疗剂。
为利用上述规则纳米颗粒的各种优点，已经进行许多尝试以制备为纳米颗粒的活性成分。为此目的，机械技术如压碎，研磨，碾磨等已通常用来使相对大的颗粒变得更小。在制药工业中，已通常使用采用空气喷射粉碎机碾磨大量药物到适于医疗或制药用途的尺寸范围的方法。然而，这样的机械工艺涉及污染的危险并且对降低粒度到约数十微米具有限制。
US专利号5145684公开了在表面改性剂存在下通过湿碾磨弱水溶性药物，制备尺寸为数百纳米的弱水溶性药物的颗粒的方法。应当在使用常规碾磨工艺制备粒度不大于100微米的药物之后应用此技术。一般地，在这种方法中，制备具有目标尺寸范围的颗粒所花费的时间取决于所使用的特定机械装置。例如，当使用球磨机时，可以要求至多5天或更长的加工时间，然而，当使用高剪切介质碾磨机时，1天将足以提供所需尺寸的颗粒。然而，与使用高剪切介质碾磨机相关，应当关注与研磨介质和研磨容器的高腐蚀相关的污染。此外，因为从湿碾磨方法获得的纳米颗粒处于液相，为得到粉末形式应当进行干燥工艺如喷雾干燥或冷冻干燥。在干燥工艺期间，由于颗粒间吸收力而发生颗粒的凝结，因此基本难以通过将所获得的粉末再分散入液体而获得纳米级颗粒的分散体。为解决这样的问题，US专利号5302401描述了在冻干期间采用的防凝结剂。另外，US专利号6592903B2描述了在喷雾干燥工艺期间使用的包括稳定剂，表面活性剂和防凝结剂的发明。此外，US专利号2003/0185869A1描述了湿碾磨技术对于一些弱水溶性药物的应用，及使用溶菌酶作为表面稳定剂。然而，其中使用的此类蛋白质表面稳定剂在干燥过程中具有许多限制，因此它仅描述了在液相中的制剂。
其它通常可利用的方法包括再结晶技术，该技术通过改变包含溶解的活性成分的溶液的环境以引起溶质的沉淀或结晶而提供活性成分的细颗粒。再结晶技术可以采用两种不同的方式实施：一种方式由在合适的溶剂中溶解治疗剂和降低温度组成，因此改变治疗剂的溶解度以使颗粒沉淀；另一种由向包含溶解的治疗剂的溶液中加入抗溶剂组成，因此降低溶质的溶解度以使颗粒沉淀。然而，再结晶技术通常要求使用毒性有机溶剂并且通常在湿干燥工艺期间在湿条件下引起颗粒的凝结，随后过滤沉淀的颗粒。结果，最终颗粒它们的尺寸可能是不规则的。
US专利号2003/0104068A1描述了制备细颗粒的方法，该方法包括：溶解聚合物到有机溶剂中；向其中溶解或分散蛋白质药物；然后快速冷却该溶液到超低温度以凝固；和冻干所得的产物而提供细粉末。然而，在此情况下，关注由与有机溶剂的接触引起的蛋白质药物的变性和由于快速冷却和冻干工艺的工艺经济性。
降低颗粒尺寸的其它技术包括乳化。乳化方法通常用于化妆品领域，它包括采用热量溶解弱水溶性物质或在有机溶剂中溶解它们，然后采用搅拌在高速度下或采用声裂向其中包含溶解的表面活性剂的水溶液中加入该熔融或溶解的物质，以分散所加入的物质和提供细颗粒。然而，在此乳化方法中，要求除去水的步骤以提供粉末形式的细颗粒，并且该步骤对工艺施加各种限制。此外，当使用有机溶剂溶解弱水溶性物质时，总是关注残余毒性有机溶剂。
US专利号2004/0067251A1公开了如下制备细颗粒的方法：将活性成分溶解入有机溶剂和向其中包含所溶解的表面活性剂的水溶液喷淋所获得的溶液。该发明涉及有机溶剂的使用，并且因为所得的颗粒存在于水相中，所以要求用于除去所使用的水的干燥工艺，以提供粉末形式的颗粒。在干燥工艺期间，颗粒的凝结很可能发生，因此很难再分散凝结的颗粒同时保持颗粒尺寸到纳米级。
近来，进行许多尝试以在无定形或纳米级颗粒制备中使用超临界流体。超临界流体是在高于它的临界温度的温度下和在高于它的临界压力的压力下以液体形式存在的流体。通常使用的超临界流体是二氧化碳。作为包括在纳米颗粒制备中使用超临界流体的一种技术，超临界溶液的快速膨胀(以下,RESS)从如下文献获知：Tom等人Biotechnol.Prog.7(5):403-411.(1991)；US专利号6316030B1；US专利号6352737B1；和US专利号6368620B2。根据RESS，将目标溶质首先在超临界流体中溶解，然后通过喷嘴将超临界溶液快速喷淋入相对低压力的条件。然后，超临界流体的密度快速下降。结果，超临界流体增溶溶质的能力也快速降低，并且溶质形成为非常微小的颗粒或结晶体。
使用超临界流体的其它技术包括气体-抗溶剂再结晶(以下,GAS)(Debenedetti等人J.Control.Release 24:27-44.(1993)；WO00/37169)。方法包括在常规的有机溶剂中溶解治疗剂以制备溶液和经由喷嘴将获得的溶液喷淋入用作抗溶剂的超临界流体。然后，体积在溶液和超临界流体之间的接触时变得快速膨胀。结果，溶剂的密度和容量变得如此低以引起过度过饱和，因此溶质形成种子或颗粒。
US专利号6630121描述了如下制备细颗粒的方法：借助于超临界流体将包含活性成分的溶液雾化以提供细颗粒，并用干燥气体干燥所得的颗粒。可以使用该方法而不管活性成分对超临界流体的溶解度。WO02/38127A2描述了为了制备活性成分的细颗粒和用添加剂如聚合物涂覆所得的细颗粒，使用SEDS(通过超临界流体的溶液增强分散)技术的方法。此外，US专利号6596206B2描述了如下制备活性成分的细颗粒的技术：在有机溶剂中溶解活性成分并对所得的溶液集中声能，以致可以将该溶液作为细颗粒的形式喷射入超临界流体。
那些上述现有技术提出了制备具有相对均匀尺寸的非常细颗粒的方法，但具有几个缺点。
第一个缺点很可能在转移溶液的管子和喷嘴中出现。在使用超临界流体的细颗粒的制备方法中，颗粒尺寸一般由用于方法的喷嘴的直径确定，因此喷嘴的直径应当非常细和精确。然而，在喷嘴的重复使用时，喷嘴的直径变化，因此当时间过去时颗粒尺寸变得不规则。另外，由于为制备超细颗粒使用具有超细直径的喷嘴，喷嘴的堵塞很可能非常经常地发生。此外，在喷嘴的未堵塞期间，通常发生管子中保留的颗粒的结块。
现有技术的第二个缺点在于可应用的溶质和可利用的溶剂的种类非常有限。RESS技术仅可以适合地应用，条件是溶质充分地在超临界流体中溶解。取决于溶质，其溶解度可能随助溶剂的使用增加，然而如果助溶剂的量增加，在颗粒产生之后残余溶剂的存在会引起晶体的生长，它妨碍规则尺寸的颗粒的制备。在GAS技术中，应当极大关切地选择溶剂。仅当一起接触时其中包含溶解的溶质的溶剂快速扩散入超临界流体的条件下，可以产生细颗粒。此外，可以防止颗粒的生长，条件是使在过滤期间在颗粒之间保留的溶剂的量最小化。此外，GAS技术要求特殊的过滤设备用于从溶剂过滤所得的细颗粒。
现有技术的第三个缺点在于通过使用超临界流体的那些常规方法在纳米颗粒的商业规模生产中存在许多限制。对于RESS的商业规模使用，使用的溶质应当极易溶于超临界流体，它们是非常稀少的。此外，单一种类材料的纳米级细颗粒的制备涉及颗粒的凝结，因此防凝结材料如乳化剂、纤维质或类脂应当一起溶解，并且其混合物应制成纳米级的细颗粒。然而，大多数防凝结材料不溶于主要用作超临界流体的二氧化碳。在使用GAS制备纳米颗粒中，将其中包含溶解的溶质的溶液喷射入包含超临界流体的反应器，但喷射速率太低以致均匀尺寸颗粒的制备困难。然而，当提高注入速率时，颗粒尺寸变得不规则并且在过滤工艺中会发生进一步的问题。此外，由于在溶质对溶剂的溶解度和其中加入的防凝结剂(用于防止颗粒的凝结)的溶解度之间的差异，将获得具有不是初始希望的组成比的生成颗粒而不是具有所需组成比的颗粒。
韩国专利申请号2004-90832描述了如下制备纳米级颗粒的方法：使用在30℃或更低下维持固态的脂肪作为溶剂，例如C10-C22的饱和脂肪酸、酯和醇，并在20-40℃的温度下在70-200atm的压力下使用超临界流体的气体。
发明内容
本发明的目的是提供制备活性成分的纳米级颗粒的方法，该方法在低温下在低压下使用亚临界或超临界流体以制备具有良好效能的纳米级颗粒。
具体实施方式
根据本发明，提供了活性成分的纳米级颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)制备含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物，(2)通过将超临界流体的气体添加到含该混合物的反应容器中将该含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物在10-40℃，优选10-30℃下加压到40-400大气压，优选50-200大气压，和(3)通过与该超临界流体的气体一起释放出该固体溶剂而从该混合物中除去固体溶剂，同时维持该反应容器中的温度和压力分别在10-40℃，优选10-30℃和40-400大气压，优选50-200大气压。
在此使用的术语"超临界流体的气体"是指惰性气体，它不具有反应性如二氧化碳气体或氮气，但可以是在具体温度和压力条件下，即超过它们的临界点是超临界流体。
在此使用的术语"临界温度"和"临界压力"分别是指在其下超临界流体的气体可以液化为超临界流体的具体温度和压力。
在此使用的术语"亚临界温度"和"亚临界压力"分别是指该临界温度和压力周围的温度和压力。例如，当超临界流体的气体是二氧化碳气时，亚临界温度和压力条件可以分别是指，但不限于，32℃或更低的温度条件和70大气压或更低的压力条件。
可用于根据本发明的纳米级或无定形颗粒(下文中，称为"纳米颗粒")的制备方法的活性成分包括例如，有机化合物、有机金属化合物、天然提取物、肽、蛋白质、多糖等，它们在医疗产品、功能食品、化妆品等中显示特异性生理活性，并且对它们在室温下的相如固相或液相及电性能(例如中性或离子性)没有具体限制。
在此使用的术语"纳米颗粒"表示颗粒，其中90％或更多的颗粒的尺寸为5μm或更小，优选2μm或更小，更优选1μm或更小，仍然更优选0.5μm或更小。
用于制备根据本发明的纳米颗粒的方法的固体溶剂(也可以称为"固体脂肪")是在室温下，即在30℃或更小的温度下保持固相的化合物或其混合物，其具有相对低如为30-150℃，优选30-90℃的熔点并且显示在超临界流体中大的溶解度。例如，韩国专利申请号2004-90832中使用的固体溶剂也可以用于本发明。例如，固体溶剂可以是以下物质中的一种或多种：C10-C22的饱和脂肪酸、酯和醇；具有C10-C22的饱和脂肪酸基的一或二-甘油酯；C16或更高的烃；具有还原的C10-C22的三甘油酯的脂肪酸的化合物；C6-C22，优选C6-C10的直链或支链二元醇化合物例如1,6-己二醇；和它们的混合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，当使用二元醇化合物和非二元醇的其它固体溶剂的混合物作为固体溶剂时，鉴于纳米颗粒的生产效率，所使用的其它固体溶剂的量优选是，但不限于，1-1000重量份/100重量份所使用的二元醇化合物。
在本发明的纳米颗粒的制备方法中，步骤(1)中的含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物可以进一步包含表面活性剂。优选地，该表面活性剂可以是选自合成表面活性剂、天然表面活性剂、类脂和聚合物的一种或多种。
此外，在本发明的纳米颗粒的制备方法中，步骤(1)中的含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物可以进一步包含非表面活性剂型防凝结(或防聚集或防结晶)剂，优选地，该非表面活性剂型防凝结剂可以是选自单糖、多糖、食用纤维、树胶和蛋白质的一种或多种。
在本发明纳米颗粒的制备方法中，可以通过使用活性成分作为单一组分制备纳米颗粒。任选的，防凝结剂可以进一步用于防止所得的纳米颗粒的凝结。可用于本发明的此类防凝结剂可以分类为表面活性剂型和非表面活性剂型。作为表面活性剂型防凝结剂，可以使用各种合成和天然表面活性剂、类脂、聚合物等。作为非表面活性剂型防凝结剂，可以使用单糖、多糖、食物纤维、树胶、蛋白质等。尽管它可以通常分类为类脂，磷脂如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙胺等在此提及为表面活性剂。根据它们对水的亲合性，表面活性剂可以通常分成亲水性和亲脂性型，它们由HLB(亲水亲油平衡值)数值确定。根据官能团，存在四种类型的表面活性剂如阳离子，阴离子，中性和两性离子型表面活性剂。可用于本发明的表面活性剂或非表面活性剂型防凝结剂不具体限制到某些类型或种类，只要它防止活性成分的凝结，并且它充分地溶于固体溶剂并且不容易被超临界流体除去。
根据本发明一个优选的实施方案，当使用二元醇化合物作为固体溶剂时，在除二元醇以外的一般固体溶剂中显示低溶解度的一些材料，例如，聚合物表面活性剂或防凝结剂例如Eudragit或羟丙基甲基纤维素可以充分地溶解。因此，此类表面活性剂或防凝结剂可以用来制备一些活性成分的纳米颗粒，它们难以通过使用一般的固体脂肪以纳米级颗粒制备。当可以通过使用一般的固体脂肪制备纳米级颗粒的活性成分时，可以改进生产效率。此外，如果活性成分对热敏感，则可以减少由于在纳米颗粒的生产期间的加热引起的活性成分的活性损失，因为二元醇化合物与一般的固体脂肪相比可以相对低温地溶解活性成分等。
另外，当仅通过使用固体溶剂未达到活性成分和表面活性剂的足够溶解时，在本发明的方法中可以进一步使用一种或多种醇选自醇、水和其混合物的助溶剂。对于作为助溶剂的醇，C2-C6的低级醇是优选的，最优选乙醇。当使用醇和水的混合物溶液作为助溶剂时，70-80wt％醇和20-30wt％水的混合物溶液是优选的。此外，通过使用助溶剂例如醇或水可以溶解活性成分与防凝结剂例如蔗糖、乳糖和木糖醇。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(2)中，通过将超临界流体的气体添加到含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物的反应容器中在10-40℃，优选10-30℃下将该混合物加压到40-400大气压，优选50-200大气压。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(3)中，通过与该超临界流体的气体一起释放出该固体溶剂而从该混合物中除去固体溶剂，同时维持该反应容器中的温度和压力分别在10-40℃，优选10-30℃和40-400大气压，优选50-200大气压。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(2)和(3)中，当温度条件小于10℃或压力条件小于40大气压时，整个工艺的生产率变得更糟，因为该固体溶剂不可容易地除去。相反，当温度条件大于40℃或压力条件大于400大气压时，活性成分的损失可能发生。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(2)和(3)中，可以根据活性成分或固体溶剂的特定种类适当地选择温度和压力条件，或以改进纳米颗粒生产的效率。
例如，当需要低温-低压条件以改进纳米颗粒生产的效率时，本发明方法的步骤(2)和(3)中的温度和压力可以分别设置到10-25℃，优选10-22℃，更优选10-20℃和40-90大气压，优选50-80大气压，更优选50-70大气压。当与该超临界流体的气体或其中溶解了活性成分的固体溶剂一起释放出该活性成分时，此种低温-低压条件是尤其有用的，并且所以所得的颗粒尺寸分布变得宽并且平均颗粒尺寸变得过大。此外，当活性成分对热敏感时，由于在制备纳米颗粒的程序期间的热，该低温-低压条件可以减少活性损失。另外，因为在比常规压力条件低的压力条件下除去固体溶剂，所以高压设备是不需要的并因此可以减少设备与操作的成本。
当选择二元醇化合物作为固体溶剂时，可以将步骤(2)和(3)中的温度和压力分别设置到10-40℃，优选15-30℃和50-400大气压，优选70-200大气压。此种温度和压力条件可以防止二元醇化合物或该二元醇化合物及其它固体脂肪的混合物由于反应容器中的高温而熔融的情形，因此引起混合物中均匀分散的活性成分，表面活性剂，防凝结剂等的晶体生长。结果是，不可能以纳米级获得均匀的细颗粒。
下文中，现将用更多细节逐步地说明本发明的纳米颗粒的制备方法。
在根据本发明的制备纳米颗粒的方法的步骤(1)中，制备含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物。现如下描述其细节。
根据本发明的一个优选的实施方案，步骤(1)包括：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中并均匀地将它们熔融混合。
根据本发明的其它优选的实施方案、步骤(1)包括：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中并均匀地将它们熔融混合；迅速地将该混合物冷却以便固化；粉碎该固化的混合物；向粉碎的粉末中添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液并将它们均匀地混合；和在室温下干燥该混合产物。
根据本发明的另一个优选的实施方案、步骤(1)包括：将一种或多种表面活性剂和固体溶剂添加到反应容器中，并均匀地将它们熔融混合；迅速地将该混合物冷却以便固化；粉碎该固化的混合物；向粉碎的粉末中添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂连同一种或多种活性成分或它们的水溶液并将它们均匀地混合；和在室温下干燥该混合产物。
根据本发明的另一个优选的实施方案、步骤(1)包括：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中，进一步添加超临界流体的气体，然后通过加热将该混合物熔融混合。
根据本发明的另一个优选的实施方案、步骤(1)包括：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中，通过将超临界流体的气体添加到该混合物中将该混合物加压，然后将该混合物熔融混合，和将该熔融混合物喷雾到大气压。
根据本发明的另一个优选的实施方案、步骤(1)包括：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中，通过添加超临界流体的气体将该混合物加压，然后将该混合物熔融混合，和通过将该熔融混合物喷雾到大气压将它粉碎；向粉碎的混合物中添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液并将它们均匀地混合；和在室温下干燥该混合物。
根据本发明的另一个优选的实施方案、步骤(1)包括：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中并均匀地将该混合物熔融混合；向熔融的混合物中添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液并将它们均匀地混合；和迅速地将该混合物冷却以便固化；和将该固化混合物粉碎和干燥。
根据本发明的另一个优选的实施方案、步骤(1)包括：将固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中，并均匀地将该混合物熔融混合；向熔融的混合物中添加一种或多种活性成分和/或一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液并将它们均匀地混合；迅速地将该混合物冷却以便固化；和将该固化混合物粉碎和干燥。
根据本发明的一个优选的实施方案，将一种或多种活性成分和固体脂肪添加到反应容器中，其中固体溶剂的量是0.1-1000重量份每1重量份活性成分。在此阶段，必要时，可以任选地向反应容器中添加0.001-10重量份表面活性剂或0.001-10重量份低级醇，或70-80wt％该醇和20-30wt％作为助溶剂的水的混合物溶液，或0.001-10重量份表面活性剂和0.001-10重量份低级醇的混合物，或70-80wt％该醇和20-30wt％作为助溶剂的水的混合物溶液，基于1重量份活性成分。此外，优选地，基于100重量份固体溶剂，可以添加0.01-50重量份一种或多种非表面活性剂型防凝结剂的水溶液，该防凝结剂选自单糖、多糖、食用纤维、树胶和蛋白质。
当在固体溶剂中，或在包含上述低级醇的固体溶剂中与活性成分一起溶解时，该任选添加的表面活性剂应当具有对该固体溶剂相对较大的溶解度以形成均相溶液。此外，取决于活性成分的性能和所得的纳米颗粒的用途或使用目的，可以选择不同的表面活性剂。当所得的纳米颗粒最终以水分散体的形式使用时，优选选择具有高HLB数值的表面活性剂，并且当目的是增加内部吸收速率时，优选选择具有相对较低HLB数值的表面活性剂。
如上所述，将活性成分和固体溶剂添加到反应容器中并且当必须时，进一步将表面活性剂或低级醇或70-80wt％该醇和20-30wt％作为助溶剂的水的混合物进一步加入该反应容器中，然后随着加热将该反应容器中的混合物逐渐熔融。如果有必要的话，可以在活性成分和固体溶剂明显熔融之后添加表面活性剂和助溶剂。
当反应容器内部的温度上升时，固体溶剂变得熔融，并且活性成分和表面活性剂等溶解在其中。提高温度直到形成均相溶液。优选从可能的点开始搅拌，因为它会使混合物的溶液更均匀和减少工作时间。搅拌成为可能的点取决于用于该方法的活性成分，表面活性剂和固体溶剂的具体种类，然而搅拌开始点的确定将容易地在工作场所由本领域技术人员作出。
根据本发明其它优选的实施方案，如以上所提及的那样，如下制备含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中；将它们均匀地熔融混合在一起；迅速地将所得的混合物冷却以便固化；粉碎该固化的混合物；向所得的粉末中添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液，并将它们均匀地混合；和在室温下干燥所得的混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在所使用的固体溶剂的熔点下面进行。在此使用的术语"固体溶剂的熔点"是指随着温度上升第一次观察到固体溶剂的表面熔融时的温度。
根据本发明的另一个优选实施方案，当活性成分是对温度敏感或溶于水的那些如肽、蛋白质或多糖时，如下制备包含活性成分和固体溶剂的混合物：首先，将一种或多种表面活性剂和固体溶剂添加到反应容器中，并均匀地将它们熔融混合；迅速地将该熔融混合物冷却以便固化；粉碎该固化的混合物；然后向所得的粉末中添加活性成分连同一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液，并将它们均匀地混合；和在室温下干燥所得的混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在所使用的固体溶剂的熔点下面进行。
在通过快速冷却使混合物固化中，优选迅速地降低熔融混合物的溶液温度到10℃或更小的温度。当缓慢进行冷却时，可能发生活性成分的晶体生长，并且在这样的情况下，很难达到活性成分的纳米颗粒并且所获得的颗粒很可能具有宽的颗粒分布。
通常通过例如，干燥碾磨等碾磨由快速冷却获得的固体产物。碾磨的颗粒的尺寸越小，即颗粒的表面积越大，在以后的工艺如脂肪脱除工艺中越有利。在碾磨之后的颗粒尺寸优选为100微米或更小，但不限于其。
根据本发明的另一个优选的实施方案，如下制备含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中；进一步向该混合物中添加超临界流体的气体(例如，CO2气体)以形成亚临界或超临界条件，和然后通过加热熔融所得的混合物。
根据本发明的另一个优选的实施方案，如下制备含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物：将一种或多种活性成分、固体溶剂和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中；向其中加入超临界流体的气体，优选直到压力超过临界压力并使该混合物熔融，和然后将该熔融混合物喷雾到大气压。
根据本发明的另一个优选的实施方案，如下制备含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物：将一种或多种活性成分、固体脂肪和任选地一种或多种表面活性剂添加到反应容器中；向其中加入超临界流体的气体，优选直到压力超过临界压力并使该混合物熔融，然后将该熔融混合物喷雾到大气压以便粉碎；向所得的混合物中添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液并将它们均匀地混合；和在室温下干燥该混合物。在以上方法中，干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在所使用的固体溶剂的熔点下面进行。
在本发明的步骤(1)中使用超临界流体的情况下，在混合物的组分完全熔融和均匀混合之后，将超临界流体如CO2缓慢加入反应容器以加压该混合物，优选直到超临界流体的气体液化为超临界流体的压力，即临界压力(对于CO2,70atm)或更大。在此阶段，反应器内部的压力取决于反应容器尺寸和混合物的量，但通常优选为50-200atm。在此阶段的温度是为该混合物的溶液提供足够用于搅拌的流动性的温度。
一旦通过采用超临界流体的气体升高反应容器内部的压力而达到临界压力或更大，优选在那个条件下进行搅拌另外10分钟或更长，使得超临界流体可以足够渗透入混合物的溶液。
在完成另外的搅拌中，尽管进一步向其中缓慢地加入超临界流体的气体，全开启在大气压下连接到另一个反应容器的排料口以便在大气压下将所得的混合物溶液喷雾到反应容器中。在此时刻，立即蒸发超临界流体，从而迅速地冷却下周围环境和引起所得的混合物溶液立即固化。混合物的溶液的固化如此瞬时以致变得缺乏晶体生长所需要的能量和时间，因此有可能获得固体产物，其中采用非常细颗粒的形式均匀混合包括活性成分，表面活性剂等和固体溶剂的溶质。在由其获得的固体产物中，均匀地分散活性成分的非常细纳米级颗粒。此外，因为表面活性剂也均匀地与活性成分混合，所以显著改进了最终生产的细颗粒的分散性和稳定性。
此步骤的目的是使活性成分的颗粒更细和在固体产物中更均匀。因此，只要包含活性成分的固态产物的颗粒尺寸在不对以后工艺中的加工性能引起任何问题的范围内，则不必具体地调节固体产物本身的颗粒尺寸。因此，不必调节喷嘴直径或喷射速率，以调节通过喷雾到大气压条件中而产生的固体产物本身的颗粒尺寸。因此，不需要过多关注喷嘴的变形或堵塞的危险。
当在大气压条件下将混合物的溶液喷雾到另一个反应器中时，优选将锥形支撑板在大气压条件下，在离喷雾出口如喷嘴一定距离下布置在反应器内部，以使喷雾的溶液固化成更细的粉末。通过这样操作，可以将固体形成为更细的颗粒，并且在下一步骤中，可以采用超临界流体更容易地脱除固体溶剂。
根据本发明的另一个优选实施方案，可以如下获得包含活性成分及其它添加剂的均匀混合物：将活性成分、表面活性剂和固体溶剂的熔融混合物冷却和粉碎，如果有必要的话，在进一步向该混合物中添加表面活性剂和/或非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液之后。
根据本发明的优选的实施方案，向通过使用超临界流体或碾磨获得的粉末混合物中，当必须时，可以添加一种或多种表面活性剂和/或一种或多种非表面活性剂型防凝结剂或其水溶液，或者当活性成分是温度敏感性或水溶性的那些如肽、蛋白质或多糖时，可以添加表面活性剂和/或非表面活性剂型防凝结剂连同活性成分或其水溶液。可以通过使用通用混合器均匀地混合所得的混合物。
在以上情况下，当必须时，非表面活性剂型防凝结剂的加入量为0.001-10重量份每1重量份活性成分。当添加表面活性剂或非表面活性剂型防凝结剂的水溶液时，可以根据使用的水的量和表面活性剂和防凝结剂的种类改变所得的混合物的物理状态，但如果加入的水的量通常是使用的固体溶剂的量的30％(w/w)或更小，则该混合物将容易形成粉末。不具体限制加入的水的量，只要它可充分地将水溶性组分分散入所制备的混合物。当使用40％(w/w)或更多的水时，混合物变成捏塑体或糊剂的形式，它可以在室温下容易地由各种常规方法干燥。干燥工艺不特别限于某些方法，但它应当在所使用的固体溶剂的熔点下面进行。此外，容易由本领域技术人员理解的是，使用的颗粒尺寸越小，可以容易地由常规干燥工艺在减压下除去的水越多。在完成干燥工艺之后，相对于固体溶剂含量的残余水含量优选不大于30％。
如下描述本发明方法中制备纳米颗粒的步骤(2)和(3)的细节。
在将含由上述包括步骤(1)的步骤获得的混合物的反应容器的温度维持在10-40℃，优选10-30℃的范围内时，将超临界流体的气体添加到该反应容器中以将它加压到40-400atm，优选50-200atm。然后，通过控制用于超临界流体的气体如二氧化碳的入口阀和出口阀维持反应容器在所述温度和压力下，逐渐释放出超临界流体的气体。与超临界流体的气体的释放一起，还释放出，即从反应容器脱除固体溶剂。在此阶段，通过维持所述温度和压力条件，可以防止从活性成分连同超临界流体和固体溶剂中的溶解和释放，并且可以抑制由活性成分的熔融和重结晶所引起的活性成分的颗粒生长。
当除去超临界流体和固体溶剂时，优选维持反应容器内部的压力在其中该固体溶剂容易溶于超临界流体但是活性成分几乎不溶解在超临界流体或溶于该超临界流体的固体溶剂中的范围内。大多数活性成分不溶于超临界流体，但是一些可能溶解并且在此情况下，在超临界流体和固体溶剂的除去期间反应容器内部的压力优选维持到大约50atm以防止从活性成分连同超临界流体和固体溶剂中溶解和释放。
采用超临界流体除去固体溶剂所需要的时间相当取决于所使用的固体溶剂的种类和用量。为获得更高纯度的活性成分的颗粒，优选除去固体脂肪的时间尽可能长，因此最小化该固体溶剂的残余量。优选用于本发明的固体溶剂对人体是非毒性的，因此残余量不特别限于具体的范围。然而，考虑到所得的活性成分的纯度，该残余量优选不大于总重量的10wt％，优选不大于5wt％。
可以将通过上述方法从混合物中除去的固体溶剂在单独的反应容器中收集，然后在后来再次使用。
以下，参考如下实施例详细说明本发明，然而本发明决不限于那些实施例。
实施例1
将30g作为固体溶剂的肉豆蔻醇投入250ml体积的烧杯并缓慢地加热到100℃，然后向其中添加1g作为表面活性剂的聚乙烯吡咯烷酮(K 30)和1g作为活性成分的紫杉醇。使所得的混合物完全地熔融然后在室温下缓慢地冷却而获得固态产物。
将5g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度在15-20℃的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到60-90atm。在维持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去肉豆蔻醇。结果，获得了0.31g紫杉醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。
将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)测定其颗粒尺寸，并将结果在表1中示出。
实施例2
将10g实施例1获得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度在25-32℃的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到大约100atm。在维持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持10小时除去肉豆蔻醇。结果，获得了0.62g紫杉醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。
将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)测定其颗粒尺寸，并将结果在表1中示出。
[表1]
从实施例1和2获得的最终粉末的颗粒尺寸分布(μm)
D50 D70 D90 平均
实施例1 0.0930 0.1098 0.1602 0.1073
实施例2 0.4954 10.1310 30.2567 8.7291
从表1所示的结果可以获知，在高温和高压下，将一些活性成分熔入溶解在超临界流体中的固体溶剂，并再结晶，并因此颗粒尺寸分布变宽。
实施例3
将21g作为固体溶剂的鲸蜡醇投入250ml体积的烧杯并缓慢地加热到100℃，然后向其中添加0.56g作为表面活性剂的聚乙烯吡咯烷酮(K 30)和0.7g作为活性成分的伊曲康唑。使所得的混合物完全地熔融然后缓慢地冷却到70℃。向其中添加3.85ml溶液，该溶液是通过将400mg羟丙基甲基纤维素溶解在80％乙醇和20％水的混合溶剂中制备的，并充分地搅拌该混合物5分钟并在室温下缓慢地固化而获得固态产物。在室温下在减压下干燥所获得的固态产物24小时。
将1.6g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度在22-28℃的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到60-90atm。在维持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去鲸蜡醇。结果，获得了伊曲康唑、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的0.1g混合粉末。
将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)测定其颗粒尺寸，并将结果在表2中示出。
[表2]
从实施例3获得的最终粉末的颗粒尺寸分布(μm)
D50 D70 D90 平均
实施例3 0.4640 0.5834 0.8938 0.8499
实施例4
将3g 1,6-己二醇投入容器并缓慢地加热到100℃，然后向其中添加50mg作为表面活性剂的羟丙基甲基纤维素。使所得的混合物完全地熔融然后缓慢地冷却到80℃。添加100mg作为活性成分的伊曲康唑并搅拌以使它完全地熔融而形成透明液体。然后，缓慢地逐滴添加0.4g乳糖(1g/3ml)并充分地搅拌该混合物5分钟。然后，在室温下将该熔融混合物倒入不锈钢板以便固化。在减压下干燥所获得的固体混合物而获得固态产物，其中该活性成分的细颗粒均匀地分散在固态二元醇中。
将1.66g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度在18-27℃的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到70-100atm。在维持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去1,6-己二醇。结果，获得了伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素的0.12g混合粉末。
将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)测定其颗粒尺寸，并将结果在表3中示出。
实施例5
将3g 1,6-己二醇投入容器并缓慢地加热到100℃，然后向其中添加100mg作为表面活性剂的聚乙烯吡咯烷酮(K 30)。使所得的混合物完全地熔融然后缓慢地冷却到80℃。添加100mg作为活性成分的伊曲康唑并搅拌以使它完全地熔融而形成透明液体。然后，缓慢地逐滴添加0.4g乳糖(1g/3ml)并充分地搅拌该混合物5分钟。然后，在室温下将该熔融混合物倒入不锈钢板以便固化。在减压下干燥所获得的固体混合物而获得固态产物，其中该活性成分的细颗粒均匀地分散在固态二元醇中。
将1.7g所得的固态产物加入耐压反应容器。然后，在维持该反应容器内部的温度在18-27℃的同时，添加二氧化碳气以将该反应容器内部的压力升高到70-100atm。在维持所述温度和压力的同时，通过连续地添加二氧化碳气保持8小时除去1,6-己二醇。结果，获得了0.14g伊曲康唑和聚乙烯吡咯烷酮的混合粉末。
将所获得的混合粉末分散到蒸馏水中，并使用粒度分析器(HoribaLA910S)测定其颗粒尺寸，并将结果在表3中示出。
[表3]
从实施例4和5获得的最终粉末的颗粒尺寸分布(μm)
D50 D70 D90 平均
实施例4 0.6136 0.9971 5.7745 1.7563
实施例5 0.5765 0.9014 6.0685 1.7549
实施例6
通过与实施例4相同的方法获得伊曲康唑和Eudragit L-100的0.1g混合粉末，不同之处在于使用100mg Eudragit L-100作为表面活性剂。
将所获得的混合粉末中的Eudragit L-100溶于中性溶剂例如蒸馏水，并因此不能测定所获得的混合粉末的颗粒尺寸。然而，最终混合粉末的状态与实施例4的那些非常相似。
实施例7
通过与实施例4相同的方法获得伊曲康唑和Eudragit S-100的0.1g混合粉末，不同之处在于使用100mg Eudragit S-100作为表面活性剂。
将所获得的混合粉末中的Eudragit S-100溶于中性溶剂例如蒸馏水，并因此不能测定所获得的混合粉末的颗粒尺寸。然而，最终混合粉末的状态与实施例4的那些非常相似。
工业应用性
根据本发明，可以显著地防止活性成分的损失和颗粒的再生长，并且因此可以以良好的效率制备活性成分的更细纳米颗粒。此外，可以减少由于在纳米颗粒的制备程序期间的加热引起的活性损失。由于它们的优异分散性，吸收性能，生理活性等，通过本发明制备的纳米颗粒可以合适地用于医药产品，功能或通用食品，化妆品等。

Claims (15)

1.活性成分的纳米级颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备包含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物，
(2)通过将超临界流体的气体添加到含该混合物的反应容器中将该含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物在10-40℃下加压到40-400大气压，和
(3)通过与该超临界流体的气体一起释放出该固体溶剂而从该混合物中除去固体溶剂，同时维持该反应容器中的温度和压力在10-40℃和40-400大气压。
2.根据权利要求1的方法，其中该活性成分是一种或多种选自有机化合物、有机金属化合物、天然提取物、肽、蛋白质和多糖的生理活性材料。
3.根据权利要求1的方法，其中该固体溶剂选自C10-C22的饱和脂肪酸、酯和醇；具有C10-C22的饱和脂肪酸基的一或二-甘油酯；C16或更高的烃；具有还原的C10-C22的三甘油酯的脂肪酸的化合物；C6-C22的直链或支链二元醇化合物；和它们的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其中该固体溶剂是二元醇化合物。
5.根据权利要求1的方法，其中该固体溶剂是二元醇化合物和非二元醇的其它固体溶剂的混合物。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中的含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物还包含一种或多种表面活性剂。
7.根据权利要求6的方法，其中该表面活性剂是选自合成表面活性剂、天然表面活性剂、类脂和聚合物的一种或多种。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中的含一种或多种活性成分和固体溶剂的混合物还包含一种或多种非表面活性剂型防凝结剂。
9.根据权利要求8的方法，其中该非表面活性剂型防凝结剂是选自单糖、多糖、食用纤维、树胶和蛋白质的一种或多种。
10.根据权利要求1的方法，其中在步骤(1)中进一步使用助溶剂。
11.根据权利要求10的方法，其中该助溶剂是选自醇、水和其混合物的一种或多种。
12.根据权利要求11的方法，其中该助溶剂是一种或多种C2-C6的醇。
13.权利要求11的方法，其中该助溶剂是一种或多种70-80wt％醇和20-30wt％水的混合物溶液。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤(3)中反应容器内部的温度是10-25℃。
15.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤(3)中反应容器内部的压力是50-80atm。
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