CN1893942A - 加波沙朵治疗失眠症的用途 - Google Patents

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CN1893942A CNA2004800372437A CN200480037243A CN1893942A CN 1893942 A CN1893942 A CN 1893942A CN A2004800372437 A CNA2004800372437 A CN A2004800372437A CN 200480037243 A CN200480037243 A CN 200480037243A CN 1893942 A CN1893942 A CN 1893942A
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Abstract

本发明涉及通过每天给予所述患者一定量的加波沙朵治疗有需要的人类患者失眠症的方法，所述量为失眠症治疗有效量。

Description

加波沙朵治疗失眠症的用途
发明领域
本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗人类患者失眠症的药物中的用途；治疗人类患者失眠症的方法；以及包含治疗失眠症有效量的加波沙朵的药用组合物。
发明背景
在欧洲专利0000338 B1和欧洲专利0840601 B1中描述的加波沙朵(THIP或4，5，6，7-四氢异唑并(5，4-c)吡啶-3-醇)在通常睡眠障碍的治疗中已显示出巨大潜力。
发明叙述
动物中的一些研究已显示加波沙朵作为增加非快动眼睡眠(nonREMS)的总量并延长非REMS和REMS期(episodes)持续时间的药物的有效性。在健康人受试者中的研究已显示加波沙朵能够增加睡眠维持时间并促进深睡眠，同时对REM睡眠没有干扰影响。
本发明最先认识到加波沙朵口服治疗人类患者失眠症的有效性。相应地，还没有用于治疗人类患者失眠症的建议治疗方案，没有研究人类患者治疗中止后的影响，也没有研究治疗在人类患者中的滥用或依赖性。
现在，我们表明加波沙朵为人类患者失眠症尤其是原发性失眠症的有效治疗药物。
此外，加波沙朵在遭受日间机能减弱(impaired day timefunctioning)的人类患者中，尤其是患有原发性失眠症的这些患者中显示出显著改善作用。日间机能减弱可能是由于患有睡眠障碍或导致失眠或睡眠障碍的任何疾病、障碍或病症，如原发性失眠症、继发性失眠症、昼夜节律性睡眠障碍、偶然紧张所致睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、睡眠麻痹、打鼾、夜惊、盗汗、睡眠时相延迟综合征、抑郁症、慢性紧张型头痛、纤维肌痛、神经病性疼痛(neuropatic pain)、慢性痛、酒精滥用、关节炎。
本发明目的是为人类患者失眠症尤其是原发性失眠症和由其它精神障碍、普通医学病症继发或由物质诱发的失眠症(继发性失眠症)提供有效治疗。
本发明的再一个目的是提供人类患者失眠症的有效治疗，而在治疗尤其是长期治疗停止后不会引起失眠症的回弹。
本发明的再一个目的是提供人类患者失眠症的有效治疗，而不会引起治疗尤其是长期治疗的滥用或依赖性。在该方面，进行的研究显示在就寝时间，如入睡前约1小时，例如入睡前约1/2小时给予加波沙朵尤为有利。
在阅读本说明书后，本发明的更多目的将是显而易见的。
加波沙朵具有如下通式：
Figure A20048003724300071
贯穿本文始终的“加波沙朵”将包括该化合物的任何形式，如碱(两性离子)、药学上可接受的盐如药学上可接受的酸加成盐、碱或盐的水合物或溶剂化物，以及无水物和无定形或结晶形式。
定义
术语“失眠症”指特征在于睡眠量、质量和时间失常的障碍，包括昼夜节律性睡眠障碍、偶然紧张所致睡眠障碍、原发性失眠症和由其它精神障碍、普通医学病症继发或由物质诱发的失眠症(在下文中称为继发性失眠症)。
原发性失眠症与开始睡眠或维持睡眠或非复苏睡眠的病有关，但不排除由其它精神障碍、物质的生理效应或普通医学病症引起的失眠。继发性失眠与由其它精神障碍、物质的生理效应或普通医学病症引起的开始睡眠或维持睡眠或非复苏睡眠的病有关。这类物质可为如乙酰胆碱酯酶抑制剂或β阻断剂。
一般给予治疗的时间少于一周(短期治疗)、1-4周(中期治疗)或超过4周(长期治疗)。长期治疗的特殊类型为慢性治疗。
术语“老年人”指65岁及以上的人。
术语“成年人”指18-64岁的人。
术语“儿童”指0-17岁的人。
根据本发明，提供用于治疗人类患者失眠症的无明显副作用的有效药物。
一方面，本发明涉及包含治疗失眠症有效量的加波沙朵的药用组合物。个别的实施方案为原发性失眠症和继发性失眠症。一般给予治疗的时间少于一周，1周至最多达4周或超过4周。药用组合物为口服剂型，如固体口服剂型，一般为片剂或胶囊剂，或液体口服剂型如溶液剂。在具体实施方案中，药用组合物为固体口服剂型，一般为片剂或胶囊剂。
在再一个实施方案中，加波沙朵选自两性离子，典型的是它的水合物，尽管无水物也是合适的。典型的实施方案为两性离子一水合物。
在再一个实施方案中，加波沙朵选自酸加成盐，典型的为药学上可接受的酸加成盐。典型实施方案为有机酸加成盐，如马来酸加成盐、富马酸加成盐、苯甲酸加成盐、抗坏血酸加成盐、琥珀酸加成盐、草酸加成盐、二-亚甲基水杨酸加成盐、甲磺酸加成盐、乙二磺酸加成盐、乙酸加成盐、丙酸加成盐、酒石酸加成盐、水杨酸加成盐、柠檬酸加成盐、葡糖酸加成盐、乳酸加成盐、苹果酸加成盐、杏仁酸加成盐、肉桂酸加成盐、柠康酸加成盐、天门冬氨酸加成盐、硬脂酸加成盐、棕榈酸加成盐、衣康酸加成盐、羟基乙酸加成盐、对氨基-苯甲酸加成盐、谷氨酸加成盐、苯磺酸加成盐或茶碱乙酸加成盐中任一种。另一个典型实施方案为无机酸加成盐，如盐酸加成盐、氢溴酸加成盐、硫酸加成盐、氨基磺酸加成盐、磷酸加成盐或硝酸加成盐中任一种。
加波沙朵典型地为盐酸盐形式、氢溴酸盐形式或两性离子一水合物形式。
在再一个实施方案中，加波沙朵为结晶，如晶状盐酸盐、晶状氢溴酸盐或晶状两性离子一水合物。在再一个实施方案中，组合物中加波沙朵的量为2.5mg-20mg，如5mg-15mg。加波沙朵的量基于游离碱形式计算。在一个典型的实施方案中，组合物中加波沙朵的量为2.5mg。在再一个典型实施方案中，组合物中加波沙朵的量为5mg。在再一个典型实施方案中，组合物中加波沙朵的量为7.5mg。在再一个典型实施方案中，组合物中加波沙朵的量为10mg。在再一个典型实施方案中，组合物中加波沙朵的量为12.5mg。在再一个典型实施方案中，组合物中加波沙朵的量为15mg。
在再一方面，本发明涉及治疗有需要的人类患者失眠症的方法，该方法包括每天给予所述患者一定量的加波沙朵，所述量为失眠症治疗有效量。
加波沙朵的典型实施方案选自酸加成盐，如药学上可接受的酸加成盐，如选自盐酸盐或氢溴酸盐；或两性离子水合物如两性离子一水合物；或两性离子无水物。
有效量加波沙朵的典型实施方案范围为每天2.5mg-20mg，如5mg-15mg加波沙朵。最适宜地，加波沙朵为结晶形式。
失眠症的典型实施方案选自原发性失眠症或继发性失眠症患者。
患者可为患有失眠症的任何患者，选自儿童、成年人或老年人。
加波沙朵以口服剂型给药，如固体口服剂型，一般为片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。加波沙朵最方便以单位剂型如片剂或胶囊剂经口给予，所含活性成分的量为约2.5至约20mg，如约5至约15mg。
需要短期治疗的患者一般为患有昼夜节律性睡眠障碍或由偶然紧张所致睡眠障碍的患者。
需要中期、长期或慢性治疗的患者一般为患有原发性失眠症或继发性失眠症的患者。
在再一方面，本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗人类患者失眠症的药物中的用途。尤其是包含治疗失眠症有效量的加波沙朵的药物。
在某一方面，本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗成年或老年患者原发性失眠症的药物中的用途，其中所述药物包含含5-15mg加波沙朵的口服剂型，自就寝时间前约1小时最迟至就寝时间每天一次给药。优选自就寝时间前约1/2小时至45分钟最迟至就寝时间给予加波沙朵，如就寝时间前0-45分钟，如就寝时间前0-30分钟或就寝时间前5-20分钟。可使用加波沙朵的任一实施方案。而且，治疗可为中期、长期或慢性治疗。
在一个实施方案中，加波沙朵为酸加成盐形式，或两性离子水合物形式或两性离子无水物形式。在再一个实施方案中，加波沙朵为药学上可接受的选自盐酸盐或氢溴酸盐的酸加成盐形式，或为两性离子一水合物形式。
以碱计算，加波沙朵的有效量的范围优选为2.5mg-20mg。加波沙朵优选为结晶形式。药物的更多实施方案包含2.5mg-20mg的有效量加波沙朵，如5mg-15mg，如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。典型实施方案为5mg-15mg晶状加波沙朵，如加波沙朵盐酸盐。
一个典型实施方案为加波沙朵盐酸盐在制备用于治疗人类患者失眠症的药物中的用途，所述药物包含5mg-15mg有效量加波沙朵。
实际上，用加波沙朵治疗的人类患者可为人群中的任何患者、男性或女性，可分成儿童、成年人或老年人。这些患者中任一群体涉及一个实施方案，因此，典型实施方案为加波沙朵在制备用于治疗老年人患者失眠症如原发性或继发性失眠症的药物中的用途，该药物包含2.5mg-20mg有效量的加波沙朵。
在再一个实施方案中，药物为口服剂型。药物一般为固体口服剂型如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。因此，典型实施方案为加波沙朵在制备用于治疗人类患者如老年人患者失眠症如原发性或继发性失眠症的口服剂型药物中的用途，该药物包含2.5mg-20mg有效量的加波沙朵。
在再一个实施方案中，治疗为短期治疗。在再一个实施方案中，治疗为中期治疗。在再一个实施方案中，治疗为长期治疗。在再一个实施方案中，治疗为慢性治疗。一个典型实施方案为加波沙朵在制备用于治疗人类患者如老年人患者失眠症如原发性或继发性失眠症的如口服剂型的药物中的用途，该药物包含2.5mg-20mg有效量的加波沙朵。
在某一方面，本发明涉及治疗有需要的成年人或老年人患者原发性失眠症的方法，该方法包括每天给予所述患者含5-15mg加波沙朵的口服剂型，其中加波沙朵在就寝时间前约1小时最迟至就寝时间给予。优选在就寝时间前约1/2小时至45分钟最迟至就寝时间给予加波沙朵，如就寝时间前0-45分钟，如就寝时间前0-30分钟或就寝时间前5-20分钟。可使用加波沙朵的任一实施方案。而且，治疗可为中期、长期或慢性治疗。
在再一方面，本发明涉及改善有需要的人类患者日间机能的方法，该方法包括每天给予所述患者含5-15mg加波沙朵的口服剂型。在还再一方面，本发明涉及治疗有需要的人类患者日间机能减弱的方法，该方法包括每天给予所达患者含5-15mg加波沙朵的口服剂型。该人类患者可能患有睡眠障碍或引起失眠或睡眠障碍约任何疾病、障碍或病症，如原发性失眠症、继发性失眠症、昼夜节律性睡眠障碍、偶然紧张所致睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、睡眠麻痹、打鼾、夜惊、盗汗、睡眠时相延迟综合征、抑郁症、慢性紧张型头痛、纤维肌痛、神经病性疼痛、慢性痛、酒精滥用或关节炎。这些障碍、疾病或病症中的每一种可为一项或多项权利要求的主题，例如，在一个实施方案中，本发明涉及改善有需要的患有原发性失眠症的人类患者日间机能的方法，该方法包括每天给予所述患者含5-15mg加波沙朵的口服剂型。
根据本发明，加波沙朵可以碱(即两性离子)形式或其药学上可接受的酸加成盐形式或这类盐或碱的无水物或水合物或溶剂化物形式使用。在本发明中使用的化合物的盐为与无毒的有机或无机酸形成的盐。这些有机盐的实例为与下列物质形成的盐：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤茶碱如8-溴茶碱。这些无机盐的实例为与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。也可以两性离子使用加波沙朵，如其一水合物。
根据本发明的酸加成盐可按如下方法制得：于惰性溶剂中将加波沙朵用酸处理，接着沉淀，分离并任选用已知方法重结晶，如果需要可通过湿法或干法研磨或者另外便利的方法将结晶产物微粉化，或者按溶剂-乳化方法制备颗粒。欧洲专利0000338中描达了合适的方法。
盐的沉淀一般在惰性溶剂中进行，例如在惰性极性溶剂如醇(如乙醇、2-丙醇和正-丙醇)中进行，但也可使用水或水和惰性溶剂的混合物。
根据本发明，加波沙朵应经口给予，并可以适用于该给药方式的任何形式提供，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂或溶液剂的形式。优选并根据本发明的目的，加波沙朵以固体药物实体的形式给予，合适的为片剂或胶囊剂。
本领域熟知制备固体药物制剂的方法。因此片剂可通过如下方法制备：将活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合，随后在常规的压片机中压缩该混合物。助剂或稀释剂的实例包含：玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可使用任何其他助剂或添加剂，如着色剂、芳香剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。
在2002年5月17日提交的WO 02/094225描述了加波沙朵的合适制剂。不以任何方式限定本发明，其用意是指该专利申请的任何一方面或任一实施方案为本文中药物或药用组合物的合适实施方案。
实验方法
剂量为前述的每天2.5-20mg。剂量在患者的诊断或治疗期间不同。
通过对暴露于相前模式(phase advance model)的健康受试者使用急性治疗的研究，证实短期治疗的效果。在原发性失眠症患者中使用为期达4周的治疗，来评估中期治疗期间对失眠症的效果。用12个月的安全性研究评估长期或慢性治疗。患者人群包括年龄在18-65岁(成年人)和65岁及以上(老年人)的原发性失眠症患者。
使用临床滥用倾向研究以及监控服用加波沙朵后停药期间的患者，评价滥用和依赖性。
结果
经多导睡眠描记法(PSG)测定，在原发性失眠症成年人患者和采用相前模式的健康受试者的两个研究中，已证实加波沙朵改善睡眠维持。睡眠维持通过睡眠开始后失眠、睡眠开始后醒来次数的参数测量，或者通过总的睡眠时间测量。从包括健康受试者相前模式的临床研究得到的数据也证明受试者感觉到失眠减弱的这种效果。在低至每天5mg的剂量中观察到该效果。此外，在采用原发性失眠症患者和相前模式受试者进行的研究中发现加波沙朵促进睡眠开始。在这些研究中，通过患者对睡眠开始的自身感觉也证实该效果。基于PSG和患者每天记录，在成年人和老年人中达到效果需要5-15mg剂量的加波沙朵(自就寝时间前1/2小时最迟入眠前即刻给予加波沙朵)。
此外，加波沙朵引起在慢波睡眠(SWS)期的剂量依赖性增加，即睡眠第3和第4期，认为是最深睡眠期。同安慰剂相比，效果范围在+15和46％。频谱分析中，EEG中观察到的SWS增加确定为慢波活动增加，具有与上述慢波睡眠相似的效果范围。
日间机能的改善
在3周安慰剂平行对照组、门诊患者研究中评估了成年人(18-65岁)原发性失眠症患者(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders-第四版，DSM IV-TR)的日间表现(可与日间机能互换使用)。使用100点视觉模拟评分法(VAS)的标准化问题测量表现。这些问题询问日间活动能力、疲劳、精神和放松。在每个治疗晚上(在就寝时间之前约1/2小时给予加波沙朵)后的第二天晚上在日记中记录患者的反应。此外，使用席汉残疾量表(Sheehan disability scale)(参考Sheehan等1996，The measurement of disability.International ClinicalPsychopharamcology；11(增补3)，89-95)每周一次记录日间机能。
基于上述问题和评分的每周一次方法，可推断剂量为5、10和15mg的加波沙朵显著改善日间表现。效果在第2和3周期间更显著。

Claims (40)

1.一种治疗有需要的人类患者失眠症的方法，所述方法包括每天给予所述患者一定量的加波沙朵，所述量为失眠症治疗有效量。
2.权利要求1的方法，其中所给予的加波沙朵为口服剂型。
3.权利要求1或2中任一项的方法，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物的形式。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中加波沙朵为药学上可接受的酸加成盐或两性离子一水合物的形式，所述酸加成盐选自盐酸盐或氢溴酸盐。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述有效量范围为每天2.5mg-20mg加波沙朵，如每天5mg-15mg加波沙朵。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述失眠症选自昼夜节律性睡眠障碍或偶然紧张所致睡眠障碍。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述失眠症选自原发性或继发性失眠症。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者选自老年人或成年人。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者选自儿童。
10.一种治疗有需要的成年或老年人患者原发性失眠症的方法，所述方法包括每天给予所述患者包含5-15mg加波沙朵的口服剂型，其中加波沙朵自就寝时间前约1小时如就寝时间前1/2小时至最迟就寝时间给药。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中加波沙朵为固体口服剂型如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。
12.一种改善有需要的人类患者的日间机能的方法，所述方法包括每天给予所述患者包含5-15mg加波沙朵的口服剂型。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述治疗选自短期治疗或中期治疗。
14.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述治疗为长期治疗。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述加波沙朵为结晶。
16.加波沙朵在制备用于治疗人类患者失眠症的药物中的用途，其中所述药物为口服剂型。
17.加波沙朵在制备口服剂型药物中的用途，所述药物用于改善人类患者的日间机能。
18.权利要求16或17中任一项的用途，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物的形式。
19.权利要求16-18中任一项的用途，其中加波沙朵为药学上可接受的酸加成盐形式或两性离子一水合物形式，所述酸加成盐选自盐酸盐或氢溴酸盐。
20.权利要求16-19中任一项的用途，其中所述有效量范围为每天2.5mg-20mg加波沙朵，如每天5mg-15mg加波沙朵。
21.权利要求16-19中任一项的用途，其中所述药物包含有效量的加波沙朵，所述量为2.5mg-20mg，如5mg-15mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。
22.权利要求16-21中任一项的用途，其中所述失眠症选自昼夜节律性睡眠障碍或偶然紧张所致睡眠障碍。
23.权利要求16-22中任一项的用途，其中所述失眠症选自原发性失眠症。
24.权利要求16-22中任一项的用途，其中所述失眠症选自继发性失眠症。
25.权利要求16-24中任一项的用途，其中所述患者选自老年人或成年人。
26.权利要求16-24中任一项的用途，其中所述患者选自儿童。
27.权利要求16-26中任一项的用途，其中所述药物为固体口服剂型如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。
28.加波沙朵在制备用于治疗成年或老年人患者原发性失眠症的药物中的用途，其中所述药物为包含5-15mg加波沙朵的口服剂型，自就寝时间前约1小时如就寝时间前1/2小时至最迟就寝时间给药。
29.权利要求16-28中任一项的用途，其中所述治疗为短期治疗。
30.权利要求16-28中任一项的用途，其中所述治疗为中期治疗。
31.权利要求16-28中任一项的用途，其中所述治疗为长期治疗。
32.一种药用组合物，所述组合物包含失眠症治疗有效量的加波沙朵。
33.权利要求32的药用组合物，其中加波沙朵为酸加成盐或两性离子水合物或两性离子无水物的形式。
34.权利要求32-33中任一项的药用组合物，其中加波沙朵为药学上可接受的酸加成盐形式或两性离子一水合物形式，所述酸加成盐选自盐酸盐或氢溴酸盐。
35.权利要求32-34中任一项的药用组合物，其中加波沙朵量的范围为2.5mg-20mg，如5mg-15mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。
36.权利要求32-35中任一项的药用组合物，其中所述失眠症选自昼夜节律性睡眠障碍或偶然紧张所致睡眠障碍。
37.权利要求32-36中任一项约药用组合物，其中所述失眠症选自原发性或继发性失眠症。
38.权利要求32-37中任一项的药用组合物，其中所述组合物为口服剂型。
39.权利要求32-38中任一项的药用组合物，其中所述组合物为固体口服剂型如片剂或胶囊剂，或液体口服剂型。
40.权利要求32-39中任一项的药用组合物，其中加波沙朵为结晶。
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