CN1887325A - 一种中药组合物及其栓剂与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种中药组合物及其中药组合物的栓剂，以及所述中药组合物在制备阿片类戒毒药物中的应用，特别是在制备阿片类镇痛药物中的应用。所述的中药组合物主要含有如下活性成份：茶叶、桂枝、冰片、冻干江浙蝮蛇毒；所述茶叶为茶科植物茶Camellia sinensis O.ktze的干燥芽叶；所述冻干江浙蝮蛇毒为蝰科动物蝮蛇Agkistrodon halys Pallas毒腺分泌的毒液经干燥后的结晶物。所述中药组合物及其栓剂药效优于当今国际上通用非阿片激动剂的西药，脱毒快，病人清醒，安全，体重增加快，便于在家庭使用，无毒副作用，无成瘾性。

Description

一种中药组合物及其栓剂与应用

(一)技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其中药组合物的栓剂，以及所述中药组合物在制备戒毒止瘾药物中的应用。

(二)背景技术

吸毒是当今全球性的社会问题之一，西医药用传统的替代、递减疗法仍在不同程度上存在药物依赖和复吸率高的问题。为发挥中医药的有事寻找和研究疗效确切而安全的中医药戒毒方法、制剂，抑制吸毒者的戒断症状，使吸毒者快速脱瘾，具有十分重要的意义。

吸毒成瘾，在医学上称作“阿片类药物依赖”。这是一个长期困扰人类的医学和社会学问题。据统计，全世界吸毒人数达2亿多，有1000多万因此丧失劳动能力。我国2003年登记在册的吸毒人数已达100万。毒品的成瘾依赖主要表现为生理依赖(躯体依赖性)和心理依赖(精神依赖性)。前者表现为戒断症状的发作，如在临床治疗方面，多采用药物替代方法来暂时克服生理依赖(即脱毒)，是指给吸毒者服用戒断药物，以替代、递减的方法，减缓、减轻吸毒者戒断症状的痛苦，逐渐达到脱毒的戒毒方法。其特点是使用药物脱毒。国外有采用替代疗法，即用成瘾性较弱的药物替代之，特别在海洛因成瘾的治疗中，如用美散酮替代吗啡、海洛因成瘾。但是这种方法虽然暂时解决了成瘾者腹痛流涕、蚁抓感的症状，但常期使用阿片类成瘾性较弱药物如美散酮会导致便秘，且仍不能完全解除成瘾性问题。目前国内外为了寻找疗效好，副作用小的戒毒新药，开始重视中药的研究。从中医药辨证分析，戒断症状多属阴阳两虚或气阴两虚，而以阳虚为主要表现，因此，有助于改善阳虚，气虚的药物为首选，在恢复期还应注意行气活血，祛邪扶正。中药复方在戒毒方面现代有关报道有：

1.福康片是由天然中药材和藏药材组成的戒毒新药。福康片有缓解吗啡依赖猴的戒断症状，并能使自然戒断或催促戒断的吗啡依赖大鼠体重减轻迅速恢复，提高吗啡依赖小鼠的免疫功能，且有镇静镇痛作用。但控制阿片依赖戒断症状仍不理想。

2.双参一安口服液，97年已被卫生部批准进行临床试验。在大鼠自然戒断模型上，双参一安口服液两个剂量(37.5g/kg，18.8g/kg)均可明显缓解由停用吗啡引起的体重下降。三个剂量(6.0g/kg，4.0g/kg，8.0g/kg)在吗啡依赖猴自然戒断时可减轻吗啡猴的戒断反应，并使吗啡依赖猴自然戒断时体重下降也有明显的控制作用。然而在临床上未见推广。

3.救迷断瘾丸，主要由白屈菜、白术、甘草等组成。据报道，该药能明显抑制吗啡依赖小鼠的跳跃反应和体重减轻，能明显减轻和抑制大白鼠自然戒断和催促后戒断症状，其治疗作用与该药解毒止痛、安神除烦、扶正祛邪的功效相符。在临床上尚未见报道。

4.复方冬元膏由黄芪、冬虫夏草、黄连、元胡、钩藤等组成，集扶正固本、解痉止痛、解毒祛瘾的中药于一体，能明显抑制成瘾大鼠戒断症状及成瘾小鼠的跳跃反应，并能促进动物体重的恢复，药物的效应与剂量有关。其机理可能是对神经系统递质紊乱有调节作用。在临床应用方面未见报道。

5.瘾消舒合剂从养肝平肝、温阳活血入手，治疗阿片成瘾患者47例，15天脱瘾达100％，6个月随访复吸率仅19.17％。该方由天麻、川芎、炮附子、白芍、延胡索、生甘草组成，现代研究表明，天麻对5-HT受体有选择性抑制作用，可减轻戒断症状，延胡索所含某些成分的结构与阿片有相似之处，对阿片有交叉替代作用，川芎可改善缺氧的状态，方中某些药具有促进脑啡呔分泌的作用。该方在研究中。

(三)发明内容

本发明的目的在于：在研究古今戒毒的基础上，在中医理论指导下，运用现代研究成果，提供一种既无依赖性又能控制戒断症状的复方戒毒止瘾中药组合物及其制剂与应用。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要含有如下活性成份：茶叶、桂枝、冰片、冻干江浙蝮蛇毒；所述茶叶为茶科植物茶Camellia sinensis O.ktze的干燥芽叶；所述冻干江浙蝮蛇毒为蝰科动物蝮蛇Agkistrodon halys Pallas毒腺分泌的毒液经干燥后的结晶物。所述的中药组合物中，茶叶、桂枝主要药用成分为水提取物，同时桂枝也提取其挥发油成分，江浙蝮蛇毒和和冰片直接供药用。

具体的，所述的中药组合物质量组成如下：茶叶13000～17000份；桂枝5000～7000份；冰片50～70份；冻干江浙蝮蛇毒5～7份。通常用水提法提取茶叶中的活性成份，即茶科植物茶Camellia sinensis O.ktze的干燥芽叶的水提取物，桂枝先用重蒸馏法提取其芳香成份，水提液也作为药用。

所述茶叶中咖啡碱质量含量为2～5％。

优选的，所述的中药组合物质量组成如下：茶叶浸膏粉120～160份；桂枝提取物80～100份；冰片50～70份；冻干江浙蝮蛇毒5～7份。

历代对戒烟治疗有丰富的经验与报导。“阿片入药，亦始前明，李濒湖《本草纲目》收之，清朝乾隆年间，始有收其烟者“(清、王士雄《随患居饮食谱》)，故有关戒毒中药方似以清朝以后始见。

清.张秉成认为，阿片烟瘾乃“因肺中空窃，皆为烟膏充满，肺喜清肃，主一身之气，因其膏胶固于中，则一身之气不得通泰，四肢九窍，皆为不舒。……故于瘾发之时，惟有仍照前吸食一番，使肺中胶固之膏，得热烟之气而暂开，一身通泰，闭乾开而逆者顺亦。然不多时，故态仍来，只能仍用前法。故肺中之烟膏，愈吸愈多，周身之气血，日渐消磨，不至同归于尽止也。”并在《成方便读》记有介阿片烟毒三方，首选方以茶叶为君，他指出：“茶禀天地至清之气，产于山原之间，专感去雾之滋培，不受纤尘之滓秽，其性甘苦而寒，善除止焦郁热垢腻之物，故以为君。”说明以茶叶戒毒由来以久。

茶叶味苦甘凉，入心肺胃经，有清头目，除烦渴，化痰，消食，利尿，解毒之功。清代黄宫绣《本草求真》日：“茶禀天地至清之气，得春路以培，生意克足，纤芥滓秽不受，味甘气寒，故能入肺清痰利水，入心清热解毒，是以逅腻能涤，灸甫能解。凡一切食积不化，头目不清，二便不利，消渴不止，及一切便血、吐血、衄血、血瘀、火烧目疾等症，服之皆能有效有效”。可见茶叶戒毒作用是有中医药理论基础的。为制备生产需要，上面的茶叶剂量以干燥茶叶计量标准。

蛇毒为江浙蝮蛇采集的蛇毒液，经冷冻干燥制成。蝮蛇其性温，昧甘，有毒，具驱风、攻毒之功能，用于麻风、癞疾、皮肤顽痹、瘰疬、痔疾。如《肘后方》、《本草拾遗》均有取活蝮蛇浸酒入药记载，单取蛇毒作为药用，约有五十年的历史。国内自1952年报导广州中山医学院用眼镜蛇毒治疗各种疼痛性疾病，有良好的止痛作用。1974年沈阳中国医科大学用蛇岛蝮蛇毒治疗恶性肿瘤以及胃十二指肠溃疡等疾病，效果明显。国外Macht(1936年)用蛇毒为晚期癌症镇痛治疗剂，总有效率达86.7％。据文献记载：0.188mg/kg对大鼠的镇痛作用较吗啡(1mg/kg)作用强3～4倍，且不产生耐受性及依赖性，是一种非麻醉性镇痛药，对神经炎、恶性肿瘤、心血管疾患，神经痛以及神经型麻风引起的疾病有效。一些有吗啡成瘾的病人可用此药戒瘾。对戒断症状中出现有骨痛，肌肉痛、头痛等有明显的镇痛作用，对伴随疼痛出现的情绪反应有较好的疗效。

据《云南医药》(1993年16卷1期42页)报导，蛇毒胶囊治疗海洛因成瘾166例，临床戒断率100％，近期随访各30例，蛇毒胶囊组复吸率为43.3％，美沙酮组复吸率为86.89％，两组差异非常明显(p＜0.01)。证明蛇毒能控制于消除海洛因成瘾的戒断症状。

冰片为龙脑香树脂的加工品，辛、苦、凉，归心、肺经，具有通窍提神，散热+止痛之作用，用于热病神昏，痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。

据浙江省科技情报研究所《查新项目报告书》表明，已查至10种戒毒药品的专利报告，其中数种制剂含有冰片，可见戒毒药品中常使用冰片。《本草衍义》：“龙脑，此物大通利关隔热塞，其清香为时药之先，大人小人风涎闭塞及暴得惊热，济用。然非常用之药，独行则热弱，佐使则有力，于茶亦相宜”。现代药理证实，冰片可用神经痛或炎症，粘膜、皮下组织均易吸收，可以加强蛇毒活性物质的吸收和提高生物利用度。

桂枝，性温，味辛甘，归膀胱、心肺经，有温经通阳，散寒止痛之功。结合吸毒病机为元气失提携(戒断后)，运行失度，故加桂枝，以活血运行有度，共奏调和阴阳之功。

本发明在总结和借鉴中医药治癌止痛的临床研究的基础上及国内对内阿片成瘾复方中药研究的不足，对中医药戒毒理论作了较为系统、深入的研究认为阿片类药物苦温有毒，久服耗气伤阴，去痰留瘀，正气受损，形成邪实正虚之证。进而提出了中医药戒毒的基本原则，应是补气养阴、通络止痛、宁心安神、调理脾胃，并且精选了多味中药配伍。经过筛选、优化、创新，以优良的现代医药工艺和特制的中空囊栓，中空囊加药后能保护中药活性物质，制成肛塞药栓。凭借自肠粘膜血管丰富，最易透入血液、淋巴的原理，使药物迅速有度的全身释放。

茶叶为方中君药，含有嘌呤类生物碱，以咖啡碱为主，并含微量的可可豆碱、茶碱等有效成分，采用石灰乳提取方法可碱化嘌呤类生物碱游离出来，同时可除掉大部分杂质，故采用石灰乳提取方法；桂枝因含挥发油，故采用水蒸气蒸馏法收取挥发油和药液。冰片由于冰片为片状松脆结晶，又难溶于水，直接入药有效，故可直接混入栓剂中；蛇毒蛇毒为冰茶栓的主要活性成分之一，遇热分解而失活。故原粉水溶后直接加入中空囊腔内。

所述的茶叶浸膏粉按如下方法制备得到：干燥茶叶加质量为其1～3％的石灰乳混匀，混合物加5～15倍量水，加热至30～50℃，浸提0.5～2小时，滤过，滤液浓缩得茶叶浸膏，所述茶叶浸膏80℃时比重为1.02～1.12，将茶叶浸膏结晶、分离干燥，得茶叶浸膏粉。

所述的桂枝提取物按如下方法制备得到：桂枝加20～30倍质量水，浸泡2～3小时，蒸馏提取挥发油2～4小时，得桂枝挥发油；蒸馏后的水溶液浓缩得浸膏，所述的浸膏60℃时比重为1.02～1.12，喷雾干燥得桂枝浸膏粉，所得桂枝挥发油与桂枝浸膏粉混合物即为所述的桂枝提取物。

更优选的，所述的中药组合物质量组成如下：茶叶15000份；桂枝6000份；冰片60份；冻干江浙蝮蛇毒6份。

一种所述的中药组合物的中药栓剂，所述的中药栓剂原料质量组成为：药物活性成份：茶叶，桂枝，冰片，冻干江浙蝮蛇毒及人体可接授的栓剂基质，所述的茶叶水提出取制成浸膏粉，所述的桂枝提取挥发油及水提取物，所述的中药栓剂是以茶叶浸膏粉、桂枝浑发油及水提取物、冰片与所述的栓剂基质混合制得中空栓囊后，将冻干江浙蝮蛇毒溶于无菌水灌入中空栓囊中封口得到所述得戒毒止瘾中药栓剂。由于阿片类成隐戒断期的病人通常伴有便秘症状，本发明人将这种中药组合物制成栓剂，在解除其它戒断症状同时可缓解病人的便秘痛苦。

所述的栓剂基质为油脂性基质，所述的油脂性基质为下列之一：①可可豆酯；②半合成脂肪酸酯；③棕榈酸酯；④脂肪酸甘油酯。

具体的，所述的中药栓剂原料质量组成为：茶叶13000～17000份，桂枝5000～7000份，冰片50～70份，冻干江浙蝮蛇毒5～7份，混合脂肪酸甘油1700～2100份；所述的中药栓剂是以茶叶浸膏粉、桂枝提取物、冰片与混合脂肪酸甘油混合制得中空栓囊后，将冻干江浙蝮蛇毒溶于无菌水灌入中空栓囊中封口得到所述得戒毒止瘾中药栓剂。

所述的中药栓剂每1000粒原料质量组成如下：茶叶13000～17000g，桂枝5000～7000g，冰片50～70g，冻干江浙蝮蛇毒5～7g，混合脂肪酸甘油1700～2100g；所述的戒毒止瘾中药栓剂按如下方法制备得到：

(1)茶叶加质量为其1～3％的石灰乳混匀，混合物加5～15倍量水，加热至30～50℃，浸提0.5～2小时，滤过，滤液浓缩至比重为1.06，结晶物分离干燥，得茶叶浸膏粉；

(2)桂枝加20～30倍质量水，浸泡2～3小时，蒸馏提取挥发油2～4小时，得桂枝挥发油；蒸馏后的水溶液浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得桂枝浸膏粉；

(3)混合脂肪酸甘油挫末，于40℃水浴加热熔融，加入步骤(1)、(2)所得茶叶浸膏粉、桂枝挥发油及浸膏粉、冰片混合均匀得基质，灌入中空栓模中，得中空栓囊；

(4)冻干江浙蝮蛇毒用25倍质量无菌水溶解，每粒栓剂按千分之一的量灌入中空栓囊中，用基质封口，即得所述的戒毒止瘾中药栓剂。

优选的，所述的中药栓剂每1000粒原料质量组成如下：茶叶15000g，桂枝6000g，冰片60g，冻干江浙蝮蛇毒6g，混合脂肪酸甘油1800g；所述的戒毒止瘾中药栓剂按如下方法制备得到：

(1)茶叶加质量为其3％的石灰乳混匀，混合物加10倍量水，加热至50℃，浸提1小时，滤过，滤液浓缩至比重为1.06，结晶物分离干燥，得茶叶浸膏粉；

(2)桂枝加20倍质量水，浸泡2小时，蒸馏提取挥发油4小时，得桂枝挥发油；蒸馏后的水溶液浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得桂枝浸膏粉；

(3)混合脂肪酸甘油挫末，于40℃水浴加热熔融，加入步骤(1)、(2)所得茶叶浸膏粉、桂枝挥发油及浸膏粉、冰片混合均匀得基质，灌入中空栓模中，得中空栓囊；

(4)冻干江浙蝮蛇毒用1000mL无菌水溶解，每粒栓剂按千分之一的量灌入中空栓囊中，用基质封口，即得所述的戒毒止瘾中药栓剂。

所述的中药组合物可应用于制备阿片类戒毒药物，特别是制备阿片类镇痛药物中的应用，所述的戒毒药物给药方式为栓剂直肠给药。本发明所述栓剂通常粒重为2.0～2.5g，成人用量一般为一日三次，一次一粒，以组合物中活性成分计为咖啡碱350～400mg，冰片170～200mg，桂皮醛60～70mg，蛇毒蛋白8～10mg。

本发明所述的一种戒毒止瘾中药组合物及其制剂与应用的有益效果主要体现在：

1.药效优于当今国际上通用非阿片激动剂的西药，如：可乐宁、洛非西丁等戒毒药。冰茶栓肛塞后15分钟起效，主要症状能基本控制。西药对阿片类依赖戒断症状虽有一套系统的治疗手段。诸如用美沙酮、二氢埃托菲、丁丙诺啡等药物控制脱瘾以及用纳洛酮拮抗去毒，或采用“梯度递减戒毒方案”等，但是，不可避免的是在撤药后均有不同程度的反复出现戒断综合症状，即使急性戒断症状被控制，但稽延症状往往要美沙酮等药物以小毒替代大毒来终身替代维持，不少人还将反复发生对毒品的渴望以至复吸。(其比例，一个月复吸率为85％，半年内高达95％)；而中药“冰茶栓”，不仅有效地控制戒断症状，更能把成瘾性大大降低。据我们在临床初试病例，戒毒后一年中可随访到的病人中约有30％已参加工作不再复吸。

2.脱毒快，病人清醒，安全，体重增加快：冰茶栓住院脱毒治疗过程为(7～10天)，患者神志清醒，观察明确，思维清晰，使接受戒毒者有安全感、信心感，也便于与医生密切配合，戒断症状控制期仅为5～7天，10天内缓解率达95％以上。而后体质恢复快，一个月后，体重明显比戒毒前增加。

3.便于在家庭使用：“冰茶栓″是经肛门直肠给药，患者可以自行操作，患者或患者家属稍经医师指导，便可按医嘱在家庭使用。这对于不住院便可戒毒的自愿戒毒病人无疑在感情上，社会压力上都是一个解脱，有利于直接向社会推广。

4.无毒副作用，无成瘾性。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：冰茶栓制备

处方：茶叶150.2kg，桂枝60.2kg，冻干江浙蝮蛇毒40g，冰片600g；

制法：茶叶加4.5kg石灰乳，加入240kg水混匀，待茶叶浸润后，再加1500kg水，蒸汽加热至40℃～50℃，保持1小时，滤过，得滤液950kg。滤液经加浓缩至相对密度1.06(80℃)，打入结晶槽，控制结晶温度40℃，分离结晶物，真空干燥，得茶叶浸膏粉1.33kg。提取率为0.88％。桂枝切碎，加入蒸馏釜中，加水1200kg，浸泡2小时，加热至沸，保持4小时，收集馏出液，静置分层，取上层油液，得26mL.，提取率为0.43％。蒸馏后的水溶液另器收集，与药渣滤过液合并，浓缩至相对密度1.10(60℃)，浓缩液喷雾干燥，控制进风温度140℃，出风温度90℃，获干粉900g，所得率1.5％。将栓剂模洗净、擦干，将半合成脂肪酸酯挫末，取19kg放在40℃水浴上加热熔融，加入上述所得的茶叶浸膏粉、桂枝提取挥发油及浸膏粉、冰片，倾入特制的中空栓模中，放冷后打开模具，取出中空栓剂囊。将腹蛇毒用1000ml灭菌水溶解，每粒栓100ul加入中空栓剂囊，用熔化的基质封口，冷却后取10粒称重，得每粒平均重量2.3g，共制得栓剂10025粒。外包裹锡箔，置入特制的PVC包壳中，密封。

实施例2：冰茶栓制备

处方：茶叶135.5kg，桂枝54.2kg，冻干江浙蝮蛇毒36g，冰片540g；制法：茶叶加4.1kg石灰乳，加入217kg水混匀，待茶叶浸润后，再加1350kg水，蒸汽加热至40℃～50℃，保持1小时，滤过，得滤液840kg。滤液经加浓缩至相对密度1.06(80℃)，打入结晶槽，控制结晶温度40℃，分离结晶物，真空干燥，得茶叶浸膏粉1.22kg。提取率为0.9％。桂枝切碎，加入蒸馏釜中，加水1100kg，浸泡2小时，加热至沸，保持4小时，收集馏出液，静置分层，取上层油液，得24mL.，提取率为0.45％。蒸馏后的水溶液另器收集，与药渣滤过液合并，浓缩至相对密度1.10(60℃)，浓缩液喷雾干燥，控制进风温度140℃，出风温度90℃，获干粉870g，所得率1.6％。将栓剂模洗净、擦干，将半合成脂肪酸酯挫末，取17kg放在40℃水浴上加热熔融，加入上述所得的茶叶浸膏粉、桂枝提取挥发油及浸膏粉、冰片，倾入特制的中空栓模中，放冷后打开模具，取出中空栓剂囊。将腹蛇毒用900ml灭菌水溶解，每粒栓100ul加入中空栓剂囊，用熔化的基质封口，冷却后取10粒称重，得每粒平均重量2.2g，共制得栓剂9020粒。外包裹锡箔，置入特制的PVC包壳中，密封。

实施例3：冰茶栓制备

处方：茶叶165.0kg，桂枝66.5kg，冻干江浙蝮蛇毒44g，冰片660g；制法：茶叶加5.0kg石灰乳，加入260kg水混匀，待茶叶浸润后，再加1650kg水，蒸汽加热至40℃～50℃，保持1小时，滤过，得滤液1050kg。滤液经加浓缩至相对密度1.06(80℃)，打入结晶槽，控制结晶温度40℃，分离结晶物，真空干燥，得茶叶浸膏粉1.51kg。提取率为0.92％。桂枝切碎，加入蒸馏釜中，加水1300kg，浸泡2小时，加热至沸，保持4小时，收集馏出液，静置分层，取上层油液，得29mL.，提取率为0.44％。蒸馏后的水溶液另器收集，与药渣滤过液合并，浓缩至相对密度1.10(60℃)，浓缩液喷雾干燥，控制进风温度140℃，出风温度90℃，获干粉950g，所得率1.4％。将栓剂模洗净、擦干，将半合成脂肪酸酯挫末，取21kg放在40℃水浴上加热熔融，加入上述所得的茶叶浸膏粉、桂枝提取挥发油及浸膏粉、冰片，倾入特制的中空栓模中，放冷后打开模具，取出中空栓剂囊。将腹蛇毒用1100ml灭菌水溶解，每粒栓100ul加入中空栓剂囊，用熔化的基质封口，冷却后取10粒称重，得每粒平均重量2.2g，共制得栓剂11040粒。外包裹锡箔，置入特制的PVC包壳中，密封。

实施例4：栓剂质量考察试验

按照中国药典2000版一部附录IW栓剂项下的有关规定，对栓剂质量进行，结果表明，各项均复合规定。

(1)重量差异检测

随机取实施例1～3所得栓剂10粒，称重，并求其平均重量，重复10次，计算重量差异，结果此栓剂的重量X±SD＝2.±0.1g；重量差异为±5％。

(2)溶点测定

按《中国药典》2000版一部附录VIIC溶点测定法第二法测定，结果为34.0±0.2℃；熔点差异为±0.6％。

(3)硬度测定

在温度25℃条件下，随机取实施例1～3所得栓剂10颗，采用片剂四用测定仪测定其横向硬度，结果平均硬度X±SD＝1.6±0.41kg。

(4)脆碎度测定

在25℃条件下，随机取实施例1～3所得栓剂10颗，将其放入片剂四用测定仪中振动，自动定时至规定时间，2分钟取出栓剂，观察几乎无碎损现象。

(5)融变时限测定

按《中国药典》2000版一部附录XIIB融变时限检查法进行。本发明栓剂的平均融变时间为X±SD＝15.3±0.4min；差异为±2.6％。

(6)药物释放试验

按《中国药典》2000版二部附录XIIC中释放度测定方法第一法进行。量取经脱气处理的蒸馏水900mL，注入SF-83型片剂释放仪的烧杯内，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，随机取实施例1～3所得栓剂6粒，分别放入转篮内，以100r/min转速运转，每次定时取出释放液5mL(随即补入恒温37±0.5℃蒸馏水5mL)，立即经0.8um的微孔滤膜过滤，取样及滤过需在30秒内完成。取滤液进行咖啡碱含量测定，记录数据，结果见表1。

               表1  栓剂药物体外溶出速度

时间(min)	5	10	15	20
					咖啡碱溶出率(％)	68.5	92.8	100	100

结果表明，本栓剂15min左右完全释放内容物。

制备栓剂时，每颗内加入0.3ml(含9mci)的Tc-99标记蛇毒精提物水溶液，封口，冷却后塞入家兔肛门内，并用夹子将肛门口夹紧，立即将家兔置ECT显像仪下显影，动态观察中空栓剂在直肠内变化情况，并分别在5、10、20、30、60、120分钟显影成像。结果表明，中空栓剂在10分钟左右开始破裂，30分钟时完全裂解。

实施例5：栓剂初步稳定性试验

方法：分别将实施例1～3所得栓剂样品，置于密闭条件下进行考察，温度30℃以下，相对湿度12～56％，当月考察一次后，以后每月考察一次，共考察3月。

检测项目：形状，鉴别，融变时限，含量测定，卫生学检查。

含量测定标准：

①咖啡碱的含量测定采用中国药典2000版一部VID高效液相色谱法测定。色谱条件：色谱柱ODS-C18，5um particle size，150mm×4.6mm，流动相A：0.02mol/L醋酸铵水溶液，流动相B：甲醇，A∶B＝80∶20，流速1mL/min，检测器beckman 166，检测波长270nm，进样量20μL，运行时间20min。

咖啡碱对照品溶液的制备：取在105℃干燥至恒重的咖啡碱对照品50mg，用水溶解并定容至50mL，摇匀，即得(每1mL含咖啡碱1mg)。

标准曲线得制备：分别吸取咖啡碱对照品溶液100μL，250μL，500μL，1000μL，2000μL，2500μL于10mL容量瓶中，用水定容至刻度，所得浓度依次为10μg/mL，25μg/mL，50μg/mL，100μg/mL，200μg/mL，250μg/mL。依次进样，每浓度进样3次，以咖啡碱浓度对峰面积绘制标准曲线。

供试液制备：精密称取本发明栓剂栓剂1粒于150mL的小烧杯中，加入100mL的乙醚-石油醚(1∶1)，于超声波振荡器中超声10min，待药栓溶化后，转入250mL分液漏斗中，用1∶1的甲醇水溶液分3次萃取，收集下层溶液于250mL的容量瓶中，并用1∶1的甲醇水溶液定容至刻度。摇匀分取5mL该溶液于50mL容量瓶中，用水定容至刻度。

含量测定：将供试品溶液过0.3μm的滤膜，取滤液进样。按测得的峰面积，对照标准曲线计算样品中咖啡碱的含量。

本发明栓剂咖啡碱含量应为每栓不得低于117mg。

注：茶叶中咖啡碱含量为1.5％，为茶叶中含量较高的特征性成分，茶叶提取以富集生物碱为目的，因此可以以咖啡碱作为茶叶的含量测定指标。冰茶栓中咖啡碱含量限定：茶叶经提取后的茶叶浸膏粉，所得率为1％，其咖啡碱含量为82％。按处方剂量，每栓咖啡碱含量应为123mg，按5％重量误差，每栓咖啡碱含量不应低于117mg。经对多次冰茶栓中咖啡碱的含量测定，所得结果与此范围相符。故限定冰茶栓中咖啡碱含量每栓不得低于117mg。

②冰片的含量测定  采用2000版中国药典一部附录VIE气相色谱法测定，以正十六烷为内标液测定冰片中龙脑、异龙脑的含量。

色谱条件：10％PEG-20M，2％KOH，柱2.6m×3mm，柱温135℃。

对照品溶液的制备：精密称取冰片对照品73mg，置10mL容量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。内标溶液的制备：精密称取正十六烷(色谱纯)适量，配置成5mg/mL的乙醇溶液。

标准曲线制作：精密量取对照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2mL，置10mL容量瓶中，

加内标液1mL，乙醇稀释至刻度摇匀。每种浓度进样1.4μL，连续进样3次，由各组分浓度与对照品/内标峰面积比值进行回归，求得冰片回归方程。

供试品制备：取本发明栓剂栓剂1粒，精密称量，加乙醇适量，溶解后，定容至25mL，过滤，弃去初滤液，去续滤液5mL置10mL容量瓶中，加入内标液1mL，用乙醇稀释至刻度，摇匀。测定：取供试品溶液，进样1.4μL。按回归方程即算本发明栓剂中的冰片含量。

本发明栓剂冰片含量每粒不得低于57mg。

注：冰茶栓中冰片的含量限定：冰茶栓中冰片的投料量最佳为每1000粒60g，按5％重量误差，每栓冰片含量不应低于57mg。经对多次冰茶栓中冰片的含量测定，所得结果与此范围相符。故限定冰茶栓中冰片含量每栓不得低于57mg。

③桂皮醛的含量测定  采用中国药典2000版一部附录VID高效液相色谱法测定。色谱条件：流动相A：水，流动相B：乙腈，A∶B＝30∶70，其他条件同本发明栓剂中咖啡碱的含量测定。

对照品溶液的制备：准确称取桂皮醛对照品0.1608g，用乙腈溶解并定容至25mL，即为6.342mg/mL的对照品溶液。

标准曲线制备：分别吸取对照品溶液55μL、110μL、220μL、660μL、880μL、于100mL容量瓶中，用流动相定容至刻度。所得浓度一次为3.538μg/mL，7.075μg/mL，14.150μg/mL，28.301μg/mL，42.512μg/mL；依次进样，每次浓度重复3次，以桂皮醛浓度对峰面积绘制标准曲线。

供试液制备：准确称取本发明栓剂栓剂1粒，于150mL的小烧杯中，加入100mL三氯甲烷，于超声波振荡器中超声10min，待药栓溶化后，转入250mL容量瓶中，用甲醇分3次冲洗烧杯，合并溶液于50mL容量瓶中，用流动相定容至刻度。

测定：将供试品溶液过0.3μm的有机滤膜，取滤膜进样。按测得的峰面积，对照标准曲线计算样品中的桂皮醛含量。

本发明栓剂桂皮醛含量为每栓不得低于21mg。

注：桂枝中含桂皮醛，为桂桂的特征性成分，故可作为桂枝的含量测定指标。冰茶栓中桂皮醛的含量限定：桂枝中挥发油的提取率为0.46％，按发油中约80％为桂皮醛，故按处方量计算，冰茶栓中桂皮醛含量应为22mg，按5％重量误差，每栓桂皮醛含量不应低于21mg。经对多次冰茶栓中桂皮醛的含量测定，所得结果与此范围相符。故限定冰茶栓中桂皮醛含量每栓不得低于21mg。

④蛇毒蛋白的含量测定：采用Folin-酚微量测定法测定本发明栓剂中的蛋白含量。对照品溶液的制备：精密称取牛血清蛋白(经定氮法测得含量为76.83％)0.0654g，用水溶解并定容至200mL，即为250μg/mL的对照品溶液。

标准曲线的制作：分别吸取标准品溶液100μL、200μL、400μL、600μL、800μL、1000μL于10mL比色管中，用水补加至1mL，所得浓度依次为25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、125μg/mL、200μg/mL、250μg/mL，一次加入新配制的Folin-酚试剂甲5mL，混匀，于20～25℃放置10min，再加入Folin-酚试剂乙0.5mL，立即混匀，于20～25℃放置30min，取出后，用蒸馏水定容至10mL刻度，摇匀。然后于620nm处比色，测定吸光度。以吸光度值对其浓度绘制标准曲线。

供试液的制备：取本发明栓剂2粒，于250mL碘量瓶中，加入80mL乙醚，于超声振荡10min，等药栓溶化后，加入20mL蒸馏水，继续超声3min，静置分层后，分离水层，用氮气吹干残留的乙醚后，用水定容至100mL，摇匀，过滤，得供试品溶液。测定：取供试品溶液1mL，依次加入新配制得Folin-酚试剂甲、试剂乙，按照标准曲线制作法测定供试品溶液的吸光值。对照标准曲线计算供试品溶液中的蛋白含量。

本发明栓剂所含蝮蛇毒以蛋白含量计，每栓不得低于2.7mg。

注：由于处方中蛇毒是唯一的动物蛋白，无其它蛋白组分，故采用蛋白含量作为蛇毒的含量测定指标。冰茶栓中蛇毒的含量限定：冰茶栓中蛇毒的投料量为4mg，蝮蛇毒中蛋白含量为83.2％，故冰茶栓中的蛋白含量应为3.3mg，但由于蛋白质的萃取困难，提取率为90％，同时考虑5％重量误差，故实测值不应低于2.7mg。经对多次冰茶栓中蛋白质的含量测定，所得结果与此范围相符。故限定冰茶栓中蛋白含量每栓不得低于2.7mg。

检测结果：见表2～4。

结论：冰茶栓三批样品上述项目考察结果均符合规定，说明3个月内基本稳定。

                表2：实施例1所得栓剂初步性稳定试验结果

性状		乳白色固体	乳白色固体	乳白色固体	乳白色固体
						鉴别	(1)应检出蛇毒(2)应检出冰片(3)应检出桂枝(4)应检出茶叶	检出蛇毒特征峰检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰	检出蛇毒特征峰检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰	检出蛇毒特征峰检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰	检出蛇毒特征峰检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰
检查	重量差异融变时限	1.2％15.1min	1.3％15.1min	1.2％15.0min	1.3％15.0min
						含量测定	咖啡碱≥117mg/粒冰片≥5mg/粒桂皮醛≥21mg/粒蛇毒蛋白≥2.7mg/粒	12361232.8	12262232.8	12361212.7	12361212.8
卫生学检查	细菌总数(＜1000个/mL)霉菌总数(＜10个/mL)控制菌	＜10＜10未检出	＜10＜10未检出	＜10＜10未检出	＜10＜10未检出

                表3：实施例2所得栓剂初步性稳定试验结果

                表4：实施例3所得栓剂初步性稳定试验结果

鉴别	(2)应检出冰片(3)应检出桂枝(4)应检出茶叶	检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰	检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰	检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰	检出冰片斑点检出桂枝斑点检出咖啡碱峰
						检查	重量差异融变时限	1.3％15.4min	1.3％15.4min	1.4％15.2min	1.4％15.3min
含量测定	咖啡碱≥117mg/粒冰片≥5mg/粒桂皮醛≥21/粒蛇毒蛋白≥2.7粒	12063242.9	12063232.8	12161232.8	12061222.8
						卫生学检查	细菌总数(＜1000个/mL霉菌总数(＜10个/mL)控制菌	＜10＜10未检出	＜10＜10未检出	＜10＜10未检出	＜10＜10未检出

实施例6：冰茶栓小鼠腹腔注射急性毒性试验

1摘要：运用Bliss法求出冰茶栓对小鼠腹腔注射的LD₅₀为2.665±0.209mg/kg。

2试验目的：按药政法规测试冰茶栓对昆明种小鼠腹腔注射给药的毒性情况。

3受试药物：实施例1所得冰茶栓

4动物：品系：昆明种健康小白鼠，来源：浙江中医学院动物中心提供，合格证号：中科动管003号，体重：20±2g，雌雄各半，动物数：分5组，每组10只，雌雄各半。

5试验方法

给药途径：腹腔注射；

给药剂量：1组4.1mg/kg；2组3.28mg/kg；3组2.62mg/kg；4组2.10mg/kg；5组1.68mg/kg；

6结果：小鼠用药后有轻度兴奋表现，后进入镇静状态，死亡前有扭体痉挛现象，见表5。

7结论：按Bliss法求得冰茶栓腹腔注射的LD50为2.665±0.209mg/kg。

               表5  冰茶栓半数致死量测定(腹腔注射)

组别	动物数(n)	剂量(mg/kg)	死亡数(72h)	死亡率
					1	10	4.1	10	100
2	10	3.28	9	90
					3	10	2.62	5	50
4	10	2.10	1	10
					1	10	1.68	0	0

实施例6：冰茶栓大鼠直肠给药急性毒性试验

摘要：冰茶栓是用于治疗阿片类药物成瘾的中药复方制剂.为观察大鼠直肠给予冰茶栓后产生的毒性反应，了解可能出现毒副反应的症状、严重程度及发展情况，确定无毒性反应剂量，为人有安全剂量提供参考，特进行冰茶栓直肠给药对大鼠的急性毒性研究.

试验设冰茶栓712(低)、1424(中)和2848(高)MKD(即mg/kg.day)三个剂量组，用药剂量为成人每日临床用量的70、140和280倍.每组20只大鼠(雌雄各半)，一日内直肠给药二次，观察七天。记录毒性情况。

试验结果表明：冰茶栓三个剂量组动物在试验期间活动良好，进食量、体重增长正常，提示给大鼠冰茶栓712(低)、1424(中)和2848、(高)MKD(即mg/kg.day)，每天二次是安全的。

试验目的：观察SD大鼠一日内给冰茶栓二次后，对机体可能产生的毒性反应及其严重程度，以确定动物的安全剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。

受试药物：实施例1所得冰茶栓

动物：SD大鼠80只，体重160～180克，雌雄各半，中国科学院上海试验动物中心提供，分3组，每组20只。饲养于清洁级试验动物房，室温24±2℃，相对湿度65±5％，动物饲以全价营养颗粒饲料，自由饮食及饮水。试验前先喂养一周，为适应期。

剂量：

(1)剂量设置及理由：高剂量组，2848MKD，为成人临床用量280倍；中剂量，1424MKD，为成人I临床用量140倍；低剂量，712MKD，为成人临床用量70倍。

(2)剂距：2倍

给药期：一天

给药途径：直肠给药

试验方法：将动物按体重大小随机分为3组，每组20只，雌雄各半.冰茶栓分为低、中、高三个剂量组，以一t：3组动物均直肠给药，一天2次，连续观察七天.观察每天饮食饮水情况.同时观察动物一般状况.

观察指标：

(1)一般状况观察：在试验期间，观察动物死亡情况、体重、活动、食量、毛发、粪便性状等一般情况.

结果：

(1)死亡情况：整个试验过程中三个剂量组没有动物死亡。

(2)一般情况：整个试验过程中动物外观、行为、活动、粪便性状、摄食量、体重等均未见有异常症状出现.

结论：大鼠60只，按体重大小随机分为3组，每组20只，其中冰茶栓分为低(712MKD)、中(1424MKD)、高(2848MKD)三个剂量组，均直肠给药一天，连续观察七天，大鼠无死亡情况，整个试验过程中动物外观、行为、活动、粪便性状、摄食量、体重等均未见有异常症状出现.提示冰茶栓直肠给药是安全的，相当临床拟用日剂量280倍。

实施例7：冰茶栓对大鼠长期毒性试验

1、摘要：冰茶栓是用于治疗阿片类成瘾的中药复方制剂。为观察大鼠连续直肠给予冰茶栓后产生的毒性反应，了解可能出现毒副反应的症状、严重程度及发展情况，确定无毒性反应剂量，为人有安全剂量提供参考，特进行冰茶栓对大鼠的长期毒性研究。

试验设正常对照组及冰茶栓356(低)、712(中)和1424(高)MKD(即mg/kg.day)三个剂量组，用药剂量为成人每日临床用量的35、70和140倍.每组20只大鼠(雌雄各半)，每天直肠给药一次，连续30天.

试验动物分三批活杀(服药后第15天、30天以及停药后第15天)，观察动物一般症状表现、体重、进食量、血象、血液生化和组织病理指标等。

试验结果表明：正常对照组和冰茶栓三个剂量组动物在试验期间活动良好，进食量、体重增长正常，外周血象、血清生化、组织病理均无显著改变。提示给大鼠冰茶栓356、712和1424MKD连续一个月是安全的.

2、试验目的：观察SD大鼠连续给冰茶栓30天后，对机体可能产生的毒性反应及其严重程度，提供靶器官及其损伤的可逆资料，以确定动物的安全

剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。

受试药物：实施例1所得冰茶栓

3、动物：SD大鼠80只，体重160～180克，雌雄各半，中国科学院上海试验动物中心提供，分4组，每组20只。饲养于清洁级试验动物房，室温24±2℃，相对湿度65±5％，动物饲以全价营养颗粒饲料，自由饮食及饮水。试验前先喂养一周，为适应期。

4、剂量：

(1)剂量设置及理由：高剂量组，1424MKD，为成人临床用量140倍；中剂量，712MKD，为成人临床用量70倍；低剂量，356MKD，为成人临床用量35倍。

(2)剂距：2倍

5、给药期：1个月

6、恢复期：15天

7、给药途径：直肠给药

8、试验方法：将动物按体重大小随机分为4组，每组20只，雌雄各半。冰茶栓分为低、中、高三个剂量组，对照组给基质栓。以上4组动物均直肠给药，每天三次，连续30天，每隔5天记录体重变化。观察每天饮食饮水情况。同时观察动物一般状况。给药15天、30天后各活杀1/3动物，其余动物停药后继续观察15天后活杀。动物处死时采血进行外周血象及血清生化测定，并进行系统解剖、计算脏器指数及组织病理学检查。

9、观察指标

(1)一般状况观察：在试验期间，观察动物体重、活动、食量、毛发、粪便性状等一般情况.从试验前一天开始记录摄食量及每5天体重变化。

(2)血液学检查：在给药15天、30天和观察恢复期结束时，检查红细胞数(RBC)、白细胞(WBC)计数及分类。

(3)血清生化：在给药15天、30天和观察恢复期结束时，检查AST、ALT、ALP、BUN、Grea、TPA、LBG、LU和T’-CHO。

(4)病理检测：

系统解剖：观察不同时间处死动物的脏器变化.

脏器系数：取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、前列腺(卵巢)、睾丸、胸腺、胰腺和脑称重并计算脏器系数。

脏器系数＝脏器重量/器官重量

(5)病理组织学检查

10、结果：

(1)死亡情况：整个试验过程中除低剂量组一只大鼠在给药两天后意外死亡外，未见动物死亡；

(2)一般情况：整个试验过程中动物外观、行为、活动、粪便性状等均未见有异常症状出现；

(3)摄食量：动物每天饲料消耗没有明显改变，摄食量经统计学处理，结果显示未见差异性(见表6)；

(4)体重：给药10天左右，冰茶栓低剂量组动物体重增长百分率与空白组相比有差异

(P(0.05)。但15天后逐渐恢复，经统计学处理显示，冰茶栓低、中、高三个剂量组动物体重增长百分率与空白组相比无差异性(P＞0.05)。(见表7a、7b)

(5)外周血象及血清生化检查结果：各组动物在给药期间及恢复期的各项血液学指标及血液生化指标经统计学处理均未见差异。(见表8a、表8b)

(6)系统解剖：给药15天、30天以及停药15天后解剖动物，各脏器未见明显异常。

(7)主要脏器重量及系数：主要脏器分别称重，计算脏器系数.经统计学处理表明，与对照组相比，各剂量组脏器绝对重量及脏器系数差异无显著性。(见表9a、表9b)结论：大鼠80只，按体重大小随机分为4组，每组20只，其中冰茶栓分为低(356MKD)、中(712MKD)、高(1424MKD)三个剂量组，均直肠给药，对照组直肠给基质栓。各组连续给药30天，用药期间观察大鼠体重、摄食量及一般变化.给药15天、30天以及停药15天后分别处死1/3动物，进行血液学、血液生化、病理学检查及脏器系数计算。试验结果显示冰茶栓应用上述剂量时，未见有明显毒副反应，各项检测指标在给药组与对照组之间无显著差异。提示冰茶栓临床长期用药是安全的。

                           表6：冰茶栓长期毒性试验大鼠摄食量的变化

组别	摄食量(X±SD)(g/日/只)
						给药前	药后一周	药后两周	药后三周	药后四周
	空白组	6.95±2.75	20.25±3.34	19.5±4.15	20.25±6.18						22.5±1.5
冰茶栓低剂量组						5.15±1.52	21.25±3.96	19.5±2.69	26.5±9.39	25.25±1.48
	冰茶栓中剂量组	8.1±2.05	21±3.67	21.75±5.89	26±4.74						25.25±1.64
冰茶栓高剂量组						5.6±1.53	20.25±3.42	21.25±2.39	20.75±3.77	26.25±2.28

注：与空白组比P＞0.05

                            表7a：冰茶栓长期毒性试验大鼠体重变化百分率(X±SD)(雄性)

组别	剂量(Mg/kg.day)	动物数(只)	时间				停药后两周
								药后一周	药后二周	药后三周	药后四周
			NS组	0	10	-14.07±4.81						43.95±8.16	-16.25±41.91	3.6±4.12	19.69±2.72
冰茶栓低计量组	356	10					0.10±4.6*	23.73±5.47	-26.71±48.0	1.10±1.97	14.62±4.13
			冰茶栓中计量组	712	10	-18.50±5.27						45.45±7.22	8.86±4.52	1.90±1.33	17.89±1.15
冰茶栓高计量组	1424	10					5±4.7*	19.77±6.09*	2.0±6.53	0.37±2.69	24.86±6.23

注：与NS组比*P＜0.05

                            表7b：冰茶栓长期毒性试验大鼠体重变化百分率(X±SD)(雌性)

组别	剂量(Mg/kg.day)	动物数(只)	时间				停药后两周
								药后一周	药后二周	药后三周	药后四周
			NS组	0	10	2.47±4.27						11.64±15.79	0.79±19.12	2.65±21.92	14.18±3.30
冰茶栓低计量组	356	10					41.61±7.28*	-20.79±5.80	0.83±2.66	-0.91±2.32	20.46±3.46
			冰茶栓中计量组	712	10	2.87±3.98						-1.04±55.58	2.4±2.46	1.22±1.33	13.82±0.40
冰茶栓高计量组	1424	10					25.29±7.01*	-13.33±5.96*	6.49±5.26	-1.86±4.87	9.68±2.77

注：与NS组比*P＜0.05

                       表8a：冰茶栓长期毒性试验大鼠外周血象、血液生化指标的变化(雄性，给药后30天)(X±SD)

项目	单位	组别
						空白组	低剂量组	中剂量组	高剂量组
		红细胞(RBC)	T/L	7.70±0.40	7.73±0.75					7.04±1.14	7.16±0.86
血红蛋白(HGB)	g/L					161.50±8.41	160.8±11.07	147.14±22.14	154.25±13.91
		白细胞(WBC)	G/L	10.0±2.03	10.0±2.51					8.49±1.88	9.25±3.11
淋巴细胞(LYM)						87.7±2.51	87.3±4.2	88.7±3.0	88.7±1.5
		中性粒细胞(GRAN)		3.96±0.77	4.0±1.1					4.2±0.8	4.1±1.4
血小板(PLT)	G/L					916.50±230.89	931.2±155.82	983.43±199.87	843.25±270.79
		血糖(GLU)	mmol/L	6.99±1.31	7.98±1.87					8.71±2.02	8.45±2.31
肌酐(Grea)	μmol/L					110.92±14.61	108.76±12.51	109.41±9.73	109.26±15.14
		尿素氮(BUN)	mmol/L	15.45±1.35	16.53±1.74					15.33±1.23	16.71±1.31
总胆固醇(T-CHO)	mmol/L					2.72±0.30	2.42±0.40	2.84±0.37	2.99±0.28
		总蛋白(TD)	g/L	147.56±5.65	124.56±42.17					139.17±3.73	135.33±2.05
白蛋白(ALB)	g/L					26.29±2.91	36.84±2.04	36.88±3.03	36.11±1.61
		总胆红素(T-BIL)	μmol/L	14.30±5.19	13.18±3.25					18.55±9.73	15.10±4.41
门冬氨酸转移酶(AST)	IU/L					457.5±129.55	353.75±49.13	316.25±73.17	364.75±69.73
		谷丙转移酶(ALT)	IU/L	135.0±8.66	126±20.27					144.50±31.86	136.50±11.52
碱性磷酸酶(ALP)	IU/L					599.5±89.44	640±105.67	667.50±123.96	637.25±98.56

                   表8b：冰茶栓长期毒性试验大鼠外周血象、血液生化指标的变化(雌性，给药后30天)(X±SD)

项目	单位	组别
						空白组	低剂量组	中剂量组	高剂量组
		红细胞(RBC)	T/L	7.21±0.80	8.47±0.60					7.68±0.46	7.76±0.64
血红蛋白(HGB)	g/L					152.0±17.14	180.67±9.57	166.80±5.30	165.67±8.60
		白细胞(WBC)	G/L	6.90±2.39	8.93±3.30					8.72±1.42	7.63±0.76
淋巴细胞(LYM)						87.1±2.39	89.9±2.88	92.0±0.50	90.6±1.51
		中性粒细胞(GRAN)		5.3±1.61	4.07±1.27					2.86±0.63	3.73±1.18
血小板(PLT)	G/L					765.5±153.90	842.67±217.44	778.8±59.19	867.67±160.34
		血糖(GLU)	mmol/L	11.12±0.84	8.77±0.84					9.08±2.0	9.64±0.86
肌酐(Grea)	μmol/L					115.39±8.04	99.76±8.01	104.06±16.26	105.81±14.30
		尿素氮(BUN)	mmol/L	15.53±1.21	15.18±1.78					15.06±1.64	15.01±1.46
总蛋白(TD)	g/L					135.49±2.13	129.51±3.80	131.37±4.83	129.087±5.44
		白蛋白(ALB)	g/L	33.60±1.41	31.45±1.73					32.17±2.02	31.41±1.35
总胆红素(T-BIL)	μmol/L					9.15±1.37	11.68±3.10	11.4±2.11	9.50±1.78
		门冬氨酸转移酶(AST)	IU/L	247.5±27.65	326.8±110.54					273.33±33.50	240.67±12.47
谷丙转移酶(ALT)	IU/L					10.0±6.63	106.0±10.81	86.67±14.41	95.33±11.06
		碱性磷酸酶(ALP)	IU/L	510.5±159.86	483.6±79.73					503.0±68.90	487.67±74.54

                表9a：冰茶栓长期毒性试验大鼠脏器系数(雄性)(X±SD)(mg/100g)

项目	组别
					空白组	低剂量组	中剂量组	高剂量组
	心	336.1±58.5	374.6±38.3	339.0±37.4					346.6±15.1
肝					3887±215	4123±152	4112±187	4486±302
	脾	226.2±33.6	255.1±9.9	247.1±8.9					243.0±14.1
肺					508.3±70.2	493.9±30.2	516.8±33.8	561.0±37.1
	肾	665.0±11.9	770.4±44.7	809.2±76.8					745.9±91.3
肾上腺					15.1±2.87	21.3±2.34	20.6±3.64	24.2±7.38
	胰	306.9±128.2	258.0±35.5	205.6±48.5					281.0±45.9
睾丸					1023.5±93.4	1079.7±65.3	1220.6±191.6	1103.7±45.4
	前列腺	7.78±0.24	9.62±2.47	11.2±1.71					16.8±12.9
脑					451.5±44.0	497.9±52.7	409.5±24.6	502.2±77.3
	胸腺	137.4±10.6	145.8±17.3	148.6±18.6					147.6±21.7

                       表9b：冰茶栓长期毒性试验大鼠脏器系数(雌性)(X±SD)(mg/100g)

项目	组别
					空白组	低剂量组	中剂量组	高剂量组
	心	405.8±29.1	399.9±9.6	394.9±22.2					389.5±18.7
肝					3872.9±405.0	3687.5±135.1	3868.5±351.2	3818.0±202.6
	脾	277.4±47.1	285.5±18.9	293.2±24.3					327.7±33.7
肺					602.3±86.4	633.7±21.3	594.2±58.4	612.5±22.7
	肾	670.6±25.1	715.0±29.2	784.0±28.4					753.0±73.3
肾上腺					346.6±32.9	31.0±1.58	33.5±4.8	32.2±7.29
	胰	65.0±2.16	390.1±154.0	309.2±51.4					311.2±104.2
卵巢					65.0±2.16	68.8±18.3	68.5±11.1	62.3±10.9
	脑	584.0±30.5	669.5±106.7	685.8±90.9					613.0±72.3
胸腺					123.3±21.8	119.0±14.1	123.3±31.9	130.8±26.0

实施例8：药效学试验

一.摘要：

(1)小鼠催促戒断实验：吗啡100mg/kg给小鼠皮下注射每日二次，共14次，用纳络酮催瘾后与吗啡组比较，冰茶栓高、中、低剂量组均能明显减少小鼠跳跃次数及抑制体重减轻。与空白组比较则无明显差异；

(2)大鼠催促戒断实验：大鼠采取吗啡剂量递增法造模后纳络酮催瘾产生戒断症状。对戒断症状进行评分，结果显示冰茶栓高、中、低三个剂量能抑制吗啡依赖大鼠的戒断症状；

(3)大鼠自然戒断实验：大鼠采取吗啡剂量递增法造模后，形成吗啡依赖性模型，供做自然戒断实验。结果显示冰茶栓高、中剂量组在前三天内能明显控制吗啡戒迷呔鼠的.体重下降，与Ns组和可乐定组相比具有显著性差异(P＜0.05)；

(4)猴自然戒断实验：猕猴采取海洛因剂量递增法造模，形成海洛因依赖性模型，供做茸然戒断实验。结果显示冰茶栓高、低剂量组在前三天内能不同程度的控制海洛因依赖猴的戒断症状及体重下降，与NS组和可乐定组相比具有显著性差异(P＜0.05)；

(5)大鼠身体依赖性实验：

大鼠催促戒断试验：大鼠冰茶栓连续给药14天后进行催促戒断，结果表明，冰茶栓三个剂量组的戒断症状分和体重下降率均与空白栓阴性对照组相近，远低于吗啡组并有显著性差异(P＜0.01)。冰茶栓对大鼠未产生身体依赖性指征。大鼠自然戒断试验：大鼠冰茶栓连续给药4周，然后停药观察一周体重变化情况，结果显示，冰茶栓三个剂量组从停药第一天起体重就开始增加，在整个戒断观察期内未出现过体重下降，，明显高于吗啡对照组(P＜0.01)，未出现身体依赖性指征。

(6)小鼠条件位置偏爱试验(CPP)：冰茶栓高、中、低剂量组能减少小鼠吗啡CPP的形成，使小鼠CPP形成后消退加快。

二.目的：观察冰茶栓对阿片类药物成瘾的治疗作用

三.受试药物：实施例1所得冰茶栓

其他试药及仪器：盐酸吗啡注射液，沈阳第一制药厂，批号：950403

盐酸纳络酮注射液，北京四环制药厂，批号：951024

盐酸可乐定片，江苏省丹阳县制药厂，批号：890924

海络因，泰国4号，浙江省公安厅提供，纯度99％以上。

四.动物：

来源、种属品系：ICR小鼠，浙江中医学院实验动物中心提供；SD大鼠，浙江医学科学院动物中心提供；猕猴，由苏州西山中科实验动物中心提供。

体重：ICR小鼠20±2g，大鼠200±20g，猕猴3.75±1.0kg

性别：ICR小鼠、SD大鼠，雌雄各半，猕猴，雄性5只，雌性10只

动物数：各给药组、阴性组、阳性组每组小鼠及大鼠各20只，猕猴每组3～4只

五.剂量设置：

小鼠：高剂量202mg/kg，中剂量101mg/kg，低剂量50.5mg/kg大鼠：高剂量101mg/kg，中剂量50.5mg/kg，低剂量25.3rag/kg猕猴：高剂量20.2mg/kg，低剂量5.05mg/kg

六.给药方案：直肠给药’

七.试验对照：

阳性组可乐定：0.2mg/kg

阴性对照组给以与试验组等体积的空白基质栓

阳性对照组给以可乐定灌胃。

八.主要实验步骤

1)对阿片类药物成瘾的治疗作用

①小鼠催促戒断实验

模型制作：选用小鼠100只，雌雄各半，随机分为5组，每日皮下注射吗啡2次，剂量100mg/kg，共14次。

实验治疗及指标观察：末次吗啡注射后5.5小时，各组分别腹腔注射如下药物：生理盐水(阴性对照组)，冰茶栓低、中、高剂量以及可乐定，30分钟后皮下注射纳络酮5mg/kg催瘾，立刻将小鼠放入一个直径30厘米，高35厘米的玻璃圆筒内。观察30分钟内小鼠的跳跃反应，记录跳跃动物数和跳跃次数，并计算跳跃百分率。

②大鼠催促戒断实验

以剂量递增法形成吗啡依赖性大鼠。吗啡sc每天3次(8:30、14:30、20:30)，剂量为5mg/kg、10mg/kg各4天，15mg/kg、20mg/kg各3天，然后停用吗啡，将大鼠按体重大小随机分为5组，每组20只，分别直肠给药冰茶栓三个剂量、灌胃可乐定及等容量NS，末次吗啡注射后2小时，皮下注射纳络酮4mg/kg催瘾，在30及60分钟后，分别称重大鼠体重，记录各项戒断症状，并按柳田知司(日本)进行逐个评分。

③大鼠自然戒断实验

以剂量递增法形成吗啡依赖性大鼠.吗啡sc每天3次(8:30、14:30、20:30)，剂量为5mg/kg、10mg/kg各4天，15mg/kg、20mg/kg各3天，第3、4周分别为30mg/kg、40mg/kg，然后停用吗啡，将大鼠按体重大小随机分为5组，每组20只，分别直肠给药冰茶栓高、中、低三个剂量、灌胃可乐定0.2mg/kg及等容量NS，每天3次，连续一周。治疗从第四天开始，冰茶栓和可乐定均逐日递减1/4剂量.治疗期间每天观察体重变化.

④猴自然戒断实验

以剂量递增法形成海洛因依赖性猴。皮下注射海洛因溶液，每天三次，(8:00，13:00，18:00)。起始剂量为0.8mg/kg，每周递增一倍，从第六周起，维持第5周剂量，直至第72天。

记录停海洛因前一天，每只猴的体重及行为表现。造模后，随机分成4组，开始治疗给药，每天3次，连续7天，每次给药前称体重，并计算体重变化百分率。

2)大鼠身体依赖性实验：

①大鼠催促戒断试验：冰茶栓三个剂量组恒量直肠给药，每天三次，连续二周。另设阳性对照组一吗啡成瘾模型，以剂量递增法给药。皮下注射吗啡，5、10mg/kg各4天，15、20mg/kg各3天。阴性对照组直肠给等体积的空白栓。第15天早上8:00末次给药后40分钟皮下注射纳洛酮(4mg/kg)，然后立即观察记录1h内大鼠戒断反应及30分钟、60分钟的体重变化。

②大鼠自然戒断试验：冰茶栓三个剂量组恒量直肠给药，每天三次，连续四周。吗啡对照组前两周同催促试验，第3，4周剂量分别为30，40mg/kg，第28天称量大鼠体重，第29天停药，然后观察体重变化，每天三次，连续七天。

3)条件位置偏爱性实验：

①对小鼠吗啡条件性位置偏爱(cpp)形成的影响

取ICR小鼠40只，随机分成四组。吗啡对照组：上午皮下注射吗啡10mg/kg，下午用等量生理盐水代替吗啡；冰茶栓高、低剂量组：方式同吗啡对照组，并在注射吗啡前30分钟腹腔注射冰茶栓32g/kg，16g/kg。训练方法：上午将动物固定于伴药盒中，下午固定于另一对照盒中，每次训练30分钟，周期为5天，第6天观察，测试时将动物放在观察箱中间活动平台上，记录15分钟内小鼠在伴药盒滞留的时间。

②对小鼠吗啡CPP、形成后消退的影响

取ICR小鼠24只，训练期吗啡给药及训练方法同上部分吗啡对照组。第6天随机分为冰茶栓高剂量组32g/kg，低剂量组16g/kg，并连续腹腔注射给药3天，每天给药30分钟后观察，方法同上。

九.试验结果：

1)对阿片类药物成瘾的戒断作用

①小鼠催促戒断实验

吗啡成瘾小鼠在皮下注射纳络酮1～2分钟后即开始出现跳跃反应，该反应可持续30分钟以上。我们记录30分钟内的跳跃动物数和跳跃次数，并计算跳跃百分率。

结果显示：冰茶栓中、高剂量组能明显降低小鼠跳跃百分率和跳跃次数，与NS对照组相比有显著性差异(p＜0.05)，其中高剂量组效果接近阳性对照组，而小剂量组与NS组相比无显著差异，结果见表10。

②大鼠催促戒断实验

吗啡依赖性大鼠5组，纳络酮催促后立即观察戒断症状，评定戒断症状分值，并在30分钟和60分钟后分别称量体重。结果见表11。从表11中可看到，冰茶栓三个剂量组的戒断分值均小于NS组，其中低剂量组和高剂量组分值低于可乐定组，具有统计学意义。30分钟之内，与空白组相比，低剂量组对模型大鼠体重下降具有控制作用(P＜0.05)，且优于可乐定组(P＜0.05)。60分钟之内，与空白组相比，低剂量组与高剂量组对体重下降具有控制作用(P＜0.05)，其中低剂量组优于可乐定组(P＜0.05)。

③大鼠自然戒断实验

吗啡依赖性大鼠5组，停用吗啡后分别直肠给冰茶栓高、中、低三个剂量、灌胃可乐定和等量NS治疗。各组体重下降百分率，见表12、13。

从表12、13中可看到，冰茶栓中、高剂量组在戒断症状最重的前三天能明显控制戒断大鼠的体重下降，且优于可乐定组，经t检验，与NS组和可乐定组比具有显著性差异(p＜0.05)；

④猴自然戒断实验

冰茶栓高、低剂量组在前三天内能不同程度的控制海洛因依赖猴的戒断症状及体重下降，与NS组和可乐定组相比具有显著性差异(P＜0.05)。结果见表14、15。

2)大鼠身体依赖性实验

①大鼠催促戒断试验：结果见表16。

大鼠冰茶栓连续给药14天后进行催促戒断，结果表明，冰茶栓三个剂量组的戒断症状分和体重下降率均与空白栓阴性对照组相近，远低于吗啡组并有非常显著性差异(P＜0.01)。冰茶栓对大鼠未产生身体依赖性指征。

②大鼠自然戒断试验：结果见表17。

大鼠冰茶栓连续给药4周，然后停药观察一周体重变化情况，结果显示，冰茶栓三个剂量组从停药第一天起体重就开始增加，在整个戒断观察期内未出现过体重下降，明显高于吗啡对照组(P＜0.01)，未出现身体依赖性指征。

3)条件位置偏爱性实验：

①对小鼠吗啡条件性位置偏爱(cpp)形成的影响：见表18。结果显示：冰茶栓能减弱小鼠吗啡CPP的形成。

②对小鼠吗啡CPP消退的影响：冰茶栓高剂量组前2天与生理盐水组相比，有显著性差异(P＜0.05)，第3天有非常显著性差异(P＜0.01)，冰茶栓低剂量组前2天与生理盐水组相比无显著性差异(P＞0.05)，第3天有显著性差异(P＜0.05)，结果见表19。结果提示：冰茶栓能使小鼠吗啡CPP形成后消退加快。

十.实验结论：

(1)冰茶栓能明显减少吗啡成瘾小鼠的跳跃动物数和跳跃次数，降低吗啡成瘾大鼠的戒断症状评分，控制海洛因成瘾猴的戒断症状，显示对阿片类药物成瘾动物戒断症状良好的治疗作用。

(2)冰茶栓连续给药4周后大鼠体重无明显变化可以看出，冰茶栓毒性较小，且无身体依赖现象，表明该栓剂的安全性较高。

(3)条件位置偏爱性实验显示，冰茶栓能减弱小鼠吗啡CPP的形成，加快小鼠吗啡CPP形成后消退，表明冰茶栓不产生精神依赖性。

               表10：吗啡成瘾后小鼠治疗后30min跳跃次数

组别	动物数	跳跃动物数	跳跃反应(％)	跳跃次数(X±SD)
					生理盐水组	20	17	85	20.65±19.62
冰茶栓低计量组	20	16	80	19.34±18.50
					冰茶栓中计量组	20	11	55*	9.5±14.16*
冰茶栓高计量组	20	8	40*	5.9±10.93**
					可乐定组	20	7	35*	6.15±12.42**

与NS组比较*P＜0.05，**P＜0.01

                            表11：吗啡依赖性大鼠纳络酮催促后的戒断反应

组别	动物数(只)	戒断症状分值(X±SD)	体重变化百分率(X±SD)
					30分钟	60分钟
			NS组	20			13.2±3.2	-1.27±1.16	-1.91±1.89
可乐定组	20	10.1±2.9*			-1.97±1.16	-0.89±0.49*
			冰茶栓低剂量组	20			5.1±1.5*#	0.95±4.608*#	-0.31±1.06*#
冰茶栓中剂量组	20	8.9±1.6*			-2.58±2.74	-0.31±0.90
			冰茶栓高剂量组	20			5.8±2.0*#	-1.04±1.18#	-0.81±1.18*

                             表12：自然戒断期间吗啡依赖性大鼠体重变化百分率(X±SD)(雄性)

组别	剂量mg/kg.day	动物数(只)	戒断后天数							停药后第12天
											1	2	3	4	5	6	7
			NS组	0	10	-7.38±1.90	-6.93±1.69	-2.61±5.90	0.18±5.37									1.76±6.45	2.79±1.90	0.45±1.24	18.65±8.30
可乐定组	0.2	10								-7.08±1.36	-7.68±6.07	-0.27±6.93	1.82±6.47	-0.87±2.61	3.53±3.00	2.09±2.62	24.97±8.75
			冰茶栓低剂量组	25.43	10	-5.76±2.99	-7.08±347	-0.60±3.13	2.13±4.31									2.39±4.19	3.60±2.68	0.23±0.87	20.53±7.08
冰茶栓中剂量组	50.86	10								-2.86±3.28*#	-5.29±1.47*	-2.12±4.48*	4.35±5.08	0.004±2.10	3.20±3.19	0.53±2.32	22.26±3.02
			冰茶栓高剂量组	101.7	10	-3.50±5.04*	-3.71±3.99*	2.41±2.94*	5.23±3.76*									0.61±1.77	1.28±1.13	0.25±1.82	17.96±1.76

与空白组比较*P＜0.05；与可乐定组比较#P＜0.05

                                   表13：自然戒断期间吗啡依赖性大鼠体重变化百分率(X±SD)(雌性)

组别	剂量mg/kg.day	动物数(只)	戒断后天数							停药后第12天
											1	2	3	4	5	6	7
			NS组	0	10	-8.96±1.24	-5.37±2.12	0.12±2.34	3.62±4.98									-0.85±1.89	1.93±2.63	1.85±1.50	10.87±145
可乐定组	0.2	10								-9.42±1.79	-6.59±2.64	2.74±3.43	4.17±2.82	0.68±5.39	0.79±4.86	1.04±2.07	12.02±6.00
			冰茶栓低剂量组	25.43	10	-6.84±3.72	-4.65±3.69	0.37±3.17	3.43±6.22									1.41±4.86	2.09±4.34	2.20±1.61	11.26±3.26
冰茶栓中剂量组	50.86	10								-6.6±2.85*#	-2.5±2.99*#	3.73±4.37*	2.00±2.93	0.45±3.64	0.45±5.08	2.00±1.53	10.80±5.57
			冰茶栓高剂量组	101.7	10	-6.9±2.57*#	0.1±4.77*#	4.90±4.93*	1.83±3.60									0.09±4.44	0.38±1.48	1.08±1.31	9.25±2.65

与空白组比较*P＜0.05；与可乐定组比较#P＜0.05

                                表14：各组海洛因猴自然戒断期间症状分值(X±SD)

组别	动物数	戒断后天数							X±SD
										1	2	3	4	5	6	7
		NS组	4	49.8±10.5	65.0±12.6	69.0±24.9	57.0±35.4	27.0±0.0									26.0±0.0	11.0±0.0	43.5±22.2
冰茶栓低剂量组	4								34.0±13.1	29.0±13.5	38.8±29.3	14.0±5.2	7.3±7.0	27.0±4.6	0±0.0	19.4±17.3*#
		冰茶栓高剂量组	4	28.0±7.3	38.8±8.7	36.0±26.0	22.3±11.3	13.0±9.9									6.3±8.1	2.0±0.0	20.9±14.3*#
可乐定组	3								26.3±6.8	39.0±3.6	24.0±8.9	18.3±8.1	11.7±6.4	7.3±7.0	3.7±6.4	18.6±12.3*

与NS组比较*P＜0.05；与可乐定组比较#P＜0.05

                                   表15：各组海洛因猴体重下降百分率

组别	动物数	戒断后天数							X±SD
										1	2	3	4	5	6	7
		NS组	4	-4.6±2.0	-6.1±4.0	-7.8±3.9	-7.8±4.0	-4.1±0.9									-3.9±0.8	-3.0±0.7	-5.3±1.9
冰茶栓低剂量组	4								-0.8±1.1*#	-2.2±2.3	-2.3±3.5	-0.6±0.6	0.0±2.7	-0.4±2.9	0.3±3.5	-0.9±0.9*#
		冰茶栓高剂量组	4	-1.0±0.5*#	-1.7±1.2	-2.6±2.1	-2.0±2.7	-1.6±2.8									-1.0±3.0	-0.3±2.7	-1.5±0.8*#
可乐定组	3								-4.2±1.3	-5.4±1.8	-6.3±1.4	-6.8±1.5	-6.9±1.8	-7.3±2.1	-7.2±2.7	-6.3±2.0

与NS组比较*P＜0.05；与可乐定组比较#P＜0.05

                                    表16：大鼠身体依赖性实验(催促戒断)比较结果(X±SD)

组别	大鼠数(n)	戒断症状分	体重下降百分率
					30min	60min
			空白栓组	10			0.5±0.67	0.0±0.0	0.0±0.0
冰茶栓低剂量组	10	1.0±0.75			0.0±0.0	0.0±0.0
			冰茶栓中剂量组	10			0.6±0.81	0.0±0.0	0.0±0.0
冰茶栓高剂量组	10	0.55±0.55			0.0±0.0	0.0±0.0
			吗啡阳性组	10			12.7±3.49*	3.1±2.0*	6.3±3.0*

                        表17：大鼠身体依赖性实验(自然戒断)体重变化百分率结果(X±SD)

组别	动物数	戒断后天数							X±SD
										1	2	3	4	5	6	7
		空白栓组	10	-2.0±1.8	-1.7±2.1	1.4±1.8	3.4±3.2	5.8±2.8									8.4±2.9	11.2±2.7	3.8±5.0*
冰茶栓低剂量组	10								2.7±0.8	4.3±1.4	5.3±1.7	6.2±1.9	7.9±2.1	10.9±2.3	12.9±2.6	7.2±3.6*
		冰茶栓中剂量组	10	2.9±1.0	4.2±1.4	5.7±1.7	7.2±2.4	8.8±2.8									11.3±3.4	13.0±3.7	7.6±3.7*
冰茶栓高剂量组	10								2.7±0.8	5.2±1.4	8.5±2.1	10.8±2.4	12.8±2.7	14.8±2.9	16.0±3.0	10.1±4.9*
		吗啡阳性组	10	-3.8±1.9	-7.8±3.9	-6.9±5.2	-4.3±5.2	-1.8±5.0									0.2±4.2	2.4±4.4	-3.23.6

与吗啡组比较*P＜0.01

                               表18：冰茶栓对小鼠吗啡CPP形成的影响(n＝10，X±SD)

组别	剂量		Time in drug-paired box(s)
				吗啡(mg)	冰茶栓(g/kg)
	NS						444.3±68.3**
吗啡			10		690.3±92.4##
	吗啡+冰茶栓(高剂量)	10				32	538.4±72.3*#
吗啡+冰茶栓(低剂量)			10	16	587.2±79.8##

与吗啡组比较*P＜0.05，**＜0.01

与NS组比较#P＜0.05，##＜0.01

表19：冰茶栓对小鼠吗啡CPP消退的影响(n＝10，X±SD)(单位：秒)

组别	剂量(g/kg)	停用吗啡后天数(d)
					第一天	第二天	第三天
		NS		630.3±92.04				586.2±67.4	560.3±46.8
冰茶栓	32				540.4±81.8#	516.6±55.6#	493.6±44.1##
		冰茶栓	16	564.8±63.9				531.6±51.1	519.4±49.1#

与NS组比较#P＜0.05，##＜0.01

实施例9：临床疗效

1.摘要：

本次验证共观察28例，均为长沙市解毒所的强制戒毒人员，其中女性3例，男性25例，平均吸毒时间22.61±23.11个月，日吸毒量平均为0.22g，7例为烫吸，其余为肌肉注射或静脉注射。

2.验证方法：

2.1入选标准：①均为海洛因成瘾人员；②符合DSM-IV阿片类依赖诊断标准；③强制戒毒者，年龄在16～60岁之间，末次用毒时间不超过36小时。

2.2排除标准：①存在严重肝肾功能损害或有其它严重疾病，如肺结核、爱滋病感染、重度营养不良等；②心脏病患者或心率＜60次/分，或治疗前收缩压＜12Kpa者；③既往有严重精神疾病者；④多药滥用者。

2.3给药方法：实施例1所得冰茶栓，肛塞首次2栓，以后每次1栓，每日3次，共10天。

2.4评估方法：采用国家“九五”中医药戒毒攻关组制定的戒断症状评分方法评分，具体分渴求、焦虑、激动不安、头痛、心悸、畏寒或寒热交替、哈欠、流涕、流泪、出汗、困倦、鸡皮疙瘩、震颠、骨肌肉痛、口干、恶心呕吐、厌食、腹痛、腹泻、失眠、卷曲姿势、瞳孔扩大、血压升高、呼吸深快、冲动或攻击行为等25项；评分方法：按症状严重程度评分，采用半定量积分法，即无症状为0分；症状轻微为1分，症状严重、戒毒人员无法忍受为3分，界于两者之间为2分。

3.结果：

3.1戒断症状评分值

由治疗前分值34.04至第3、4天已直线下降，以后的一周维持近乎正常水平，详见表20。

3.2冰茶栓治疗前后症状评分值缓解率

从治疗前34的基点开始，治疗后第3、4天戒断症状缓解率已经达到85～93％以上，见表21。

3.3冰茶栓对主要症状焦虑、腹痛及骨肌肉疼痛的缓解率：

主要症状一般在治疗后3～4天内能基本控制。

4.结论：

冰茶栓在强制解毒所治疗观察病例，均在5～7天内基本控制戒断症状，安全可靠，无毒副作用，对观察人员未用任何安眠镇静药。在对10天治疗后的全部人员一月后随访，体重均增加，验证的阳性对照组为洛菲西丁。

                                        表20：28例用药前后戒断症状评分值(M±SD)

用药前	用药后日期(天)										停药时
												1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
	34.04±11.09	21.43±13.53	11.25±12.96	4.68±4.30	2.04±2.80	8.11±6.18	2.36±5.76	1.98±5.44	1.71±4.81	0.93±2.86												0.54±1.41	0.29±1.06

                                             表21：28戒断症状分值缓解率

治疗前	用药后日期(天)
											1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
	缓解率％	38.65	70.09	85.49	93.27	90.27	93.40	93.28	94.56	95.41											97.01

Claims (16)

1.一种中药组合物，其特征在于所述的中药组合物主要含有如下活性成份：茶叶、桂枝、冰片、冻干江浙蝮蛇毒；所述茶叶为茶科植物茶Camellia sinensis O.ktze的干燥芽叶；所述冻干江浙蝮蛇毒为蝰科动物蝮蛇Agkistrodon halys Pallas毒腺分泌的毒液经干燥后的结晶物。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物质量组成如下：

茶叶              13000～17000份；

桂枝              5000～7000份；

冰片              50～70份；

冻干江浙蝮蛇毒    5～7份。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于所述茶叶中咖啡碱质量含量为2～5％。

4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物质量组成如下：

茶叶浸膏粉         120～160份；

桂枝提取物         80～100份；

冰片               50～70份；

冻干江浙蝮蛇毒     5～7份。

5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所述的茶叶浸膏粉按如下方法制备得到：

干燥茶叶加质量为其1～3％的石灰乳混匀，混合物加5～15倍量水，加热至30～50℃，浸提0.5～2小时，滤过，滤液浓缩得茶叶浸膏，所述茶叶浸膏80℃时比重为1.02～1.12，将茶叶浸膏结晶、分离干燥，得茶叶浸膏粉。

6.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所述的桂枝提取物按如下方法制备得到：

桂枝加20～30倍质量水，浸泡2～3小时，蒸馏提取挥发油2～4小时，得桂枝挥发油；蒸馏后的水溶液浓缩得浸膏，所述的浸膏60℃时比重为1.02～1.12，喷雾干燥得桂枝浸膏粉，所得桂枝挥发油与桂枝浸膏粉混合物即为所述的桂枝提取物。

7.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物质量组成如下：

茶叶             15000份；

桂枝             6000份；

冰片             60份；

冻干江浙蝮蛇毒   6份。

8.一种如权利要求1～7之一所述的中药组合物的中药栓剂，其特征在于所述的中药栓剂原料质量组成为：药物活性成份：茶叶，桂枝，冰片，冻干江浙蝮蛇毒及人体可接授的栓剂基质，所述的茶叶水提取制成浸膏粉，所述的桂枝提取挥发油提取物及水提取物，所述的中药栓剂是以茶叶浸膏粉、桂枝浑发油及水提取物、冰片与所述的栓剂基质混合制得中空栓囊后，将冻干江浙蝮蛇毒溶于无菌水灌入中空栓囊中封口得到所述中药栓剂。

9.如权利要求9所述的中药栓剂，其特征在于所述的栓剂基质为油脂性基质，所述的油脂性基质为下列之一：

①可可豆酯；②半合成脂肪酸酯；③棕榈酸酯；④脂肪酸甘油酯。

10.如权利要求9所述的中药组合物的中药栓剂，其特征在于所述的中药栓剂原料质量组成为：茶叶13000～17000份，桂枝5000～7000份，冰片50～70份，冻干江浙蝮蛇毒5～7份，混合脂肪酸甘油1700～2100份；所述的中药栓剂是以茶叶浸膏粉、桂枝水及挥发油提取物、冰片与混合脂肪酸甘油混合制得中空栓囊后，将冻干江浙蝮蛇毒溶于无菌水灌入中空栓囊中封口得到所述得戒毒止瘾中药栓剂。

11.如权利要求10所述的中药栓剂，其特征在于所述的中药栓剂每1000粒原料质量组成如下：茶叶13000～17000g，桂枝5000～7000g，冰片50～70g，冻干江浙蝮蛇毒5～7g，混合脂肪酸甘油1700～2100g；所述的戒毒止瘾中药栓剂按如下方法制备得到：

(1)茶叶加质量为其1～3％的石灰乳混匀，混合物加5～15倍量水，加热至30～50℃，浸提0.5～2小时，滤过，滤液浓缩至比重为1.06，结晶物分离干燥，得茶叶浸膏粉；

(2)桂枝加20～30倍质量水，浸泡2～3小时，蒸馏提取挥发油2～4小时，得桂枝挥发油；蒸馏后的水溶液浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得桂枝浸膏粉；

(3)混合脂肪酸甘油挫末，于40℃水浴加热熔融，加入步骤(1)、(2)所得茶叶浸膏粉、桂枝挥发油及浸膏粉、冰片混合均匀得基质，灌入中空栓模中，得中空栓囊；

(4)冻干江浙蝮蛇毒用25倍质量无菌水溶解，灌入中空栓囊中，用基质封口，即得所述的戒毒止瘾中药栓剂。

12.如权利要求8所述的中药栓剂，其特征在于所述的中药栓剂每1000粒原料质量组成如下：茶叶15000g，桂枝6000g，冰片60g，冻干江浙蝮蛇毒6g，混合脂肪酸甘油1800g；所述的戒毒止瘾中药栓剂按如下方法制备得到：

(1)茶叶加质量为其3％的石灰乳混匀，混合物加10倍量水，加热至50℃，浸提1小时，滤过，滤液浓缩至比重为1.06，结晶物分离干燥，得茶叶浸膏粉；

(2)桂枝加20倍质量水，浸泡2小时，蒸馏提取挥发油4小时，得桂枝挥发油；蒸馏后的水溶液浓缩至比重为1.10，喷雾干燥得桂枝浸膏粉；

(3)混合脂肪酸甘油挫末，于40℃水浴加热熔融，加入步骤(1)、(2)所得茶叶浸膏粉、桂枝挥发油及浸膏粉、冰片混合均匀得基质，灌入中空栓模中，得中空栓囊；

(4)冻干江浙蝮蛇毒用1000mL无菌水溶解，灌入中空栓囊中，用基质封口，即得所述的戒毒止瘾中药栓剂。

13.如权利要求1～7之一所述的中药组合物在制备阿片类戒毒药物中的应用。

14.如权利要求13所述的戒毒止瘾中药组合物在制备阿片类戒毒药物中的应用，其特征在于所述的戒毒止瘾药物给药方式为栓剂直肠给药。

15.如权利要求13所述的戒毒中药组合物在制备阿片类戒毒药物中的应用，其特征在于所述的戒毒止瘾药物每日给药剂量为：以组合物中活性成分计为咖啡碱350～400mg，冰片170～200mg，桂皮醛60～70mg，蛇毒蛋白8～10mg。

16.如权利要求13之一所述的中药组合物在制备阿片类镇痛药物中的应用。