CN1887829A - 利用离子液体作为相转移催化剂合成18f标记正电子放射性示踪剂的方法 - Google Patents

利用离子液体作为相转移催化剂合成18f标记正电子放射性示踪剂的方法 Download PDF

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CN1887829A CN 200610047024 CN200610047024A CN1887829A CN 1887829 A CN1887829 A CN 1887829A CN 200610047024 CN200610047024 CN 200610047024 CN 200610047024 A CN200610047024 A CN 200610047024A CN 1887829 A CN1887829 A CN 1887829A
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Abstract

本发明属化学合成领域，尤其涉及一种利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，可按如下步骤依次进行：1)将来自于加速器的18F离子传到接收瓶并导入到阴离子交换柱中；2)利用强碱弱酸盐、乙腈和离子液体对所述柱中的18F离子进行洗脱并传送到反应瓶。将4－Formyl－N，N，N－trimethylaniliniumtriflate和DMSO混合物也加入反应瓶，并进行加热；3)将前体溶于乙腈并加入到所述反应瓶中进行加热；4)降低温度，调节pH值；5)对步骤4)所得溶液的目标产物进行分离、收集。本发明具备多用途、产量大、效率高、合成时间短和花费低等特点。

Description

利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记 正电子放射性示踪剂的方法
技术领域
本发明属化学合成领域，特别涉及一种氟化取代反应合成18F标记多肽和蛋白质类正电子放射性示踪剂的方法。
背景技术
目前临床使用医用回旋加速器生产的正电子核素15O、13N、11C、18F中18F具有110分钟的半衰期而成为临床最为重视的正电子放射性核素。18F标记的正电子放射性示踪剂是临床PET/CT、PET和符合线路系统最常用的正电子放射性示踪剂，[18F]FDG、[18F]FLT、[18F]乙酸盐、[18F]胆碱等作为正电放射型示踪剂目前已经被广泛用于肿瘤、心血管和神经系统疾病的早期诊断、治疗方案制定和疗效观察。但是，目前18F标记多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂在临床应用很少，特别是临床18F标记的正电子放射性示踪剂主要利用氟化聚铵(kryptofix/K+ 18F-)作为相转移催化剂(phase transfer catalysis，PTC)，标记过程相对复杂，即使利用最先进的全自动化的正电子放射性示踪剂合成系统，也多要多步才能完成18F标记多肽和蛋白质类正电子放射性示踪剂。并且在合成前和合成过程中需要利用严格的干燥技术。利用氟化聚铵作为相转移催化剂合成18F标记的正电子放射性示踪剂最大的问题是在脱水和标记两个步骤中不能有水成分，这样给常规临床工作，特别是对于国内南方空气湿度大的地区日常工作带来了严重的问题；另外不但氟化聚铵作为相转移催化剂需要额外提供亲核取代反应介质才能完成反应过程，而且多肽类或蛋白质并不能溶于有机溶剂中以致于不能利用一步法完成18F标记的多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂合成。
发明内容
本发明旨在建立一种多用途、产量大、效率高、方法稳定、合成时间短，以及花费低的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法。
为了达到设计出能够满足多用途、高产率、稳定(不怕水)、高效和快速和低成本的合成18F标记正电放射性示踪剂技术和方法。我们在设计中利用以下几个关键核心技术达到我们要求的技术解决方案。这些核心技术包括：利用离子液体作为PTC、亲核反应溶剂和化学选择性促进剂；利用分段加热达到大剂量合成和快速合成的目的；利用离子液体[BMIm]+[OTf]-和二甲基氨基苯甲醛(4-N，N-dimethylaminobenzaldhyde)直接生成4-formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate或最直接利用4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate；在[18F]FB-CHO纯化前直接和多肽或蛋白质类具有化学选择性的连接；使用HPLC对高比活度示踪剂或分离柱对代谢类示踪剂进行分离以进一步缩短产物分离时间；利用微波加热技术提高合成效率及利用一站式合成模式达到全自动化一步法合成18F标记多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂的目的。
(一)利用离子液体作为PTC和反应溶剂解决了稳定合成18F正电子放射性示踪剂
从上述的背景分析资料可以看出离子液体具有很好的水溶性，它在空气中具有非常高的稳定性，并且沸点高、化学性质稳定、可以作为有机化学溶剂等优点。所以，选择离子液体作为PTC和溶剂是最佳的选择。另外，离子液体又可以作为溶剂和[OTf]-供体直接和4-N，N-dimethylaminobenzaldehyde生成4-formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate，明显缩短反应过程和提高产物生成的效率。
(二)利用分段加热达到满足临床大剂量合成正电子放射性示踪剂的目的
在研究中发现洗脱液体和水的体积不能大于80μl，否则合成效率将明显降低，以至于离子液体作为PTC进行18F正电子放射性示踪剂合成技术方法没有达到实用性目的。为此，我们利用分段加热技术很好的解决了大剂量合成18F正电子放射性示踪剂目的，并且使离子液体作为PTC扩大了标记正电放射性示踪剂的范围。我们利用先加热65度，然后再加热到合成不同正电子放射性示踪剂所需要的温度及时间，这样就解决了Kim、Moon B.S.等在一直没有解决的重要技术问题。所以，我们顺利的利用离子液体作为PTC进行大剂量合成18F正电子放射性示踪剂，已经获得了[18F]RGD、[18F]FB-HYNIC-Octreotide、[18F]FB-Octreotide、[18F]FB-Anneix V5和基质金属蛋白酶等正电子放射性示踪剂的合成。
(三)利用化学选择性策略使[18F]FBCHO和羰基官能团或肼基官能团高选择性结合而形成肟或腙形式已达到18F标记多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂的目的。化学选择性反应策略明显提高产物产量和纯度、降低了付产物生成，特别是可以直接和未加保护的前体化学选择性生成目的产物。这样省去了在多肽或蛋白质类在反应前体加保护和反应后去保护复杂过程。
(四)利用HPLC对高比活度示踪剂或分离柱对代谢类示踪剂进行产物分离
对于代谢类示踪剂比如[18F]FB-RGD、[18F]FB-Octreotide、[18F]FB-Anneix V5等可以利用分离柱进行快速分离产物示踪剂，对于酶、受体显像示踪剂利用HPLC以达到高的比活度。
(五)利用微波加热技术提高合成效率
微波不仅仅具有加热均匀、快速升温和降低温度的特点，而且微波加热明显提高离子液体作为PTC的能力。对于一些微量合成示踪剂我们利用微波加热获得了满意的效果。比如：[18F]FB-Anneix V5、[18F]FB-RGD等显像正电子放射性示踪剂。
(六)利用一站式合成模式达到全自动化一步法合成18F正电子放射性示踪剂
为了达到该技术具有实用性的目的我们在设计中特别重视达到全自动化一步法合成的目的。只有全自化一步法合成利用使操作人员降低射线辐射、快速完成合成过程、具有高度重复性和稳定性等优点。对于正电子放射性示踪剂由于核素的半衰期非常短，不能完成全自动化一步合成过程，就无从谈起实用性的问题。为此，我们在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上在全球首次完成全自化一步法合成出上述18F标记的正电子放射性示踪剂。在生成18F-FBCHO后直接和前体进行下一步反应过程。为此我们对原有的控制程序进行了重新设计，并达到上述满意的效果。
本发明的目的是这样实现的：利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，可按如下步骤依次进行：
1)将来自于加速器的18F离子和水传到接收瓶并导入到阴离子交换柱中；
2)利用强碱弱酸盐、乙腈及离子液体将所述阴离子交换柱中的18F离子进行洗脱并传送到反应瓶；
3)将前体溶于缓冲液、DMSO或DMF并加入到所述反应瓶中在惰性气体的保护下进行加热；
4)降低温度，对所述反应瓶中粗产物进行水解；
5)对步骤4)所得溶液的目标产物进行分离、收集。
本发明在完成步骤2)后，也可接续将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate溶于DMSO、乙腈或DMF加入到所述反应瓶中，在惰性气体的保护下对其进行分步加热。
作为一种优选方案，本发明所述强碱弱酸盐可选择K2CO3、KHCO3、Cs2CO3或TBAB中的一种。
本发明所述前体为：HYNIC-E-[c[RGDyK]2]、c[RGDyK]、cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(SAA)、(Boc-HYNIC-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr-octreotide、(Boc-HYNIC-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr(NH2)-Thr-octreotide、(Boc-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr-octreotide、HYNIC-annexin V5、lgG、HYNIC-1-(2’-fluoroethoxy)-2，5-bis(4’-methoxystyryl)benzene、1-(2’-fluoroethoxy)-2，5-bis(4’-methoxystyryl)benzene、ML04、HYNIC-ML04、TSTU、4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate、N-(3-fluoropropyl)-3-β(4-iodophenyl)nortropane-2-β-carboxylic acid(β-CIT-FP)、N-(3-fluoropropyl)-3-β(4-fluorophenyl)nortropane-2-β-carboxylicacid(β-CFT-FP)、MsOP CIT或DMTEAN。
本发明所述缓冲液可为Na2HPO4。
作为另一种优选方案，本发明所述4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate盐能够由离子液体[BMIm]+[OTf]-和二甲基氨基苯甲醛(4-N，N-dimethylaminobenzaldehyde)直接生成；所述步骤5)可利用高效液相色谱及纯化柱对目标产物进行分离、收集。
本发明所述步骤5)可利用高效液相色谱及纯化柱对目标产物[18F]FB-RGD、[18F]FB-HYNIC-Octreotide、[18F]FB-HYNIC-Anneix V5或[18F]Anneix V5进行分离。当然，本发明所述步骤5)也可使用分离柱进行分离
本发明所述加热方式为微波加热，也可采用电热炉加热。
18F标记的多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂，尤其是18F标记的多肽类正电子放射性示踪剂所用配体肽是化学合成的，克服了利用大分子抗体所遇到的异源性问题；制备过程相对简单，可以保证其物理化学和生物学特性；多肽类具有很好的特异性亲和力，能提高病灶的检出；小分子的多肽能够被机体快速清楚而提高图像对比度等特性而受到广泛性的重视。
我们创建的利用离子液体作为相转移催化剂、溶剂和促进剂与分段加热技术、化学选择性合成策略及全自动化一步法进行亲核氟化取代反应合成18F标记多肽和蛋白质类正电放射性示踪剂技术和方法具有独特的优点，为18F标记多肽和蛋白质类正电子放射性示踪剂创建了一个新的平台，这对于提高PET/CT、PET和符合线路系统临床工作的经济效益和社会效益是十分显著的。
对于临床工作无需在合成18F标记正电放射性示踪剂之前进行38分钟的合成器自身干燥工作、也无需花费更多的时间准备4-formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate，这样明显提高了工作效率；传统利用氟化聚铵(kryptofix)作为PTC时需要对氟化聚铵有严格的保存设施(怕光、怕水)，而离子液体作为PTC具有良好的稳定性，无需特殊的保存设施；分段加热使大剂量合成18F标记正电放射性示踪剂成为现实；明显缩短合成过程，从上述的每个合成过程来看，利用离子液体作为PTC平均缩短合成时间30％以上；基于化学选择性策略直接生成[18F]FB-CHO明显简化合成过程，提高了[18F]FB-CHO的合成效率；无需对[18F]FB-CHO纯化直接从[18F]FB-CHO生成最终产物，使18F标记多肽和蛋白质类技术从实验室进入临床应用阶段；利用全自动化一步法合成方法在加入前体和试剂后无需人工干预可以自动化完成合成过程，这样明显提高了合成效率、合成稳定性和重复性；能够合成多种正电子放射性示踪剂，这充分表明利用离子液体作为PTC和全自动化一步法合成18F标记正电放射性示踪剂方法具有多功能性。
利用离子液体作为PTC和全自动化一步法合成18F标记正电放射性示踪剂技术和方法将18F标记正电放射性示踪剂合成前准备时间缩短了150％；将传统技术合成成功率从95％提高到100％，100％合成成功率对于临床具有重要的价值(肿瘤患者每次检查均是非常重要的)；将合成效率平均提高了30-50％以上；直接生成[18F]FB-CHO明显简化合成过程，提高了[18F]FB-CHO的合成效率；使基于化学选择性策略无需对[18F]FB-CHO纯化直接从[18F]FB-CHO生成最终产物，使18F标记多肽和蛋白质类技术从实验室进入临床应用阶段。对于正电子放射性示踪剂提高合成效率就意味着降低投入成本提高回报率，所以这具有重要的社会效益和经济效益。另外，由于利用全自动化一步法合成使临床可以简单、稳定快速、准确的获得结果，也便于临床操作者快速掌握该技术和方法。我们在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上在全球首次完成全自化一步法合成出多种18F标记的正电子放射性示踪剂。
归纳起来，本发明与现有技术相比具有如下特点：
1、稳定：利用离子液体作为相转移催化剂可以在含水的情况下完成18F标记的正电子放射性示踪剂合成，这样就可以使临床达到稳定合成18F标记的正电子放射性示踪剂合成方法目的。为此需要选择离子液体作为PTC进行亲核氟化取代反应合成18F标记正电子放射性示踪剂。
2、满足临床常规工作：临床常规生产的18F量在1-4Ci之间，为此就需要提高从18F柱洗脱18F的能力，即加大强碱弱酸盐K2CO3、Cs2CO3、KHCO3、或TBAB洗脱的浓度和体积以提高18F产量。这是Kim等人没有解决的问题。Kim等人发现K2CO3或类似物体积不能大于20μl，水的体积不能大于60μl，这些在常规临床操作是不现实的、而且也无法做到。常规K2CO3体积也会超过100μl。
3、简单、方便合成过程：利用离子液体[BMIm]+[OTf]-和二甲基氨基苯甲醛(4-N，N-dimethylaminobenzaldehyde)直接生成4-formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate和[18F]FB-CHO。明显简化了合成流程，并建立了一个全新的利用18F标记多肽或蛋白质类新流程。
4、利用高效、快速完成合成过程：[18F]FB-CHO能够和羰基官能团或肼基官能团高选择性结合而形成肟或腙形式以完成多肽或蛋白质类标记。只有利用一步法全自动化合成技术才能快速完成整个合成过程并提高合成效率(18F正电子放射性核素在合成过程仍然存在衰减)。该技术提供利用HPLC或分离柱分离技术以缩短分离产物的时间。
5、多用途：[18F]RGD和[18F]Octreotide两种多肽的正电子放射性示踪剂是远远不能满足临床需要的。所以，我们需要设计一个合成线路满足多种18F标记的正电子放射性示踪剂的合成。利用该流程除了能够全自化合成[18F]RGD和[18F]Octreotide外，还能够合成多种正电子放射性示踪剂。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但本发明的工艺路线不仅局限于下面所表述的内容。
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
(一)离子液概念、分类及在应用
1、离子液概念和分类
离子液体，又称室温离子液体(room temperature ionic liquid)或室温熔融盐(room temperature molten salt)，即在室温及相邻温度下完全由离子组成的液体物质。简单的讲离子液体就是处于液体状态的离子化合物。第一个常温离子液体[EtNH3][NO3](mp.12℃)于1914年发现，但仅在上世纪七十年后才有新的进展。离子液体大体分为三大类：AICI3型离子液体、非AICI3型离子液体和其他特殊离子液体。前两类离子液主要的区别是负离子不同。离子液体的正离子主要是三类季铵：咪唑离子、吡啶离子、一般的季铵离子等。离子液体具有增加反应的活性、选择性及催化剂的稳定性等独特的特性。
AICI3型离子液体，比如AlCl3(III)和氯化1-甲基-3-乙基咪唑盐的混合物，它含有几种不同的离子系列，它们的熔点和性质取决于组成，常用[C2mim]Cl-AlCl3来表示这个络合物。在1992年以前主要研究的是由AlCl3等组成的离子液体，但是AICI3型离子液体对水、大气不稳定，以致于近年已研究不多。
非AICI3型离子液体是目前研究热点和重点。非AICI3型离子液体是由有机阳离子和阴离子组成，有机阳离子通常包括有季铵阳离子、季膦盐阳离子、杂环芳香化合物及天然产物的衍生物等。而以季铵离子为主的正离子的离子液体的对水、大气的稳定性好，所以目前提到的离子液主要是指非AlCl3类的离子液。季铵离子为主的正离子主要包括一般的季铵离子(记法：如二甲基乙基丁基铵记为N1124 +)及咪唑离子(记为im+)、吡啶离子(记为Py+)等。咪唑离子的两个N原子是相同的，N，N’(或1，3)取代的咪唑离子记为〔R1R3im〕+，如N-乙基-N’甲基咪唑离子记为〔emim〕+，若2位上还有取代基则记为〔R1R2R3im〕+。吡啶离子的N原子上有取代基R则记为〔RPy〕+。N，N-甲基乙基取代的四氢吡咯正离子记为P12 +。另外研究较多的离子液体的负离子有BF4 -、PF6 -，还有OTf-(CF3SO3 -)、NTf2 -(N(CF3SO2)2 -)、CTf3 -(C(CF3SO2)3 -)、CF3COO-、C3F7COO-、C4F9SO3 -、N(C2F5SO2)2 -、及PO4 -、NO3 -等。目前常用的离子液体有[BMIMm][CF3CO2]、[BMIMm][PF6]、[BMIMm][BF4]、[BMIMm]Cl。
其他特殊离子液体是指一些性能、应用特殊的离子液体。比如N-烷基-N乙烯基-2-吡咯烷酮的Br或BF4盐的离子液体。
离子液体的优点包括：在宽广的温度范围(-100-200℃)内处于液体状态；几乎无蒸汽压；无可燃性，无着火点；高的热稳定性，400℃以上仍稳定；离子导电率高，分解电压大，达4V多；热容量大；比较低的粘度；无毒性、容易回收等。正因为离子液有如此多的优点并易于回收，而被称成为“绿色溶剂”。
2、离子液体应用
离子液体在化工业、制药业等领域具有广泛的应用。以下主要介绍其主要的应用。
(1)在离子液体中的过渡金属催化氢化和偶联等反应
离子液体作溶剂的过渡金属催化氢化反应已有大量报导，它一方面作溶剂，又作助催化剂(cocatalyst)，与水和其它普通有机溶剂相比，离子液体是催化剂又是很好的溶剂，它使催化活性稳定。
(2)离子液体在萃取分离中的应用
以离子液体为萃取相，则离子液体应与萃余相不相溶，目前的研究都是从水溶液中萃取有机或无机物，萃取物不同所选离子液体也应不同。这些包括萃取有机物的研究、用超临界CO2从离子液体中萃取有机物、用离子液体从水中萃取金属离子、在离子液体上引入配位原子萃取金属离子等。
(3)亲核取代反应及芳烃取代中的离子液体
脂肪族或芳香族亲核取代反应利用相转移(PTC)法较好，通常要用到二氯甲烷、甲苯和氯苯作溶剂，由于卤代烃的使用越来越受到限制，离子液体作溶剂及催化亲核取代反应自然受到重视，它一方面能活化阴离子，且离子液体的阳离子部分像PTC一样是有效的催化剂，如氯苄与氰化物的反应等。
近来，有关芳香重氮盐被氟取代在离子液体中进行，取得了相当大的进展，而且操作简便，产率几乎定量，离子液体可回收数次。在离子液体中的硝化也有效地改变经典的硝化方法，克服了传统反应需要中和反应后强酸性液体的弊病。
离子液体不但可以作为很好PTC，而且还可以起着重要的溶剂、催化剂作用。最近发现，离子液体能够促进化学选择性反应过程。目前，利用离子液体作为相转移催化剂在主要应用亲核取代反应的18F正电子放射性示踪剂合成中，已经取得很大的进展。
(二)离子液体在18F标记多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂合成中的应用
1、18F标记多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂合成
按照标记过程不同，可以将18F多肽标记多肽类正电子放射性示踪剂方法分成直接标记和间接标记两种。所谓直接标记方法是指直接将18F标记在多肽上。直接标记方法简单、方便、快速可以完成18F标记反应过程。18F亲核取代反应需要在碱性环境下完成，并且存在裸露的18F离子对生成最终产物标记率和产量会造成一定程度的影响。所以目前很少利用18F亲核取代反应直接标记多肽类。一般18F直接标记正电子放射性示踪剂是利用亲电取代反应方法，这样限制了该方法的临床应用。间接标记方法也被称为双功能连接标记技术是指通过双功能连接剂(bifunctional conjugating agent，BFCA)将多肽类和需要标记目标物连接到一起。间接标记方法需要分步达到生成最终产物的目的，但是间接标记技术方法可以获得高标记率、高活度、高产量产物，而且对于标记后多肽类生物性能无影响。
(1)、直接方法标记18F标记多肽类正电子放射性示踪剂
直接标记18F标记正电子放射性示踪剂主要利用的是亲电取代反应方法，这样需要首先获得18F2，然后再进行亲电取代反应过程。亲电氟代标记氟代试剂是18F-乙酰次氟化物。18F-乙酰次氟化物是由18F分子通过醋酸盐而制备。将18F-乙酰次氟化物和RGD或生长抑素反应即可获得18F-多肽正电子放射性示踪剂。Ogawa等就通过亲电取代反应获得18F-RGD多肽正电子放射性示踪剂。由于获得18F2成本高、气体易于污染环境所以临床应用很少。
(2)、间接标记方法，即双功能连接分步进行18F标记正电子放射性示踪剂
在18F阴离子亲核取代反应中传统常规的相转移催化剂是季铵盐。亲核反应的试剂只能溶于水相，而不溶于有机相。有机反应物却只溶于有机溶剂而不溶于水相。这两者之间不容易相互靠拢而发生化学反应。在相转移催化剂的作用下将所需要的离子从水相或固相转移到有机相，然后加速其反应过程。因此，就需要先生成一个稳定的标记物然后将标记物再和目的物连接。一些18F的辅基能够用于和前体连接，比如18F标记带有酰基的脂肪族和芳香族。目前使用较多的双功能连接剂剂，或辅基有：SFB(N-succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate)、HYNIC(6-hydrazinonicotinic acid)。比如先将连接剂连接到多肽上，再进行标记。BFCA通过一个酰胺键的形成被连接到肽的末端氨基上，为了达到这个目的首先要对肽上的其它氨基酸进行保护，连接之后要进行脱保护。利用BFCA在提高产率时需要加大BFCA量，合成后需要HPLC或相应的分离柱分离以提高纯度；BFCA技术使标记过程太长，很难成为临床日常标记技术。表1是几种用于18F标记多肽或蛋白的辅基。其中在用于18F标记多肽中最常使用的是SFB。18F标记多肽和99mTc标记的多肽技术和方法还存在一定差别。18F标记使用的BFCA和辅基可以不是同一试剂。对于18F标记的多肽的辅基一般要求含有酰基功能团。
                表1  用于18F标记多肽或蛋白的辅基
  18F酰化剂   准备步骤(分几步)   制备时间(分钟)   产率(％)
  18F-Fluoroaceticacid/DCC   2   80   50
  Methyl 2-18F-fluoropropionate   1   15   90
  18F-2，3，5，6-tetrafluorophenylpentafluorobenzoate   1   30   32
  N-succinimidyl-8[4’-18F-fluorobenzyl-amino]   3   55-60   25-40
  N-succinimdyl-18F-fluorobenzoate   3   100   25
  4-nitriophenyl 2-18F-fluoropropionate   3   90   60
  N-succinimidyl-4-[18F-(fluoromethyl)-benzoate]   1   30-35   18
(3)、基于化学选择性反应策略利用18F标记正电子放射性示踪剂poethko等利用无载体基于化学选择性反应的策略利用18F亲核取代反应过程及功能氨基和酰基之间生成肟方法合成18F-FBCHO。该方法包括：首先合成二甲基氨基苯甲醛(4-N，N-dimethylaminobenzadehyde)和三氟甲磺酸生成4-甲酸基三甲胺三氟苯甲磺酸(4-formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate)，然后利用传统亲核反应(K2.2.2最为相转移催化剂)生成18F-FBCHO。该方法最大的优点就是能够使辅基和未带保护的前体之间在水介质中进行反应。然后利用18F-FBCHO和RGD或OCTREOTIDE之间进行反应后通过HPLC分离获得最终的标记物。Bruus-Jensen K.，等介绍利用酰基和肼之间生成腙类似过程以达到化学选择性反应的目的。在反应中核医学最常用的双功能连接剂就是HYNIC。在利用[18F]FB-CHO和前体反应前无需对前体其它不参与反应的功能团进行复杂的保护，及生长产物后进行去保护团的过程。JensenK.，等利用两步法合成目的产物，即首先合成[18F]FB-CHO，然后将[18F]FB-CHO和前体进行反应。这样明显简化了整体合成过程、提高产物纯度，但是还是无法利用我们现有的正电子放射性合成器利用亲核取代反应直接获得18F标记的多肽。
2、利用离子液体快速、稳定进行亲核氟代反应
传统合成是非常复杂的过程，为了建立全新的合成[18F]FB-CHO流程。我们首次利用离子液体([BMImm][OTf])、无载体的18F和二甲基氨基苯甲醛(4-N，N-dimethylaminobenzadehyde)直接反应生成[18F]FB-CHO。该流程至今未见任何报道。我们在大量试验研究的基础上找到最佳反应条件和流程。这样就明显简化了18F标记多肽和蛋白质类正电子放射性示踪剂的过程。在该反应过程离子液体不但起着PTC作用，而且还发挥溶剂和促进剂的重要作用。
3、利用全自动化、一步法完成18F标记多肽和蛋白质类正电子放射性示踪剂
由于利用全新流程设计的反应过程，这样明显提高了[18F]FB-CHO标记率、降低游离18F离子。所以在获得[18F]FB-CHO后，无需对[18F]FB-CHO进行分离纯化。可以直接将[18F]FB-CHO和未加保护多肽或蛋白质类前体或与HYNIC连接的多肽和蛋白质类前体进行选择性化学反应后获得18F标记的多肽或蛋白质类正电子放射性示踪剂。
我们利用全新的技术方案完成对多种18F标记的正电子放射性示踪剂的合成。
实施例1：
[18F]FB-HYNIC-E-[c[RGDyK]2]的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(HYNIC-E-[c[RGDyK]2]，2mg)溶于Na2HPO4缓冲液(pH8.5)，充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度25分钟；
5、温度冷却至35℃，然后加入HCl(1N，0.5ml)溶液进入反应瓶
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FB-HYNIC-E-[c[RGDyK]2]分离。淋洗液为90％水：10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-HYNIC-E-[c[RGDyK]2]溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-HYNIC-E-[c[RGDyK]2]；
合成效率35％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短1-2分钟，合成效率可以达到45％，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-HYNIC-E-[c[RGDyK]2]；
实施例2：
[18F]FB-RGD的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(c[RGDyK]，2mg)溶于Na2HPO4缓冲液(pH 8.5)，充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度25分钟；
5、温度冷却至33℃，然后加入HCl(1N，0.5ml)溶液进入反应瓶；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FB-c[RGDyK]分离。淋洗液为90％水：10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-c[RGDyK]溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-c[RGDyK]；
合成效率45％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时问均可以缩短1-2分钟，合成效率可以达到55％，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-c[RGDyK]；
实施例3：
[18F]Galacto-RGD的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(SAA)，2mg)溶于0.5mL DMSO充分混匀后再加入到反应瓶，然后再加入1M 0.5mLNaOH；在氮气或氦气的保护下加热70度15分钟；
5、温度冷却至33℃，然后加入HCl(1N，0.5ml)溶液进入反应瓶；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]Galacto-RGD分离。淋洗液为90％水：10％乙醇，得到可供注射的[18F]Galacto-RGD溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]Galacto-RGD；
合成效率45％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短1-2分钟，合成效率可以达到55％，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]Galacto-RGD；
实施例4：
[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr-octreotide的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体((Boc-HYNIC-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr-octreotide，5mg))溶于0.4mL 0.5mM KH2PO4+0.2mL三氟乙酸(混合物PH 4-5)，充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度10分钟；
5、温度降至45℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL NaOH；
6、将溶液通过一个HPLC进行[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr-octreotide分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr-octreotide溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr-octreotide；
合成效率55％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到55％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr-octreotide；
实施例5：
[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr(NH2)-octreotide：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体((Boc-HYNIC-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr(NH2)-octreotide，5mg))溶于0.4mL 0.5mM KH2PO4+0.2mL三氟乙酸(混合物PH 4-5)，充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度10分钟；
5、温度降至45℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL NaOH；
6、将溶液通过一个HPLC进行[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr(NH2)-octreotide分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr(NH2)-octreotide溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr(NH2)-octreotide；
合成效率60％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到55％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-HYNIC-Tyr-Thr(NH2)-octreotide；
实施例6：
[18F]FB-Tyr-Thr-octreotide：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体((Boc-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr-octreotide，5mg))溶于0.4mL 0.5mM KH2PO4+0.2mL三氟乙酸(混合物PH 4-5)，充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度10分钟；
5、温度降至55℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL NaOH；
6、将溶液通过一个HPLC进行[18F]FB-Tyr-Thr-octreotide分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-Tyr-Thr-octreotide溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-Tyr-Thr-octreotide；
合成效率55％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到65％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-Tyr-Thr-octreotide；
实施例7：
[18F]FB-HYNIC-annexin V5的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(HYNIC-annexin V5，5mg))溶于0.4mL DMSO充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度10分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL NaOH；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FB-HYNIC-annexin V5分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-HYNIC-annexin V5溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-HYNIC-annexin V5；
合成效率60％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到65％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-HYNIC-annexin V5；
实施例8：
[18F]FB-IgG的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(IgG，2mg))溶于0.4mL DMSO充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度5分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL Na2HPO3；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FB-IgG分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-IgG溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-IgG；
合成效率60％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到70％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-IgG；
实施例9：
[18F]FESB的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg  溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(1-(2’-fluoroethoxy)-2，5-bis(4’-methoxystyryl)benzene，2mg))溶于0.4mL DMSO充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热100度10分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1mL淋洗液；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FESB分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FESB溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FESB；
合成效率45％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到55％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FESB；
实施例10：
[18F]FB-HYNIC-FESB的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(HYNIC-1-(2’-fluoroethoxy)-2，5-bis(4’-methoxystyryl)benzene，2mg))溶于0.4mL DMSO充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度5分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL Na2HPO3；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FB-HYNIC-FESB分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-HYNIC-FESB溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-HYNIC-FESB；
合成效率50％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到60％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-HYNIC-FESB；
实施例11：
[18F]FB-HYNIC-ML04的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate 5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(HYNIC-ML04，2mg))溶于0.4mL DMSO充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热100度10分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1M 0.5mL Na2HPO3；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FB-HYNIC-ML04分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FB-HYNIC-ML04溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FB-HYNIC-ML04；
合成效率50％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到60％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FB-HYNIC-ML04；
实施例12：
[18F]SFB的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate盐5mg溶于0.5mL乙腈的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，90度温度下加热10分钟；
4、将前体(TSTU，15mg))溶于0.5mL乙腈充分混匀后再加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热90度3分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1mL淋洗液；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]SFB分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]SFB溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]SFB；
合成效率65％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到75％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]SFB；
实施例13：
[18F]β-CIT-FP的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将N-(3-fluoropropyl)-3-β(4-iodophenyl)nortropane-2-β-carboxylicacid(β-CIT-FP)10mg溶于0.5mL乙腈的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，100度温度下加热15分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1mL淋洗液；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]β-CIT-FP分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]β-CIT-FP溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]β-CIT-FP；
合成效率45％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到65％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]β-CIT-FP。
实施例14：
[18F]β-CIT-FP的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将N-3-(甲磺酰氧基丙基)-2-β甲酯基-3-β-(4碘苯基)去甲基托烷(MsOP CIT)10mg溶于0.5mL乙腈的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，100度温度下加热10分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1mL淋洗液；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]β-CIT-FP分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]β-CIT-FP溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]β-CIT-FP；
合成效率45％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到65％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的TracerLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]β-CIT-FP；
实施例15：
[18F]FDDNP的合成步骤：
1、将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶(1-4Ci)；
2、将18F离子和水传到阴离子交换柱QMA；
3、利用0.15mL K2CO3(0.9mg)+0.2mL乙腈+0.3mL离子液体([BMIm][OTf])从QMA柱洗脱18F离子并传送到反应瓶，将DMTEAN5mg溶于0.5mL DMSO的混合物加入到反应瓶；在氮气或氦气的保护下加热65度3.5分钟，130度温度下加热15分钟；
5、温度降至35℃，在反应瓶中加入1mL淋洗液；
6、将溶液通过HPLC进行[18F]FDDNP分离。淋洗液为90％水∶10％乙醇，得到可供注射的[18F]FDDNP溶液；也可以利用WATER公司或其它公司提供的分离柱分离[18F]FDDNP；
合成效率45％以上，放射化学纯度大于98％；
7、利用70W微波加热时，加热时间均可以缩短3-5分钟，合成效率可以达到55％以上，放射性化学纯度大于98％；
8、在GE公司的Trac erLab FX fn化学合成器上能够全自化一步法合成[18F]FDDNP；
缩写注释：
Boc       di-tert-butyldicarbonate
Dde       1-(4，4-dimethyl-2，6-dioxocyclohex-1-ylidene)ethyl
DMF       N，N-dimethyl formamide
DMSO      dimethylsulfoxide
DMTEAN    1-{6-[(2-(p-toluolslfonyloxy)ethyl)(methyl)
          amino]-2naphthyl}ethylidene)malononitrile
          或2-(1-{6-[(2-hydroxy)ethyl)(methyl)amino]-2
          naphthyl}ethylidene)malononitrile)
[18F]SFB N-succinimidyl 4-[18F]fluorobenzoate
HOBt      N-hydroxybenzotriazol
MsOP CIT  N-3-(甲磺酰氧基丙基)-2-β甲酯基-3-β-(4碘苯基)去甲基托烷。
SAA       7-ammino-L-glycero-L-galacto-2，6-anhydro-7-deoxyheptanoic
TBAB      tetrabutylammonium bicarbonate
Trt       Trityl
TSTU      O-(N-succinimidyl)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumtetrafluoroborate

Claims (14)

1、利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于，按如下步骤依次进行：
1)将来自于加速器的18F离子和水传到接收瓶并导入到阴离子交换柱中；
2)利用强碱弱酸盐、乙腈及离子液体将所述阴离子交换柱中的18F离子进行洗脱并传送到反应瓶；
3)将前体溶于缓冲液、DMSO或DMF并加入到所述反应瓶中在惰性气体的保护下进行加热；
4)降低温度，对所述反应瓶中粗产物进行水解；
5)对步骤4)所得溶液的目标产物进行分离、收集。
2、根据权利要求1所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：在完成步骤2)后，接续将4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate溶于DMSO、乙腈或DMF加入到所述反应瓶中，在惰性气体的保护下对其进行分步加热。
3、根据权利要求1或2所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述强碱弱酸盐为K2CO3、KHCO3、Cs2CO3或TBAB中的一种。
4、根据权利要求1或2所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于所述前体为：HYNIC-E-[c[RGDyK]2]、c[RGDyK]、cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(SAA)、(Boc-HYNIC-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr-octreotide、(Boc-HYNIC-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr(NH2)-Thr-octreotide、(Boc-D-Phe)-Lys(Dde)-Tyr-Thr-octreotide、HYNIC-annexin V5、lgG、HYNIC-1-(2’-fluoroethoxy)-2，5-bis(4’-methoxystyryl)benzene、1-(2’-fluoroethoxy)-2，5-bis(4’-methoxystyryl)benzene、ML04、HYNIC-ML04、TSTU、4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate、N-(3-fluoropropyl)-3-β(4-iodophenyl)nortropane-2-β-carboxylic acid(β-CIT-FP)、N-(3-fluoropropyl)-3-β(4-fluorophenyl)nortropane-2-β-carboxylicacid(β-CFT-FP)、MsOP CIT或DMTEAN。
5、根据权利要求4所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述缓冲液为Na2HPO4。
6、根据权利要求2所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述4-Formyl-N，N，N-trimethylanilinium triflate能够由离子液体[BMIm]+[OTf]-和二甲基氨基苯甲醛(4-N，N-dimethylaminobenzaldehyde)直接生成；所述步骤5)可利用高效液相色谱及纯化柱对目标产物进行分离、收集。
7、根据权利要求5所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述步骤5)可利用高效液相色谱及纯化柱对目标产物[18F]FB-RGD、[18F]FB-HYNIC-Octreotide、[18F]FB-HYNIC-Anneix V5或[18F]Anneix V5进行分离。
8、根据权利要求1或2所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述步骤5)可使用分离柱进行分离。
9、根据权利要求1或2所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述加热方式为微波加热。
10、根据权利要求3所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述加热方式为微波加热。
11、根据权利要求4所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述加热方式为微波加热。
12、根据权利要求5所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述加热方式为微波加热。
13、根据权利要求1或2所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述加热方式也可以利用电热炉加热。
14、根据权利要求3所述的利用离子液体作为相转移催化剂合成18F标记正电子放射性示踪剂的方法，其特征在于：所述加热方式也可以利用电热炉加热。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009003251A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Trasis S.A. Method for the direct elution of reactive 18f fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of strong organic bases
CN102268074A (zh) * 2011-07-03 2011-12-07 江苏省原子医学研究所 18F-E[c(RGDyk)2]、用于其自动化生产的药盒、药盒制备方法及应用
CN114933516A (zh) * 2022-06-17 2022-08-23 句容宁武新材料股份有限公司 一种在离子液体介质中合成氘代化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN2468490Y (zh) * 2000-09-25 2002-01-02 杜宜奎 氟－18标记药物生产装置
CN100374453C (zh) * 2005-11-18 2008-03-12 南方医科大学南方医院 2－18f－2－脱氧－d－葡萄糖的合成工艺
CN100560548C (zh) * 2006-06-01 2009-11-18 郭启勇 采用离子液体作为相转移催化剂合成18f标记正电子放射性示踪剂的方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009003251A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Trasis S.A. Method for the direct elution of reactive 18f fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of strong organic bases
CN101687120A (zh) * 2007-07-02 2010-03-31 特拉西斯股份有限公司 通过使用强有机碱 ,不需要任何蒸发步骤，在适用于放射性标记的有机介质中从阴离子交换树脂直接洗脱反应性 18f氟离子的方法
US8491790B2 (en) 2007-07-02 2013-07-23 Trasis S.A. Method for the direct elution of reactive 18F fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of strong organic bases
CN101687120B (zh) * 2007-07-02 2013-12-18 特拉西斯股份有限公司 通过使用强有机碱,不需要任何蒸发步骤，在适用于放射性标记的有机介质中从阴离子交换树脂直接洗脱反应性18f氟离子的方法
EP2062630A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-27 Trasis S.A. Method for the direct elution of reactive 18F fluoride from an anion exchange resin in an organic medium by the use of strong organic bases
CN102268074A (zh) * 2011-07-03 2011-12-07 江苏省原子医学研究所 18F-E[c(RGDyk)2]、用于其自动化生产的药盒、药盒制备方法及应用
CN102268074B (zh) * 2011-07-03 2013-09-11 江苏省原子医学研究所 18F-E[c(RGDyk)2]、用于其自动化生产的药盒、药盒制备方法及应用
CN114933516A (zh) * 2022-06-17 2022-08-23 句容宁武新材料股份有限公司 一种在离子液体介质中合成氘代化合物的方法
CN114933516B (zh) * 2022-06-17 2024-01-30 句容宁武新材料股份有限公司 一种在离子液体介质中合成氘代化合物的方法

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