CN1882330A - 促进胶原合成的组合物和包含它的皮肤外用制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及促进胶原合成的组合物和包含促进胶原合成的组合物的皮肤外用组合物。促进胶原合成的组合物包含选自以下所示化合物的至少一种作为有效组分：其中R是氢、甲氧基或3－甲基－2－丁烯基。皮肤外用组合物包含选自以上所示化合物的至少一种胶原合成促进组分。

Description

促进胶原合成的组合物和包含它的皮肤外用制剂组合物
技术领域
本发明涉及促进胶原合成的组合物和包含它的皮肤外用组合物，更具体涉及具有优异的胶原合成促进作用的促进胶原合成的组合物以及具有抗皱作用和愈合创伤作用的皮肤外用组合物。
背景技术
胶原是细胞外基质的主要结构成分。它是在皮肤的成纤维细胞中产生的主要结构蛋白质，存在于细胞外基质中。它是总计约占人体蛋白质总重30％的重要蛋白质，并具有稳定的三重螺旋状结构。胶原构成皮肤、腱、骨和牙齿有机物质的大部分。具体而言，骨和真皮包括高水平的胶原。在大多数其它的身体结构物质中它以纤维性包含体形式存在。
胶原也是一种较弱的免疫原，这是部分因为它关闭了潜在的抗原决定簇。螺旋状结构也赋予胶原对蛋白质分解的抗性。胶原的主要功能是使皮肤结实、使结缔组织有抗性和连贯性、支持细胞间的粘附并诱导细胞的分裂和分化(机体生长或创伤愈合期间)，Van der Rest等在Ann NY Acad Sci.，1990中揭示了这些功能。已知胶原在衰老和暴露在紫外线下时会减少，这与皮肤皱纹的形成紧密相关，如Arthur K.Balin等人1989年在Aging and the skin中所述。胶原还在创伤愈合中起重要作用。通过促进受伤表皮内的胶原合成可以迅速地无疤痕的愈合创伤。
传统上，通过混合胶原和皮肤外用组合物获得的产品，例如化妆品和软膏被带入市场，它们利用胶原的润肤作用和创伤愈合作用。然而，由于这些产品中的胶原有大分子，不能仅通过涂在皮肤上被皮肤吸收。因此，不能期望有润湿和愈合创伤作用。所以，产品不能表现固有的皮肤改善功能和愈合创伤功能。
为了解决该问题，可促进胶原合成的物质的研发越来越受到关注。常规已知的胶原合成促进物质的实例是维生素C、视黄酸、转化生长因子(TGF)(由Cardinale G.et al.在Adv.Enyzmol.，41，p.425，1974中公开)、来自动物胎盘的蛋白质(JP8-231370)、桦木酸(JP8-208424)、促进成纤维细胞增殖的小球藻提取物(JP9-40523和JP10-36283)。
然而，上面提到的物质不能使皮肤功能或创伤愈合得到实质改善，因为它们没有明显的效果或它们的用量由于安全问题受到限制，例如当涂在皮肤上时引起的发红和发炎。所以，需要研制一种与传统的皮肤外用组合物相比对人体更安全和更有效的皮肤外用组合物。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明一方面是提供具有极好的胶原合成促进作用的促进胶原合成的组合物。
本发明的另一方面是提供具有抗皱作用和创伤愈合作用的皮肤外用组合物。
技术方案
为了达到这两方面，本发明提供了促进胶原合成的组合物，该组合物包含选自以下化学式1所示化合物的至少一种作为有效化合物。
化学式1
其中R表示氢、甲氧基或3-甲基-2-丁烯基(buthenyl)。
本发明还提供了皮肤外用组合物，它包含胶原合成促进组合物，所述胶原合成促进组合物包含选自化学式1所示化合物的至少一种。
有益效果
本发明的胶原合成促进组合物可以促进皮肤成纤维细胞中的胶原合成。皮肤外用组合物可以有效地改善皮肤的弹性并减少皱纹，还有极好的创伤愈合、消炎和抗氧化作用。
附图说明
图1是按照本发明的实施例1获得的花椒毒酚的1H-核磁共振(NMR)谱；
图2是按照本发明的实施例1获得的花椒毒酚的13C-NMR谱；
图3是按照本发明的实施例1获得的花椒毒酚的质谱；
图4是按照本发明的实施例2获得的8-羟基香柠檬烯的1H-NMR谱；
图5是按照本发明的实施例2获得的8-羟基香柠檬烯的13C-NMR谱；
图6是按照本发明的实施例2获得的8-羟基香柠檬烯的质谱；
图7是按照本发明的实施例3获得的prangenidin的1H-NMR谱；
图8是按照本发明的实施例3获得的prangenidin的13C-NMR谱；
图9是按照本发明的实施例3获得的prangenidin的质谱。
最佳方式
在下面的详细描述中，仅举例说明发明人认为的实施本发明的最佳方式，显示和描述本发明的下列具体实施方案。将意识到，本发明能在很多方面改变，而都不会背离本发明。因此，附图和描述本质上被认为是示例性的，而不是限制性的。
本发明的发明人致力于开发可减少皮肤皱纹和愈合创伤的促进胶原合成的组合物，和具有优异胶原合成促进作用的物质作为皮肤外用组合物的有效化合物，这时他们发现由以下化学式1所示化合物具有强的胶原合成促进作用，并完成了本发明。
化学式1
其中R表示氢、甲氧基或3-甲基-2-丁烯基。
促进胶原合成的组合物，以下称为胶原合成促进组合物，包含选自化学式1所示化合物的至少一种作为有效化合物。
由化学式1所示的化合物中，R是氢的化合物是花椒毒酚，也就是8-羟基补骨脂素；R是甲氧基的化合物是8-羟基香柠檬烯，也就是5-苯并呋喃丙烯酸和6，7-二羟基-4-甲氧基-δ-内酯；R是3-甲基-2-丁烯基(buthenyl))的化合物是prangenidin，也就是5-苯并呋喃丙烯酸、6，7-二羟基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-δ-内酯。
由于化学式1所示的化合物对人体安全并具有促进皮肤的成纤维细胞内胶原合成的作用，它们适用于胶原合成促进组合物。另外，它们通过改善皮肤的弹性具有极好的减少皱纹和愈合创伤的作用。
化学式1所示的化合物大多数存在于伞形科植物的根部，可以通过多种提取方法获得。例如，可以这样获得化合物：把白芷(即白芷或杭白芷)(一种分类学上伞形科植物)根切片，将切片放入水、含1-4个碳原子的无水或含水的低分子量醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿或它们的组合物中，加热混合物进行提取，进行溶剂分馏，然后重结晶。
化学式1的化合物也可以这样获得：首先提取白芷或杭白芷的主要化合物欧前胡素和cnidirin，以提高所述有效化合物的提取效率，接着进行克莱森重排。
对包含在本发明建议的胶原合成促进组合物中的化学式1的化合物含量是没有限制的。所以，如果需要强的胶原合成促进作用，胶原合成促进组合物可以包含最多100wt％的化合物。简单地说，该化合物可以自由地在有效含量范围之内使用，例如，从0.00001-5wt％。
本发明的胶原合成促进组合物可以多种形式应用于人体。可以经口或非胃肠道方法给予，或可以包含在药学接受的液体型或固体型载体内。
此外，外部应用于皮肤的组合物，以下称为皮肤外用组合物，包含化学式1的化合物作为胶原合成促进组合物。皮肤外用组合物对人体无毒并具有极好的恢复皮肤弹性、减少皱纹和愈合创伤作用。
皮肤外用组合物可以包含相当于组合物总重量的0.000001wt％-10wt％的化学式1的化合物。优选包含0.001wt％-10wt％的化学式1的化合物，最优选为0.1wt％-10wt％。如果化学式1的化合物的含量少于0.000001wt％，预期得不到显著的效果。如果超过10wt％，含量增加不引起作用的进一步增加。
皮肤外用组合物可用作减少皮肤皱纹的化妆品和/或愈合创伤的药品。
皮肤外用组合物可被制备成下列形式：粉末、凝胶、膏、霜或液体，并且可以和一种或多种选自以下的物质混合使用：抗生素、偶联剂、崩解剂、稀释剂、光泽剂、稳定剂、防腐剂和芳香物质。
皮肤外用组合物也可制备成下列形式：霜、泡沫、花露水、美容涂敷剂(cosmeticpack)、柔肤剂、油、粉底、隔离霜(makeup base)、精华素、皂、液体漂洗剂、沐浴添加剂、防晒霜、太阳油和喷雾型液体产品。它可以和用于制备化妆品组合物的其他常用成分混合，所述其他常用成分例如有油、水、表面活性剂、润湿剂、低分子量醇、增稠剂、螯合化合物、色素、防腐剂和芳香物质。
具体实施方式
下列实施例进一步详细说明本发明但它们不应被认为限制本发明。
实施例1：提取花椒毒酚
1-1.使用甲醇提取花椒毒酚
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l甲醇中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于80℃加热提取3小时，得到85g甲醇提取物。通过溶剂分馏从甲醇提取物中分离己烷馏分。得到的馏分使用氯仿分馏三次，得到9g氯仿馏分。从得到的氯仿馏分通过进行几次硅胶柱层析得到0.3g含花椒毒酚的组分。下面化学式2的花椒毒酚通过对含花椒毒酚的组分进行制备型高效液相层析(prep-HPLC)和重结晶得到。上面得到的花椒毒酚的组成和含量通过核磁共振(NMR)和质谱确定。图1和2分别示出了花椒毒酚的1H-核磁共振谱和13C-核磁共振谱。附图中，峰上的数字对应图1和2中化学式中所写数字。图3是花椒毒酚的质谱。
化学式2
1-2.使用氯仿提取花椒毒酚
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l氯仿中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于100℃加热提取3小时，得到12g氯仿提取物。氯仿提取物溶解在氯仿中并使用碱性水溶液对其进行溶剂分馏，碱性水溶液为0.1M NaOH水溶液，由此得到碱性水溶液可溶的馏分。用HCl中和碱性水溶液可溶的馏分。随后对使用氯仿进行溶剂分馏得到的1g氯仿馏分进行制备型高效液相层析和重结晶，得到花椒毒酚。上面得到的花椒毒酚的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。
1-3.使用甲醇提取和化学形变欧前胡素和Cnidirin
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l甲醇中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于80℃加热提取3小时，得到85g甲醇提取物。通过溶剂分馏使用氯仿对甲醇提取物分馏三次，得到11g氯仿馏分。从氯仿馏分中通过进行硅胶柱层析得到7g含欧前胡素和Cnidirin的组分，它们是白芷和杭白芷的主要成分。接下来，通过向含欧前胡素和Cnidirin的组分中加入25g N，N-二乙基苯胺并在220℃下加热混合物一小时来进行克莱森重排反应。使用5N HCl溶液漂洗生成物，然后溶解在氯仿中并放入冰箱中诱导沉淀。通过对上面得到的沉淀进行prep-HPLC和重结晶得到花椒毒酚。上面得到的花椒毒酚的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。
实施例2：提取8-羟基香柠檬烯
2-1.使用甲醇提取8-羟基香柠檬烯
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l甲醇中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于80℃加热提取3小时，得到85g甲醇提取物。通过溶剂分馏从甲醇提取物中分离己烷馏分。得到的馏分使用氯仿分馏三次，得到9g氯仿馏分。从得到的氯仿馏分通过进行几次硅胶柱层析得到0.2g含8-羟基香柠檬烯的组分。下面化学式3的8-羟基香柠檬烯通过对含8-羟基香柠檬烯的组分进行制备型高效液相层析和重结晶得到。上面得到的8-羟基香柠檬烯的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。图4和5分别示出了8-羟基香柠檬烯的1H-核磁共振谱和13C-核磁共振谱。附图中，峰上的数字对应了图4和5中化学式中所写数字。图6是8-羟基香柠檬烯的质谱。
化学式3
2-2.使用氯仿提取8-羟基香柠檬烯
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l氯仿中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于100℃加热提取3小时，得到12g氯仿提取物。氯仿提取物溶解在氯仿中并使用碱性水溶液对其进行溶剂分馏，碱性水溶液为0.1M NaOH水溶液，由此得到碱性水溶液可溶的馏分。用HCl中和碱性水溶液可溶的馏分。随后使用氯仿进行溶剂分馏得到1g氯仿馏分，对该氯仿馏分进行制备型高效液相层析和重结晶得到8-羟基香柠檬烯。上面得到的8-羟基香柠檬烯的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。
2-3.使用甲醇提取和化学形变欧前胡素和Cnidirin
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l甲醇中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于80℃加热提取3小时，得到85g甲醇提取物。通过溶剂分馏使用氯仿对甲醇提取物分馏三次，得到11g氯仿馏分。从氯仿馏分中通过进行硅胶柱层析得到7g含欧前胡素和Cnidirin的组分，它们是白芷和杭白芷的主要成分。接下来，通过向含欧前胡素和Cnidirin的组分中加入25g N，N-二乙基苯胺并在220℃下加热混合物一小时来进行克莱森重排反应。使用5N HCl溶液漂洗生成物，然后溶解在氯仿中并放入冰箱中诱导沉淀。通过对上面得到的沉淀进行制备型高效液相层析和重结晶得到8-羟基香柠檬烯。上面得到的8-羟基香柠檬烯的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。
实施例3：提取prangenidin
3-1.(1-1)使用甲醇提取prangenidin
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l甲醇中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于80℃加热提取3小时，得到85g甲醇提取物。通过溶剂分馏从甲醇提取物中分离己烷馏分。得到的馏分使用氯仿分馏三次由此得到9g氯仿馏分。从得到的氯仿馏分通过进行几次硅胶柱层析得到0.3g含prangenidin的组分。接下来，下面化学式4的prangenidin通过对含prangenidin的组分进行制备型高效液相层析和重结晶得到。上面得到的prangenidin的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。图7和8分别示出了prangenidin的1H-核磁共振谱和13C-核磁共振谱。附图中，峰上的数字对应图7和8中化学式所写数字。图9是prangenidin的质谱。
化学式4
Figure A20048003365700101
3-2.使用氯仿提取prangenidin
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l氯仿中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于100℃加热提取3小时，得到12g氯仿提取物。氯仿提取物溶解在氯仿中并使用碱性水溶液对其进行溶剂分馏，碱性水溶液为0.1M NaOH水溶液，由此得到碱性水溶液可溶的馏分。用HCl中和碱性水溶液可溶的馏分。随后使用氯仿进行溶剂分馏得到1g氯仿馏分，对该氯仿馏分进行制备型高效液相层析和重结晶得到prangenidin。上面得到的prangenidin的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。
3-3.使用甲醇提取和化学形变欧前胡素和Cnidirin
将1kg干燥白芷或杭白芷根放入10l甲醇中并在配有利比锡冷凝器的提取器中于80℃加热提取3小时，得到85g甲醇提取物。通过溶剂分馏使用氯仿对甲醇提取物分馏三次，得到11g氯仿馏分。从氯仿馏分中通过进行硅胶柱层析得到7g含欧前胡素和Cnidirin的组分，它们是白芷和杭白芷的主要成分。接下来，通过向含欧前胡素和Cnidirin的组分中加入25g N，N-二乙基苯胺并在220℃下加热混合物一个小时来进行克莱森重排反应。使用5N HCl溶液漂洗生成物，然后溶解在氯仿中并放入冰箱中诱导沉淀。接下来，通过对上面得到的沉降进行制备型高效液相层析和重结晶得到prangenidin。上面得到的prangenidin的组成和含量通过核磁共振和质谱确定。含量为99.7wt％。
实验实施例1：测试花椒毒酚的胶原合成作用
花椒毒酚的胶原合成作用通过向人成纤维细胞的培养液中加入花椒毒酚进行测试。使用Procollagen Type I C-Peptide Enyzme ImmunoAssay(PICP EIA)试剂盒测定合成的胶原量。
具有最终浓度0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、5μg/ml和10μg/ml的花椒毒酚溶液的等分试样被加入人成纤维细胞的培养基中，培养成纤维细胞一天。取出各个浓度的培养液并使用PICP EIA试剂盒在450nm下通过分光光度计测量合成的胶原量。
为了比较胶原合成作用，在不添加额外成分的培养基(即对照组)和添加最终浓度52.8μg/ml维生素C的培养基中培养人成纤维细胞，并且使用同样的上述方法测量两种样品中合成的胶原量。
生成的胶原量使用紫外(UV)分光光度计测量，胶原生成的增长率以相对于对照组的胶原生成量的相对比率计算。结果如表1所示。
表1.与浓度相应的胶原合成作用(*重复数＝6)
加入的成分   浓度(μg/ml)   合成的骨胶原量(Abs)   增长率(％)
  对照组   -   1.129±0.053   -
花椒毒酚   0.5   1.449±0.039   128.36％
花椒毒酚   1.0   1.535±0.078   135.94％
  花椒毒酚   2.0   1.623±0.084   143.75％
  花椒毒酚   5.0   1.651±0.130   146.24％
花椒毒酚   10.0   1.657±0.112   146.81％
  维生素C   52.8   1.598±0.145   141.57％
如表1所示，花椒毒酚对人成纤维细胞具有极好的胶原合成作用，并且使用花椒毒酚的效果大于使用公知具有胶原合成作用的维生素C的效果。
实验实施例2：测试8-羟基香柠檬烯的胶原合成作用
合成的胶原量和胶原的增长率使用与实验实施例1中同样的方法测量，只是用8-羟基香柠檬烯代替花椒毒酚。结果如表2所示。
表2.与浓度相应的胶原合成作用(*重复数＝6)
加入的成分   浓度(μg/ml)   合成的骨胶原量(Abs)   增长率(％)
  对照组   -   1.310±0.072   -
  8-羟基香柠檬烯   0.5   1.590±0.102   121.4
8-羟基香柠檬烯   1.0   1.876±0.097   143.2
  8-羟基香柠檬烯   2.0   1.949±0.111   148.8
  8-羟基香柠檬烯   5.0   1.953±0.132   149.1
8-羟基香柠檬烯   10.0   2.008±0.129   153.3
  维生素C   52.8   1.757±0.121   134.1
如表2所示，8-羟基香柠檬烯对人成纤维细胞具有极好的胶原合成作用，并且使用8-羟基香柠檬烯的效果大于使用公知具有胶原合成作用的维生素C的效果。
实验实施例3：测试prangenidin的胶原合成作用
合成的胶原量和胶原的增长率使用与实验实施例1中同样的方法测量，只是用prangenidin代替花椒毒酚。结果如表3所示。
表3.与浓度相应的胶原合成作用(*重复数＝6)
加入的成分   浓度(μg/ml)   合成的骨胶原量(Abs)   增长率(％)
  对照组   -   1.330±0.083   -
  Prangenidin   0.5   1.537±0.099   115.6
  Prangenidin   1.0   1.778±0.121   133.7
  Prangenidin   2.0   1.801±0.135   135.4
  Prangenidin   5.0   1.813±0.130   136.3
  Prangenidin   10.0   1.820±0.204   136.8
维生素C   52.8   1.739±0.145   130.8
如表3所示，prangenidin对人成纤维细胞具有极好的胶原合成作用，并且使用prangenidin的效果大于使用公知具有胶原合成作用的维生素C的效果。
实验实施例4：测试抗皱效果
测试花椒毒酚、8-羟基香柠檬烯和prangenidin的抗皱效果，使用6周龄的由辐射光引起皮肤皱纹的无毛小鼠。按照实施例1至3的方法提取花椒毒酚、8-羟基香柠檬烯和prangenidin并将它们溶于1，3-丁二醇中，以得到5mg/ml样品溶液，从而制备样品。
一周三天共10周用太阳模拟器对无毛小鼠施加2最低红斑剂量(MED)的辐射光，从而产生皮肤皱纹。基于用1，3-丁二醇处理6周的无毛小鼠对照组和用5mg/ml样品处理6周的无毛小鼠测试组的质量测试改善程度。
皱纹改善程度通过肉眼和拍照样品处理区域来确定。比较测试组和对照组，结果确定为三个等级：无改善；有些改善和显著改善。结果如表4所示。
表4无毛小鼠(每组数目＝10)皮肤上皱纹的改善程度
  样品   无改善   有些改善   显著改善
  对照组   9   1   0
  花椒毒酚   2   5   3
  8-羟基香柠檬烯   0   4   6
Prangenidin   1   5   4
如表4所示，花椒毒酚、8-羟基香柠檬烯和prangenidin具有极好的抗皱效果。
实验实施例5：测试消炎效果
使用6周龄无毛小鼠通过耳肿胀方法评估消炎效果。无毛小鼠的左耳用作和测试区比较的对照区，无毛小鼠的右耳用作测试区。测试之前，测量三次所有无毛小鼠的双耳。按照实施例2和3的方法提取花椒毒酚、8-羟基香柠檬烯和prangenidin并将它们分别按1wt％溶于乙醇，从而制备样品溶液。随后向无毛小鼠的右耳涂覆20μl/耳的样品溶液，并向左耳涂覆20μl/耳的乙醇。一个小时后，向无毛小鼠的双耳涂覆20μl/耳的花生四烯酸。又经过一个小时后，用测微计测量耳肿胀程度三次。为了对照，用同样方法测量作为公知消炎剂的消炎痛的消炎效果。
消炎效果是测试区的耳朵厚度和对照区的耳朵厚度的比率。它基于下面的公式1算出并以损伤率表示。计算结果如表5所示。
损伤率(％)＝(测试区耳朵厚度/对照区耳朵厚度)×100        公式1
表5.对无毛小鼠(每组数目＝3)的消炎效果
  样品   浓度(wt％)   损伤率(％)
  花椒毒酚   1   42
  8-羟基香柠檬烯   1   45
  Prangenidin   1   40
  消炎痛   1   51
如表5所示，花椒毒酚、8-羟基香柠檬烯和prangenidin具有与已知作为消炎剂的消炎痛同样好的消炎效果。
实验实施例6：测试胶原合成的创伤愈合效果
使用反映创伤恢复的质和量的张力刚度方法在5周龄雄性大鼠上测试创伤愈合效果。用解剖刀刮大鼠背部并制造创伤，然后缝合切口。按照实施例2和3的方法提取8-羟基香柠檬烯和prangenidin并将它们分别以1wt％溶于乙醇而制备样品溶液。每天一次共6天以0.5ml/cm2向切口注入样品溶液。6天以后，处死大鼠并取出创伤周围的皮肤。每个个体分别制备三个跨切口线的1厘米宽的皮肤薄片样品，使用流变计测量其抗张强度(g/cm)。所测量的抗张强度用作所产生胶原纤维的强度指数。对照组中只使用乙醇而没有样品，把该对照组的抗张强度作为100％，所测量的抗张强度的增加作为相对于对照组的强度。测量结果如下面表6所示。
表6对大鼠的创伤愈合效果
  样品   抗张强度(g/cm)   强度比率(％)
  对照组   550   100
  花椒毒酚   642   117
  8-羟基香柠檬烯   680   124
  Prangenidin   663   121
实验实施例7：测试抗氧化效果
使用1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼(DPPH)测量8-羟基香柠檬烯和prangenidin的抗氧化效果。每个样品的自由基清除能力通过在517nm下用分光光度计测量光密度(O.D)计算得出。按照实施例2和3的方法提取样品即8-羟基香柠檬烯和prangenidin并将样品分别混合至浓度3μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、12μg/ml、50μg/ml、80μg/ml和100μg/ml，从而制备样品溶液。通过混合500μl等分的待测样品溶液和500μl的1.5×104M DPPH甲醇溶液制备实验溶液。在实验溶液制备30分钟后使用分光光度计在517nm下测定每份实验溶液中剩余的DPPH量。为了从实验溶液的测量值中减去样品自身的光密度，也在517nm下测定同样浓度的样品溶液的光密度。通过混合500μl的1.5×104M DPPH甲醇溶液和500μl的甲醇溶液制备对照溶液，并在制备后30分钟使用。每份样品的自由基清除活性基于下面的公式2计算。
公式2
Figure A20048003365700171
为了确定每种样品的自由基清除活性，需要获得相关系数(R，与自由基清除活性有关的值)，并计算IC50(清除50％DPPH的值)。为了比较抗氧化效果，对维生素C进行同样的实验。计算出的值如表7所示。
表7DPPH清除方法中的抗氧化效果
  样品   IC 50(μg/ml)   相关系数(R)
花椒毒酚   24.0   0.9901
  8-羟基香柠檬烯   20.3   0.9910
  Prangenidin   21.6   0.9941
维生素C   8.43   0.9935
如表7所示，本发明建议的8-羟基香柠檬烯和prangenidin具有优于维生素C的抗氧化性。
以下将给出包含本发明的有效化合物的皮肤外用组合物的实施例。
实施例4-6和对比实施例1：美容精华素
制备包含表8中所示组成的美容精华素。
表8
 组成(wt％)   实施例4   实施例5   实施例6  对比实施例1
 花椒毒酚   1   -   -   -
 8-羟基香柠檬烯   -   1   -   -
 Prangenidin   -   -   1   -
 丙二醇   10.0   10.0   10.0   10.0
 甘油   10.0   10.0   10.0   10.0
透明质酸钠水溶液(1％)   5.0   5.0   5.0   5.0
乙醇   5.0   5.0   5.0   5.0
聚氧乙烯氢化蓖麻油醚   1.0   1.0   1.0   1.0
对羟基苯甲酸甲酯   0.1   0.1   0.1   0.1
芳香物质   0.05   0.05   0.05   0.05
纯水   至100   至100   至100   至100
实验实施例8：在群体调查基础上测试美容精华素的抗皱效果
对按照实施例4-6和对比实施例1制备的美容精华素进行群体测试以便确定美容精华素的抗皱效果。
选择60名年龄在35-50岁的健康女性并分成4组。每组15名测试者。随后将实施例4-6和对比实施例1中的精华素涂在第一到第四组的测试者面部，每天一次持续三个月。
三个月之后，调查测试者皮肤上的皱纹减少效果，也就是抗皱效果。
询问测试者以评估抗皱效果和皮肤弹性改善程度，与她们接受测试前的皮肤状况相比较，用三个等级评估，分别是：无改善、有些改善和显著改善。结果如表9所示。
表9本发明的抗皱效果实施例(以调查为基础)
 样品   无改善   有些改善   显著改善
 对比实施例1   9   5   1
 实施例4   1   8   6
 实施例5   -   7   8
 实施例6   -   8   7
如图9所示，使用本发明的实施例4-6中的精华素的抗皱效果极好。
实验实施例9：在视频分析基础上测试美容精华素的抗皱效果
选择60名年龄在35-50岁的健康女性使用与实验实施例8同样的方法进行群体测试，以确定按照实施例4-6和对比实施例1制备的精华素的抗皱效果。随后通过视频分析分析实施例4-6的抗皱效果。
提取实验前后眼下复制品(Xantopren，Bayer)并通过视频分析二维地分析皮肤皱纹，测量皱纹密度。
视频分析中，皱纹减少率是实验后皱纹密度和实验前皱纹密度的平均比率。测量结果如表10所示。
表10以视频分析为基础的抗皱效果
  样品   皱纹密度减少率
  对比实施例1   8
  实施例4   42
  实施例5   47
  实施例6   42
如表10所示，与使用对比实施例1中精华素时的皱纹密度相比，使用本发明的实施例4-6中的精华素时皱纹密度显著减少。
实验期间，使用实施例4-6中的精华素无皮肤刺激或不良作用。
实施例7-9和对比实施例2：皮肤外用膏
制备包含表11所示组成的膏。
表11
  组成(wt％)   实施例7   实施例8   实施例9   对比实施例2
  花椒毒酚   2   -   -   -
  8-羟基香柠檬烯   -   2   -   -
  Prangenidin   -   -   2   -
  癸二酸二乙酯   8   8   8   8
  鲸蜡   5   5   5   5
  聚氧乙烯油基醚磷酸酯   6   6   6   6
  苯甲酸钠   0.1   0.1   0.1   0.1
  凡士林   至100   至100   至100   至100
实施例10-12和对比实施例3：美容霜
制备包含表12所示组成的美容霜。
表12
组成(wt％) 实施例10 实施例11 实施例12  对比实施例3
  花椒毒酚   0.5   -   -   -
  8-羟基香柠檬烯   -   0.5   -   -
  Prangenidin   -   -   0.5   -
  硬脂酸   15.0   15.0   15.0   15.0
  鲸蜡醇   1.0   1.0   1.0   1.0
  氢氧化钾   0.7   0.7   0.7   0.7
  甘油   5.0   5.0   5.0   5.0
丙二醇   3.0   3.0   3.0   3.0
防腐剂   0.05   0.05   0.05   0.05
  芳香物质   0.05   0.05   0.05   0.05
  纯水   至100   至100   至100   至100
实施例13-15和对比实施例4：柔肤剂
制备包含表13所示组成的柔肤剂。
表13
  组成(wt％)   实施例13   实施例14   实施例15   对比实施例4
  花椒毒酚   0.2   -   -   -
  8-羟基香柠檬烯   -   0.2   -   -
  Prangenidin   -   -   0.2   -
乙醇   10.0   10.0   10.0   10.0
  失水山梨醇聚氧乙烯醚聚月桂酸酯 1.0 1.0 1.0 1.0
  对羟基苯甲酸甲酯   0.2   0.2   0.2   0.2
甘油   5.0   5.0   5.0   5.0
  1-3丁二醇   6.0   6.0   6.0   6.0
芳香物质   0.05   0.05   0.05   0.05
色素   0.05   0.05   0.05   0.05
  纯水   至100   至100   至100   至100
实施例16-18和对比实施例5：营养乳液
制备包含表14所示组成的营养乳液。
表14
  组成(wt％)   实施例16   实施例17   实施例18   对比实施例5
  花椒毒酚   0.1   -   -   -
  8-羟基香柠檬烯   -   0.1   -   -
  Prangenidin   -   -   0.1   -
  凡士林   2.0   2.0   2.0   2.0
  Sesquioleic   acidsorbitan 0.8 0.8 0.8 0.8
  聚氧乙烯油基乙基醚   1.2   1.2   1.2   1.2
  对羟基苯甲酸甲酯   0.1   0.1   0.1   0.1
丙二醇   5.0   5.0   5.0   5.0
  乙醇   3.2   3.2   3.2   3.2
羟乙烯基聚合物   18.0   18.0   18.0   18.0
氢氧化钾   0.1   0.1   0.1   0.1
  色素   0.05   0.05   0.05   0.05
芳香物质   0.05   0.05   0.05   0.05
纯水   至100   至100   至100   至100
实施例19-21和对比实施例6：美容涂敷剂
制备包含表15所示组成的美容涂敷剂。
表15
组成(wt％) 实施例19 实施例20 实施例21   对比实施例6
  花椒毒酚   0.2   -   -   -
  8-羟基香柠檬烯   -   0.2   -   -
  Prangenidin   -   -   0.2   -
  甘油   5.0   5.0   5.0   5.0
  丙二醇   4.0   4.0   4.0   4.0
  聚乙烯醇   15.0   15.0   15.0   15.0
  乙醇   8.0   8.0   8.0   8.0
  聚氧乙烯油基乙基醚   1.0   1.0   1.0   1.0
  对羟基苯甲酸甲酯   0.2   0.2   0.2   0.2
  色素   0.05   0.05   0.05   0.05
  芳香物质   0.05   0.05   0.05   0.05
  纯水   至100   至100   至100   至100
实施例22和23和对比实施例7：男士柔肤剂
制备包含表16所示组成的男士柔肤剂。
表16
组成(wt％) 实施例22 实施例23 实施例24   对比实施例7
  花椒毒酚   0.1   -   -   -
  8-羟基香柠檬烯   -   0.1   -   -
  Prangenidin   -   -   0.1   -
  乙醇   55.0   55.0   55.0   55.0
  PEG-40氢化蓖麻油 0.5 0.5 0.5 0.5
  1，3-丁二醇   1.0   1.0   1.0   1.0
Glycereth-26   1.0   1.0   1.0   1.0
  防腐剂   0.05   0.05   0.05   0.05
  芳香物质   0.05   0.05   0.05   0.05
  纯水   至100   至100   至100   至100
如上所述，胶原合成促进组合物包含选自花椒毒酚、8-羟基香柠檬烯和prangenidin的至少一种作为有效化合物，所述胶原合成促进组合物在人成纤维细胞内具有很强的胶原合成促进作用。包含胶原合成促进组合物的皮肤外用组合物具有极好抗皱作用、创伤愈合作用、消炎作用和抗氧化作用。

Claims (7)

1.促进胶原合成的组合物，包含选自下式所示化合物的至少一种作为有效组分：
其中R是氢、甲氧基或3-甲基-2-丁烯基。
2.皮肤外用组合物，包含选自下式所示化合物的至少一种胶原合成促进组分：
其中R是氢、甲氧基或3-甲基-2-丁烯基。
3.权利要求2的皮肤外用组合物，其中由所述化学式所示的化合物占整个组合物的0.000001重量％-10重量％。
4.权利要求2的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物制备成选自粉末、凝胶、膏、霜和液体的类型。
5.权利要求2的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物被制备成选自以下的类型：霜、泡沫、花露水、美容涂敷剂、柔肤剂、乳液、粉底、隔离霜、精华素、皂、液体漂洗剂、沐浴添加剂、防晒霜、太阳油和喷雾液。
6.权利要求2的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物是用于抗皱化妆品的组合物。
7.权利要求2的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物是用于愈合创伤的组合物。
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