CN1883460A - 一种泮托拉唑钠肠溶微丸 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括含有泮托拉唑钠的丸芯及含有纤维素类物质的肠溶衣。本发明还公开了一种丸芯的制备方法。本发明所提供的处方及工艺使得泮托拉唑钠制剂的稳定性更高，并且更适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说是涉及泮托拉唑钠肠溶微丸。
背景技术
泮托拉唑钠(pantoprazole sodium)是德国百克顿药厂研制并上市的质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、中、重度反流性食管炎等，并具有疗效高、疗程短，耐受性好及复发率低等优点。
目前国内广泛应用的有肠溶片、普通肠溶胶囊，都是单剂量药物，其肠溶效果的重现性不好，而且容易造成局部浓度过高对胃粘膜刺激。而肠溶微丸能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度，同时避免对胃粘膜的刺激等不良反应。其释药行为是组成一个剂量的多个小丸组成的复方影响，而且很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好的重现性。在中国专利《泮托拉唑钠肠溶微丸》(申请号：2003101260.7，申请日：2003年12月12日，公开日2004年11月17日)中公开了一种肠溶微丸，以丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂作为肠溶衣以常规的制备方法制备泮托拉唑钠肠溶微丸，用这一技术方案制得的肠溶微丸的稳定性较普通肠溶胶囊或片剂有所提高，但还有待于进一步提高；并且其因延用常规工艺制备微丸，工序较多，工业化生产难度大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中微丸的稳定性不高，制备工艺难以工业化的不足，提供一种更稳定的泮托拉唑钠肠溶微丸，同时提供一种可工业化的制备方法。
本发明提供了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括含有泮托拉唑钠的丸芯及含有纤维素类物质的肠溶衣。在本发明的文件中，所说的“丸芯”均指包裹了泮托拉唑钠的载药丸芯，在包裹药物前以“空白丸芯”表示，以示区别。
为提高微丸的稳定性，本发明采用了多种手段来实现，首先本发明对肠溶衣进行了改进。本发明的肠溶衣选自纤维素类物质，如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、1，2，4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)等。纤维素类物质具有许多优良的特性，比如可塑性、成膜性好，安全、无毒、无致畸作用等，适合用于肠溶包衣。特别是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯效果比邻苯二甲酸醋酸纤维素好，且因化学结构中不含醋酸基，在贮藏期间，不会像CAP那样游离出醋酸而引起药物变质。所以本发明优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
经过肠溶衣用量筛选实验(实验结果如下)，本发明肠溶衣重量为丸芯重量的15-30％为宜。
| 增重量％ | 外观 | 有关物质 | 酸中释放量 | 缓冲液中释放量 | |
| 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 | 15(样品1) | 白色 | 1.15 | 8.62☆ | 72.2 |
| 20(样品2) | 白色 | 0.92 | 5.30 | 93.8 | |
| 25(样品3) | 白色 | 0.89 | 4.82 | 86.2 | |
| 30(样品4) | 白色 | 0.91 | 4.53 | 73.1★ | |
| 邻苯二甲酸醋酸纤维素 | 15(样品5) | 白色 | 1.03 | 11.80☆ | 65.3 |
| 20(样品6) | 白色 | 0.97 | 6.21 | 88.4 | |
| 25(样品7) | 白色 | 1.13 | 4.30 | 80.3 | |
| 30(样品8) | 白色 | 1.05 | 4.62 | 71.4★ | |
☆酸中浸泡2小时后，微丸呈暗红色，橙色。
★转篮中有未溶解残余物。用Ph6.8缓冲液溶解过滤后检测，在288nm有吸收。
由上表结果可以看出两种包衣材料均对主药无影响，包衣后微丸无变色现象，有关物质无明显变化。肠溶衣液用量筛选实验中样品5酸中释放量不合格，样品1、样品5在酸液中浸泡后有变色现象，说明肠溶衣膜不够完整，部分主药已被酸破坏，进而影响缓冲液中的释放度。样品4、8各项检测结果合格，但缓冲液中释放度测定后仍有部分主药残余，包衣膜的厚度影响了主药的释放。样品2、3、6、7各项检测结果均合格，综合各项指标和成本，优选样品2，即羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)增重20％。
本发明的肠溶衣除了包括纤维素类物质外，还包括其他辅料如柠檬酸三乙酯、滑石粉等，以碱性物质作为溶剂。肠溶衣以常规方法制备。
本发明所提供的泮托拉唑钠肠溶微丸在丸芯与肠溶衣之间还有一层抗酸性隔离衣。抗酸隔离衣中含有羟丙基甲基纤维素、丙二醇、二氧化钛及滑石粉，此外抗酸隔离衣中加有氢氧化钠、无水碳酸钠、磷酸钠、氧化镁等一种或多种以任何比例混合的碱化剂。其中羟丙基甲基纤维素是惰性的，起的是隔离作用，防止肠溶衣对药物稳定性产生影响。抗酸隔离衣的衣膜厚度采用抗酸隔离衣液中HPMC重量与丸芯重量百分比表示，试验结果表明，当投料比例为8％时隔离效果很好。丙二醇主要起增塑作用，按HPMC重量的10％添加，HPMC成膜性良好。二氧化钛起遮光作用，按HPMC重量的20％添加，可以起到较好的遮光效果。碱化剂起的是抗酸作用，其可以中和透过肠溶衣的胃酸，优选的碱化剂为无水碳酸钠，按HPMC重量的10％添加时，其抗酸效果较好。滑石粉在包衣过程中可以助流、消除静电，其添加比例为HPMC重量的10％-30％。
本发明的抗酸隔离衣的按以下方法制备：将一半量的热纯化水缓慢加入HPMC中，边加边搅拌，待其完全分散后，再加入剩余量的纯化水，待其溶解后，加入其它辅料，边加边搅拌，持续搅拌30分钟，将所得液体过60目筛。HPMC的浓度最终控制在5％-10％之间，优选8％。
本发明所提供的技术方案是将抗酸、隔离两层合并为一层，同时起到抗酸、隔离的二个作用。这样做一方面简化了生产工艺，提高了其制剂的可行性；另一方面将碱化剂加入到隔离衣材料中，这样碱化剂随着HPMC的成膜，更均匀的分布在丸芯表面，从而能够更好的起到抗酸作用，更有利于药物的稳定。包抗酸隔离衣与接下来的包肠溶衣看起来是两个工艺步骤，但实际上这两道工序是连续、不间断的，从而简化了生产，提高了效率。
本发明还提供了一种含有泮托拉唑钠的丸芯的制备方法。简单地说丸芯通过以下方法制备：将泮托拉唑及可药用辅料分散在液体中，再将所得的液体包裹在空白丸芯上制得。通俗的说是采用“液体上药法”，也就是先将泮托拉唑钠及可药用辅料分散在液体中，调浓度至15-50％，PH至11-13后，再将所得的液体包裹在空白丸芯上制得。其中所说的液体为水、乙醇、异丙醇等泮托拉唑的良溶剂，可以选用其中一种或者多种以任何比例的混合液，本发明优选水、乙醇。其中所说的分散可以为溶解也可以为混悬等形式。可以用NaOH、无水碳酸钠等调PH。
用“液体上药”法制备丸芯与其他的包衣锅法、挤出滚圆法、以及在专利文献《泮托拉唑钠肠溶微丸》中所公开的制备方法相比，具有不少优点：比如“液体上药”法制得的微丸粒度分布小，在粒径要求范围内的微丸占95％以上；上药收率高，可达到95％以上；含量均一，RSD在1％以下；丸芯机械强度高，真球度高、表面光滑适合进一步包衣、特别是水性包衣；操作是在密闭的环境中进行，减少药物被污染的机会，更有利于药物的稳定，同时更加符合GMP的要求。另外由于产尘少，更有利于劳动保护。而专利文献《泮托拉唑钠肠溶微丸》采用的“粉末上药”法将丸芯置旋转盘上，将粘合剂溶液喷洒在丸核上，随后加药物或赋形剂粉未，潮湿的丸核在液体毛细管作用下，将粉未粒子粘附在表面，形成细粉层，随着粘合液的不断喷入，更多的粉未粘附在丸核上，直至制得适宜大小的微丸。该方法物料的投入较难控制，批间重现性差，干燥效率低，粉尘污染大，成品收率低，制得的微丸微丸含量不均一。而且表面较粗糙，在包衣时，不利于形成完整的膜。另外，制得的微丸机械强度低，在包衣过程中很容易破碎，直接影响包衣效果。从图中可以看出本发明制备的微丸外观较以公开文献所制备的微丸表面光滑、圆整。
在丸芯的制备过程中所说的泮托拉唑及可药用辅料的配比以重量计如下：
泮托拉唑钠 100份，
稀释剂 0-200份，
粘合剂 5-30份。
优选为：
泮托拉唑钠 100份，
稀释剂 50-150份，
粘合剂 7-15份；
其中所说的稀释剂为淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素、甘露醇等，优选淀粉。粘合剂为PVP、HPMC、糖浆、明胶、淀粉浆等，优选PVP。
在丸芯在制备过程中，要控制好设备内的物料温度，温度以控制在15℃-45℃之间为宜。这个温度控制很重要，如果高于45℃会对泮托拉唑钠的稳定性造成影响，使其变色，有关物质升高；如果低于15℃，设备内的干燥效率会降低，这样设备内的物料水份升高，将造成丸芯之间粘连在一起，使得收率降低；若此时减慢液体的包裹速度，会使整个制备过程延长，一方面也不利于泮托拉唑钠的稳定，另一方面也使设备、人员利用率降低、生产成本升高。
温度的控制可以通过以下措施控制：1.通过控制进风温度来控制物料温度；2.通过控制液体供给速度控制物料温度；3.通过控制进风供给速度控制物料温度；4.通过控制进风湿度控制物料温度。
控制进风温度的同时，也不能忽视进风湿度，因为进风湿度的高低直接决定了物料的干燥效率。进风湿度过高，若想达到较好的干燥效果，势必要升高温度，这样对泮托拉唑钠的稳定性不利；进风湿度过低，会造成设备内十分干燥，使得包裹在丸芯上的药物和辅料脱落下来，直接影响收率；另外部分脱落下来的药物和辅料很有可能以粉末的形式粘结在丸芯表面，这样制得的丸芯表面不够圆整，很可能影响接下来的包衣效果。
整个制备过程中各个参数不是孤立的，而是相互联系、相互影响的。制备过程中，必须要精心的控制进风的温度、湿度及风量和液体的供给速度，使其达到一个动态平衡，这样物料温度及水份才能达到一个较好水平，制得的丸芯质量和收率才能达到较好水平。
对本发明制备的微丸的稳定性各项指标进行考察，包括加速实验，室温留样实验等，实验结果表明：性状、有关物质、标示含量、酸中释放度、碱中释放度、卫生学检查等各项指标均正常，表明本发明制备的微丸稳定性良好。
对本发明处方制备的微丸及专利所公开的文献制备的微丸进行稳定性考察，结果显示本发明的微丸稳定性优于公开文献中的微丸，结果如下：
| 样品号 | 0 | 一个月 | 两个月 | 三个月 | ||||
| 外观 | 有关物质(％) | 外观 | 有关物质(％) | 外观 | 有关物质(％) | 外观 | 有关物质(％) | |
| 本发明 | 白色 | 0.97 | 白色 | 1.12 | 白色 | 1.17 | 白色 | 1.21 |
| 公开文献 | 白色 | 0.92 | 白色 | 1.21 | 橘黄色 | 1.33 | 橘黄色 | 1.44 |
| 样品号 | 0 | 一个月 | 两个月 | 三个月 | ||||
| A | B | A | B | A | B | A | B | |
| 本发明 | 5.21 | 93.4 | 5.11 | 91.47 | 4.54 | 92.05 | 4.39 | 90.32 |
| 公开文献 | 5.3 | 87.8 | 6.62 | 82.2 | 8.82 | 78.5 | 7.65 | 80.54 |
A：酸中释放量(％) B：缓冲液中释放量(％)
本发明所公开的泮托拉唑钠肠溶微丸，可以进一步制备成各种固体制剂。视具体的需要可以制成普通明胶包封的胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等。
本发明通过对处方中各个辅料的优选，在制备中对各个工序中工艺的优化，使得本发明制备的微丸具有了更高的稳定性。同时本发明从适宜生产角度出发，既简化了制备工艺，又提高了产品的质量。
附图说明
图1是现有技术制备的微丸外观图；图2是本发明制备的微丸外观图。
具体实施方式
一.丸芯的制备
1.上药液体的制备，
实施例1
用一干净不锈钢桶精密称取约340g乙醇，加入25gPVP，边加边搅拌，直到PVP完全溶解，溶液变澄清透明为止。再将泮托拉唑钠原粉约440g加入配制好的PVP溶液中，边加边搅拌，持续搅拌10分钟，过60目筛，除去大于60目的固体物质。将小于60目的溶液用另一个干净不锈钢桶装好，用Na2CO3调其pH值11，备用。溶液原料浓度为50％。
实施例2
泮托拉唑钠 440g
HPMC 120g
乳糖 800g
纯化水 1310g
用4％NaOH调pH 13，溶液浓度为15％。
制备方法与实施例1相同。
实施3
泮托拉唑钠 440g
PVP 48g
淀粉 400g
纯化水∶乙醇(1∶1) 712g
4％NaOH调pH 12，溶液浓度为25％。
制备方法与实施例1相同。
2.液体上药
实施例4
将空白丸芯置于流化床侧喷转盘中，调整引风机频率25Hz，进风温度55℃，物料温度35℃，启动风机、程序及加热按钮，调整转盘间隙2-4个刻度，转盘频率8-14Hz，启动转盘，调整雾化压力0.3-0.5MPa，蠕动泵转速0.8-1.5个刻度，将上药液喷包在空白丸芯上，一边喷液一边干燥成丸。
实施例5
将空白丸芯置于包衣造粒机中，调整鼓风流量4-8L/min，进风温度35℃，物料温度25℃，主机转数160-220转/分，调整雾化压力0.08-0.12MPa，蠕动泵转速0.8-1.5个刻度，将上药液喷包在空白丸芯上，一边喷液一边干燥成丸。
二.抗酸隔离层的制备
实施例6
抗酸隔离衣按下比例配制：
HPMC 135.0g
丙二醇 13.5g
Na2CO3 13.5g
二氧化钛 27.0g
滑石粉 40.5g
水 1458g
抗酸隔离衣的制备：将700g的热水缓慢加入HPMC中，边加边搅拌，待其完全分散后，再加入剩余量的水，待其溶解后，加入其它辅料，边加边搅拌，持续搅拌30分钟，将所得液体过60目筛，HPMC的浓度为8％。
包抗酸隔离衣：将丸芯倒入放入流化床底喷，将称量好的丸芯倒入底喷移动床，然后推入移动床，升起移动床。调整喷动床与移动床间隙4-10圈，调整鼓风流量38-48Hz，进风温度35-55℃，物料温度25-35℃，调整喷气压力0.3-0.5MPa，蠕动泵转速1.0-2.5个刻度，开始包隔离抗酸衣。
三.微丸的制备
实施例7
制备肠溶衣
HPMCP 337.6克
柠檬酸三乙酯 84.4克
滑石粉 67.52克
PH9的氨水 3376克
按以上的投料配比并以常规方法制备肠溶衣。
延续实施例6的制备工艺，将肠溶衣通过蠕动泵喷入移动床，在已包好抗酸隔离衣的丸芯外开始包肠溶衣，制得微丸。
四.干混悬剂的制备
实施例8
微丸 1700g
微晶纤维素(RC-591) 500g
糖粉 1200g
分装成10000小袋，以泮托拉唑计每袋含40mg。
Claims (9)
1.一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括含有泮托拉唑钠的丸芯及含有纤维素类物质的肠溶衣。
2.如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是所述的纤维类物质为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
3.如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是，所述的肠溶衣重量为丸芯的15-30％。
4.如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是在所述的丸芯与肠溶衣之间有一层抗酸隔离衣。
5.如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是所述的丸芯通过以下方法制备：先将泮托拉唑钠及可药用辅料分散在液体中，再将所得的液体包裹在空白丸芯上制得。
6.如权利要求5所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是所述的泮托拉唑钠及可药用辅料以重量比计，为以下组份：
泮托拉唑钠 100份，
稀释剂 0-200份，
粘合剂 5-30份。
7.如权利要求5所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是所述的泮托拉唑钠及可药用辅料以重量比计，为以下组份：
泮托拉唑钠 100份，
稀释剂 50-150份，
粘合剂 7-15份。
8.如权利要求5所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，其特征是所述的丸芯在制备过程中，温度为15-45℃。
9.如权利要求1所述的泮托拉唑钠肠溶微丸，可以制备成固体制剂。
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