TW200528098A - Treatment of insomnia in human patients - Google Patents

Description

200528098 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於格巴斯多於製備醫藥品之用途，該醫藥 品係有用於對人類病患㈣失眠症，冑人類病患治療失眠 症的方法’以及-種含有量之有效於治療失眠症之格 巴斯多的醫藥組成物。 【先前技術】 發明背景 描述於歐洲專利0000338 B1和歐洲專利〇84〇6〇ι bi 的格巴斯多’（ΤΗΙΡ或4,5,6,7·四氫異噁唑（5,4-c)吡啶-醇）已顯示出在—般睡眠障礙之治療上的強大潛力。 【發明内容】 發明之說明 的绝ί ^動物研究6顯示格巴斯多在作為增加nonREMS 的：：延長"喊刪及R刪發作的持續時間之藥劑 健康人類個體的數個研究顯示，格巴斯多能 會二:Γ續性和促進深層睡眠，同時對咖睡眠不 曰胥r斷的影響。 本發月者疋首位覺察到格巴斯多作為針人魅击 症之口服治療的有效性。因二！ 病患失眠 之治療提出J 未曾有對人類病患失眠症 的影響，也a 土士 有研九對人類病患中斷治療 d研究對人類病患治療之濫用或依賴性。 200528098 我們已顯示格巴斯多對人類病患失眠症為一 療，特別是原發性失眠症。 此外，格巴斯多對患有受損的白天機能（functi〇ning) 的人類病患已顯不出有顯著改善的效果，特別是患有原發 ^生失眠症的病患。受損的白天機能可能是因患有睡眠障礙 或任何疾病、障礙或狀況造成睡眠被剝奪，或是睡眠阻礙， 例如原發性失眠症、繼發性失眠症、晝夜節律睡眠障礙、 因為偶發性壓力、睡眠窒息、發作性睡病 '睡眠麻痺、打 齡仪I、仪汗、睡眠相位後移症候群、泣喪、慢性緊縮 i頭痛、纖維肌痛、神經性疼痛、慢性疼痛、酗酒、關節 炎所引起的睡眠障礙。 本發明的目的是要提供一種有效的於人類病患失眠症 之治療，特別是原發性失眠症及繼發於另一種精神障礙、 般性醫學狀況或導因於物質的失眠症（繼發性失眠症）。 本發明另一個目的是要提供一種有效的於人類病患失 眠症之治療，而不會因為治療（特別是長期的治療）中斷造 成回彈性失眠。 本發明另一個目的是要提供一種有效的於人類病患失 眠症之治療，而不會造成治療的濫用或依賴性，尤其是長 期治療；在這一方面，所進行的研究顯示，在就寢前投予 格巴斯多是特別有利的，例如在就寢前約一個小時，例如 約1/2小時。 本發明的其他目的，在閱讀本說明書後會越趨清楚。 格巴斯多具有一般式如下： 200528098

且在整個發明說明中，“袼巴斯多”主 思欲包含該化合物的 任何形式，例如驗（兩性離子）、 毅# 请樂上可接受之鹽類（如 4樂上可接受之酸加成鹽）、該鹼 戍氣的水合物或溶劑化 物、以及無水物、和非晶形的或結晶的形式。 【實施方式】 定義 名詞“失眠症”意指特徵在於睡眠的量、質及時間點 有異常的-種疾病，且包括晝夜節律睡眠障礙、肇因於偶 發性壓力的睡眠障礙、原發性失眠症和繼發於另—種精神 障礙、-般性醫學狀況或導因於物質的失眠症（下文 繼發性失眠症）。 原發性失眠症係伴隨著抱怨起始或維持、或是非恢復 性的睡眠，其不僅儘是由於其他精神障礙、物質的生理影 響或一般醫學性狀況而發生。繼發性失眠症係伴隨著抱怨 起始或維持、或是非恢復性的睡眠，其發生是肇因於另一 種精神病、物質的生理影響或一般性醫學狀況。該物質可 以是如乙醯膽鹼酯酶抑制或点型阻斷劑。 該治療典型的是在少於一個星期的期間給予（短期治 療）、從1到4個星期（中期治療）或一段超過4個星期 200528098 的’月間（長期治療）。一種特別型式的長期治療為慢性治 療。 名詞“老年人，，意指65歲及以上的人。 名詞“成年人，，意指18歲到64歲的人。 名詞“兒童”意指〇到17歲的人。 根據本發明，提供了一種於人類病患治療失眠症之無 明顯副作用的有效醫藥品。 在一方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其含有有 效於治療失眠症之一定量的格巴斯多。個別具體實例是原 發性失眠症和繼發性失眠症，該治療典型的是在少於一個 星期的期間給予，從1到4個星期或一段超過4個星期的 期間。該醫藥組成物是口服劑型，例如固體口服劑型，典 型的是錠劑或膠囊，或是液體口服劑型，例如溶液。於一 特別之具體實例，該醫藥組成物是固體口服劑型，典型的 是錠劑或膠囊。 於進一步之具體實例中，格巴斯多是選自兩性離子， 典型的是其水合物’但是無水物也很適合，一項典型的具 體實例是兩性離子單水合物。 於進一步之具體實例中，格巴斯多是選自酸加成鹽， 典型的疋醫藥上可接受之酸加成鹽。典型之具體實例是有 機酸加成鹽，例如順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗 壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水揚酸、甲烷磺酸、乙 烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水揚酸、擰檬酸、葡萄 糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、擰康酸、天冬胺 200528098 酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對胺基苯甲酸、 麩胺酸、苯磺酸或茶鹼乙酸加成鹽之任一種。其他典型的 具體實例是無機酸加成鹽，例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、 胺基磺酸、磷酸或瑣酸加成鹽之任一種。 典型地，格巴斯多是呈氫氣酸鹽、氫溴酸鹽或是兩性 離子單水合物的形式。 於進一步具體實例中，格巴斯多是結晶，例如結晶氫 氯酸鹽、結晶氫溴酸鹽或結晶兩性離子單水合物。於進一 步之具體實例中，該組成物中格巴斯多的量範圍從2.5mg 到20 mg，例如5 mg到15 mg。格巴斯多的量是以自由驗 形式為基礎計鼻。於典型的具體實例中，該組成物中格巴 斯多的量是2.5 mg，於進一步典型的具體實例中，該組成 物中格巴斯多的量是5 mg。於進一步典型的具體實例中， 該組成物中格巴斯多的量是7·5 mg。於進一步典型的具體 實例中，該組成物中格巴斯多的量是1〇 mg。於進一步典 型的具體實例中，該組成物中格巴斯多的量是12.5 mg。 於進一步典型的具體實例中，該組成物中格巴斯多的量是 15 mg。 另方面’本發明係關於對有此需要之人類病患治療失 眠症的方法，其包括每天投予該病患一定量的格巴斯多， 該量係有效於失眠症的治療。 格巴斯多之典型的具體實例係選自酸加成鹽，例如醫 藥上可接受之酸加成鹽，如選自氫氣酸鹽或氫溴酸鹽；或 兩性離子水合物，例如兩性離子單水合物或兩性離子無水 200528098 物。 巴斯夕有效量之典型具體實例範圍從每天2 · 5 mg到 2〇 mg，例如5 mg到15 mg的袼巴斯多；最合宜的是，格 巴斯多是呈結晶形式。 失眠症之典型的具體實例係選自患有原發性失眠症或 繼發性失眠症的病患。 乂病患可以疋患有失眠症之任何病患，並且是選自兒 童、成人或老年人。 格巴斯多是以口服劑型投予，例如固體口服劑型，典 _ 聖的疋錠劑或膠囊，或是以液體口服劑型投予。格巴斯多 最合宜地是以單位劑型口服投予，例如錠劑或膠囊，其含 有從約2.5到約20 mg，如從約5到約15邮的量的活性 成分。 需要短期治療的病患，典型的是患有晝夜節律失眠障 礙或由於偶發性壓力的睡眠障礙的病患。 而要中期、長期或慢性治療的病患，典型的是患有原 發性失眠症或繼發性失眠症的病患。 · 另方面，本發明係關於格巴斯多製備醫藥品之用途， 該醫藥品係用於對人類病患治療失眠症。特別是，該醫藥 含有有效於治療失眠症之一定量的格巴斯多。 在一特定方面，本發明係關於格巴斯多用於製備對成 年或老年人類病患治療原發性失眠症的醫藥品之用途，其 中該醫藥品包括含有5到15 mg格巴斯多的口服劑型，係 母日一次在就寢前約丨小時直到就寢時投予，較佳的格巴 10 200528098 斯多之投予是在就寢前約半小時到45分鐘直到就寢時， 例如就寢刖從0到4 5分鐘’如就寢前從〇到3 〇分鐘，戈 是就寢前從5到20分鐘。可以使用任何一種格巴斯多之 具體實例。此外，該治療可以是中、長期或慢性治療。 在一項具體實例中，格巴斯多是呈酸加成鹽，或是兩 性離子水合物或兩性離子無水物的形式。在進一步之具體 實例中’格巴斯多是呈醫藥上可接受之酸加成鹽的形式， 其係選自氫氣酸鹽或氫溴酸鹽，或是呈兩性離子單水合物 的形式。 較佳者’有效里範圍從2.5 mg到20 mg之以驗計算的 格巴斯多。較佳者，格巴斯多是呈結晶形式。該醫藥品之 進一步具體實例包含有效量的格巴斯多從2·5 mg到2〇 mg，例如 5 mg 到 15 mg，如 2.5 mg、5 mg、7.5 mg、1〇 mg、 12.5 mg或是15 mg。典型的具體實例是5爪§到15拉§的 結晶格巴斯多，例如格巴斯多的氫氣化物。 典型的具體實例是呈氫氣化物的格巴斯多於製備醫藥 品之用途’該醫藥品包含有效量的格巴斯多從5 mg到i 5 mg，用於人類病患治療失眠症。 事實上’用格巴斯多治療之人類病患可以人類族群之 任一個體，男性或女性，其可以區分為兒童、成人或老年 人。這些病患族群中之任一種係關於一項具體實例，因此， 典型的具體實例是格巴斯多用於製備醫藥品之用途，該醫 藥品包含有效量的格巴斯多從2·5 mg到2〇 mg，用於老年 人類病患治療失眠症，例如原發性或繼發性失眠症。 11 200528098 在進一步之具體實例中，該醫藥品是口服劑型。典型 的泫醫藥品是固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，或是液體 口服劑型。因此，典型的具體實例是使用袼巴斯多於製備 呈口服 >彳型之醫藥品的用途，其包含有效量的格巴斯多從 2·5 mg到20 mg，用於人類病患如老年人類病患治療失眠 症’例如原發性或繼發性失眠症。 在進一步之具體實例中，該治療是短期治療。在進一 步之具體實例中，該治療是中期治療。在進一步之具體實 例中"亥/σ療疋長期治療。在進一步之具體實例中，該治 療是慢性治療。典型的具體實例是格巴斯多於製備醫藥品 例如口服劑型之用途，其包含有效量之格巴斯多從2.5 到20 mg ,用於對人類病患，例如老年人類病患之失眠症 之長期治療，例如原發性或繼發性失眠症。 在特定方面，本發明係關於對有此需要之成年或老年 ^類病患治㈣發性失眠症的方法，纟包括每天投該病患 έ有5到15 mg格巴斯多的口服劑型，其中格巴斯多是在 就寢前約1個小時直到就寢時投予。較佳者，&巴斯多是 在就寢刖半J時到45分鐘直到就寢時投予，丫糾如就寢前 從0到45刀4里’如就寢前從〇到3〇分鐘，或是就寢前從 5到20分鈿。可以使用任一種格巴斯多之具體實例。此外， 該治療可以是中期、長期或慢性治療。 在進步方面，本發明係關於對有此需要之人類病患 改善白天機能的方法，包括每天投予該病患含有5到15 mg 才巴斯夕的口服劑型。纟更進一步方面，本發明係關於對 12 200528098 有此需要之人類病患治療受損的白天機能之方法，包括每 天投予该病患含有5到15 mg格巴斯多的口服劑型。這類 人類病患可以是患有睡眠障礙或是因任何疾病、障礙或狀 況造成睡眠被剝奪，或是睡眠阻礙，例如原發性失眠症、 繼發性失眠症、畫夜節律睡眠障礙、因為偶發性壓力、睡 眠窒息、發作性睡病、睡眠麻痺、打鼾、夜驚、夜汗、睡 眠相位後移症候群、沮喪、慢性緊縮型頭痛、纖維肌痛、 神經性疼痛、慢性疼痛、酗酒或關節炎所引起的睡眠障礙。 k些P早礙、疾病或狀況中的每一種都可以是申請專利範圍修 一或多項之標的，例如本發明之一具體實例，係關於對有 此需求之患有原發性失眠症之人類病患改善白天機能的方 法，包括每天投予該病患含有5到15 mg格巴斯多的口服 劑型。 1 ^艮據本發明，格巴斯多可以鹼（即兩性離子），或以 =醫=上可接受之酸加成鹽，或是以該等鹽或鹼之無水物 ^ 9盥物或'合劑化物使用。本發明所使用之該化合物的鹽 ，、“、、t性的有機或無機酸所形成的鹽類。此等有機鹽 _ 類之例子兔抓& ^ i 〜卩二與順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗 壞血酸、换 坭珀酸、草酸、雙亞甲基水揚酸、甲烷磺酸、乙 酉蔓、— … 酸、丙酸、酒石酸、水揚酸、檸檬酸 '葡萄 糖酸、乳γ « 、頻果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬胺 S夂、硬脂酸 麩胺萨 、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對胺基苯甲酸、 2騃、笨磺酸和茶鹼乙酸以及8__素茶鹼， 8 余鹼所形忐土 f。此專無機鹽類之例子為那些與氫氯酸、氫 13 200528098 溴酸 酸 、鱗酸和硝酸所形成 性離子使用’例如其單水合物。。格巴斯多也可以呈兩 要得到如本發明之酸加 處理格巴斯多，接菩用可利用酸在惰性溶劑中 者用已知太、土、& 再結晶，且如需要的^ ^ /進行沉澱、分離和視需要 利的方法微粒化該結:產物二 式或乾式礙磨或是其他便 粒。合適:方法描述於歐洲專::。:：-乳化方法製请顆 溶劑:::=於;一’例如惰性極性 使用水…& 2_丙％和n-丙醇），但是也可以 使用尺或水和惰性溶劑的混合物。 根據本發明，格巴斯客 夕而要口服投予，並且其可以用 於違種投藥法之任何適合的 的形式呈現，例如呈錠劑、膠囊、 粕末、糖漿或是溶液的形式。^ ^ ^ ^ ^ 平乂住者且根據本發明之目 的，格巴斯多是以固體藥學實體的形式投予 劑或膠囊。 蚊 —製備固體藥學製劑之方法是此項技術所周知的。因此， =W之1備可經由將該活性成分與常用佐劑及/或稀釋劑混 合，並接著在合宜的打鍵劑中I縮該混合物。佐劑或稀釋 劑的例子包括··玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、 乳糖、^類和類似物；也可使用任何其他的佐劑或添加物， 例如著色劑、芳香劑、防腐劑等，前提是其可與活性成分 相容。 合適的袼巴斯多的調配物描述於2002年5月1 7曰申 請之WO 02/094225。沒有在任何方面限制本發明，意欲的 200528098 疋此專利申請案中之任—方面或具體實例都是本文 藥品或醫藥組成物之適合的具體實例。 请 t驗步驟 2·5到20 mg。該劑量於病患診 如前所述劑量為每天 斷或治療期間並沒有不同

紐期治療的效果在對遭受相位前移模式的健康個體使 用急性治療的研究中確認。對失眠症中期治療持續期間之 =的評估，係、進行於原發性失眠症病患，其使用治療持 、，貝同達4個星期。長期或慢性治療是在12個月的安全研 究進行評估。病患族群包括原發性失眠症病患，年齡範圍 從18到65歲（成人）以及65歲和以上（老年人）。 濫用和依賴性之評估係利用臨床濫用傾向研究並且在 格巴斯多之後的停用期間監控病患。 結果

於原發性失眠症之成人病患和接受相位前移模式的健 康個體之兩份研究，已顯示格巴斯多能夠改善睡眠的持續 性，此係利用多導睡眠監測 <義（PSG)戶斤測量。睡眠的持 縯性可利用睡眠開始後覺醒參數、睡眠開始後覺醒次數或 是整個睡眠時間進行測量。包含接受相位前移模式的健康 個體臨床研究之數據，也顯示個體隨著減少覺醒而察覺到 此影響。在每天和5 mg —樣少的劑量就可觀察到此效果。 此外，於對原發性失眠症病患和相位前移模式的個體進行 的研究中，格巴斯多能促進睡眠之開始。在這些研究中， 該效果也經由病患自己對睡眠開始之感覺所確認。根據psG 15 200528098 及個體日遠§己錄兩者，要在成人和老年人達到效果需要$ 到1 5 mg的格巴斯多的劑量（格巴斯多是在就寢前半小時 直到即將就寢之前投予）。 此外，格巴斯多在慢波睡眠（SWS )期間（也就是第 3和第4期，其被認為是最深層的睡眠期）會引發劑量依 賴性增加。相較於安慰劑，其影響範圍在+15到46%之間。 在EEG觀察到之SWS的增強係於光譜分析中以具有與如 上所述對慢波睡眠相似之作用範圍的慢波活動的增加而確 認0 改善白天機能 成年（1 8到65歲）原發性失眠症病患之白天表現（與 白天機能互用）（精神障礙之診斷與統計手冊，第四版， DSN IV-TR)已利用3星期的安慰劑控制平行組，門診病 人之研究進行評估。藉由一份丨〇〇分的視覺類比量表 (VAS )之標準化的問題測量其表現。該等問題詢問白天 機能的能力、疲倦度、活力和放鬆程度。病人的反應則是 於母次治療的晚上（在就寢前約半小時投予格巴斯多）的 隔天傍晚記錄於日誌。此外，每星期一次使用斯翰失能量 表（Sheehan disability scale)記錄白天機能（參考斯翰等 人’ 1996年’失能之測量，國際臨床精神病藥物學期刊， 11 ( suppl 3 ) ^ 89- 95 ) ° 根據上述問題和量表之每星期的平均值，可以歸納出 格巴斯多於劑量5、1 〇和15 mg能夠明顯改善白天表現。 200528098 在第2和第3個星期期間，該效果較為顯著。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 200528098 十、申請專利範圍·· —種對有此而要之人類病患治療失眠症的方法，其 包括母天投予该病患—定量的格巴斯多該量係有效於治 療失眠症。 其中格巴斯多是以

   2·如申請專利範圍第1項之方法 口服劑型投予。 1項或第2項中任一項之方法， 鹽，或兩性離子水合物或兩性離 3.如申請專利範圍第 其中格巴斯多是呈酸加成 子無水物之形式。 兮.卻甲睛寻利範圍第 袼巴斯多是呈醫藥上可接受 乃沄，其 ^ 又之酸加成鹽的形式，盆撰白 氣氯酸或氬溴酸鹽，或是呈 ^ 兩性離子早水合物的形式。 5.如申請專利範圍第！至“項中任一項 該有效量範圍從每天2.5 m 法，其 的袼巴斯多。 叫，例如5叫到151 6·如申請專利範圍第 失眠症是選自晝夜節律睡 眠障礙。 乃，p —啰您方法， 眠障礙或是由於偶發性壓力 7.如申請專利範圍第i f“項中任一 失眠症是選自原發性或是繼發性失眠症。 法，八中 8·如申請專利範圍第“"項中： 該病患是選自老年或成人。 万法’其中 9·如申請專利範圍第i f"項中任 該病患是選自兒童。 、义方法，其中 18 200528098 1〇·種對有此需要的成年戋+车人槪广击、Λ 失眠症的方法，包括每天料人類m療原發性 … 予该病患含有5至“5 mg格巴 斯多的口服劑型，盆中，格 8 巴 …性 中格巴斯多之投予是在從就寢前約 個小時，例如就寢前半小時，直到就寢時。 η·如申請專利範圍第…0項中任一項之方法，皇 中格巴斯多是固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，或是液體 口服劑型。 疋仗® 12·種對有此需要的人類病患改善白天機能之方法， 包括每天投予該病患含有5到15mg格巴斯多的口服劑型。 U•如申請專利範圍第1到12項中任一項之方法，其 中該治療是選自短期治療或中期治療。 ’、 I4·如申請專利範圍第丨到12項中任一項之方法，其 中該治療是長期治療。 如申請專利範圍第1到14項中任一項之方法，其 中該格巴斯多是結晶。 16·—種格巴斯多用於製備對人類病患治療失眠症的醫 藥品之用it，其中該醫藥品是口服劑型。 1 7· 一種格巴斯多用於製備對人類病患改善白天機能之 呈口服劑型的醫藥品之用途。 18·如申請專利範圍第16項或第17項中任一項之用 途’其中格巴斯多是呈酸加成鹽，或兩性離子水合物或兩 性離子無水物之形式。 1 9 _如申晴專利範圍第16到18項中任一項之用途，其 中格巴斯夕疋呈醫藥上可接受之酸加成鹽之形式，其選自 200528098 氫氯酸鹽或氫溴酸鹽，或是呈兩性離子單水合物之形式。 20.如申請專利範圍第16到19項中任—項之用途，其 中该有效量範圍從每天2.5 mg到20 mg，例如5 mg到15 mg 的袼巴斯多。 21·如申請專利範圍第16到19項中任一項之用途，其 中該醫藥品包含有效量的格巴斯多，該量從到20 mg，例如 5叫到 15叫，如 25mg、5mg、75mg、1〇mg、 12.5 mg、或 15 mg。 22.如申請專利範圍第16到21項中任一項之用途其籲 中失眠症是選自晝夜節律睡眠障礙或是由於偶發廢力的睡 眠障礙。 23·如申請專利範圍第16到22項中任一項之用途，其 中失眠症是選自原發性失眠症。 24·如申請專利_第16到22項中任—項之用途，其 中失眠症是選自繼發性失眠症。

   25·如申請專利範圍第16到24項中任一項之用途，其 中病患是選自老年或成人。 26.如申請專利範圍第16到24項中任一項之用途，其 中病患是選自兒童。 2'如申請專利範圍第16到26項中任一項之用途， 中5亥醫樂品是固體口卩g添丨 劑i，例如錠劑或膠囊，或是液 口服劑型。 20 200528098 15 mg的格巴斯多的口服劑型，係在從就寢前約丨小時， 例如就寢前半小時，直到就寢前投予。 29·如申請專利範圍第16到28項中任一項之用途，其 中該治療是短期治療。 30·如申睛專利範圍第16到28項中任一項之用途，其 中該治療是中期治療。 3 1 ·如申凊專利範圍第1 6到28項中任一項之用途，其 中該治療是長期治療。 32·—種醫藥組成物，其含有一定量的格巴斯多，係有鲁 效於治療失眠症。 33. 如申請專利範圍第32項之醫藥組成物，其中格巴 斯夕疋呈I加成鹽，或兩性離子水合物或兩性離子無水物 之形式。 34. 如申請專利範圍第32到33項中任一項之醫藥組成 物其巾格巴斯多是呈醫藥上可接受之酸加成鹽的形式， 其選自於氫氣酸鹽或氫漠酸鹽，或是呈兩性離子單水合物 的形式。 35. 如申請專利範圍第32到34項中任一項之醫藥組成 物，其中該格巴斯多的量範圍從2 5mg到2〇mg，例如5呵 到 15 mg ’ 如 2·5 mg、5 mg、7 5 吨、ι〇 叫、i2 $ 叫或 1 5 mg 〇 36. 如申凊專利範圍第32到35項中任一項之醫藥組成 物’其中失眠症是選自晝夜節律睡眠障礙或由於偶 力的睡眠障礙。 21 200528098 3 7.如申請專利範圍第32到36項中任一項之醫藥組成 物，其中失眠症是選自原發性或繼發性失眠症。 3 8.如申請專利範圍第32到37項中任一項之醫藥組成 物，其中該組成物是口服劑型。 39. 如申請專利範圍第32到38項中任一項之醫藥組成 物，其中該組成物是固體口服劑型，例如錠劑或膠囊，或 是液體口服劑型。 40. 如申請專利範圍第32到39項中任一項之醫藥組成 物，其中格巴斯多是結晶。 Η•一、囷式： 無 22 200528098 七、 指定代表囷： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 無 4