发明内容:
本发明的目的在于:提供一种治疗妇科炎症的妇炎净膜及其制备方法,本发明在现有妇炎消栓剂的基础上,将其改剂为水溶性片状薄膜,以高分子聚合物PVA作为基本骨架,对药物有较大的包容性,与阴道分泌物有很好的相溶性,使膜剂溶解迅速,释药迅速,并在妇女阴道壁形成高浓度的含药层,达到快速杀灭病原微生物、发挥洁阴止痒、消炎杀菌、消除异味的作用;本膜剂还能稳定妇女阴道酸碱平衡,对阴道起到康复保健作用。
本发明是这样构成的:它是用苦参190~210g、蛇床子190~210g、千里光170~190g、聚乙烯醇PVA17-88 450~470g、甘油190~210g、山梨酸0.5~4g、聚山梨脂-80 15~25g、替硝唑25~35g、乳酸35~45g和纯化水3800ml制成的。
具体地说,它是用苦参200g、蛇床子200g、千里光180g、聚乙烯醇PVA17-88 460g、甘油200g、山梨酸2g、聚山梨脂-80 20g、替硝唑30g、乳酸40g和纯化水3800ml制成的。
妇炎净膜的制备方法为:苦参、蛇床子、千里光经净选处理;蛇床子用6倍量70%乙醇常温浸泡48小时后回流提取3次,第一次回流提取2小时,第二、三次分别回流提取1.5小时;合并三次提取液,滤过,滤液备用;苦参和千里光加水煎煮三次,第一次加8倍量的水煎煮2小时,第二、三次加6倍量的水煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至60℃相对密度为1.20的清膏,加95%乙醇使含醇量达70%,再与蛇床子的醇提液合并,充分搅匀,静置醇沉48小时以上,用150目钢丝筛网滤过,回收乙醇并浓缩至60℃相对密度为1.40的稠膏,备用;另取聚乙烯醇PVA17-88,加3000ml纯化水,静置放置12-24小时发涨软化,于80-90℃水浴中加热搅拌溶解成均匀胶浆;再用800ml纯化水加热溶解替硝唑、山梨酸、乳酸后与上述热胶浆混匀;加甘油、聚山梨脂-80,混合均匀,加入上述中药提取稠膏,搅匀制成均匀药膜胶浆,然后在90-95℃下高温灭菌30分钟,放置一定时间除气泡,50℃-60℃涂膜,40℃-60℃逐渐升温干燥,分剂量切膜,紫外灯灭菌,包装,即得。
滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、急慢性宫颈炎,属中医“带下病”、“阴痒”等范畴,为妇科常见病证。多因正气虚弱,邪毒乘虚内侵,湿浊下注,蓄积下焦,损伤任带二脉,致秽液下流;或因忽视卫生感染病虫,虫蚀阴中,而致阴痒不适、等诸证。《妇人秘科》云:“带下之病,妇女多有之。赤者属热,兼虚兼火治之。”《医宗金鉴妇科心法要决》:“妇人阴痒,多因湿热生虫,甚则肢体倦怠,小便淋漓……”故外治宜清热解毒,燥湿杀虫,祛风止痒。
本发明中苦参苦、寒,清热燥湿,祛风杀虫;蛇床子辛、苦、温,散寒祛风,燥湿杀虫;更配千里光助苦参、蛇床子燥湿杀虫止痒,又具有清热解毒之效。方中西药组分替硝唑为硝基咪唑类抗原虫、抗厌氧菌药,抗菌作用优于甲硝唑,且副作用低,是目前治疗厌氧菌感染的最有效药物之一。加入中药提取物中,发挥中西药双重作用。该制剂从药剂学角度分析,以PVA、聚山梨酯、甘油等为辅料制成外用膜剂,阴道给药,可使药直达病所,共同发挥清热解毒,燥湿杀虫,祛风止痒的功效。用于带下病(滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、急慢性宫颈炎)等,药效迅速而持久。
与现有技术相比,本发明制剂能有效地止痛止痒,抑制黏液分泌,促进组织再生等,疗效确切、无毒副作用;以水溶性高分子聚合物PVA作为基本骨架,对药物有较大的包容性,与阴道分泌物有很好的相溶性,使膜剂溶解迅速,释药迅速,并在妇女阴道壁形成高浓度的含药层,达到快速杀灭病原微生物、发挥洁阴止痒、消炎杀菌、消除异味的作用;还能稳定妇女阴道酸碱平衡,对阴道起到康复保健作用,恢复阴道正常生理状态;质量稳定,对阴道黏膜无毒、无刺激性,安全可靠,无耐药性;体积小,重量轻,携带使用极为方便。
为了确保本发明制剂的效果,申请人进行了以下试验研究:
一、制备工艺研究
1.本发明中药材提取,根据所用各中药材所含有效成分的特点,采用水提和醇浸泡后回流提取两种工艺,苦参、千里光里的苦参素等用水提取法,而蛇床子中的蛇床子素用70%乙醇浸泡后热回流提取,使所用中药材有效成分能充分提取出来。确定了水提和醇浸泡后热回流提取次数及时间,确定了醇沉浓度、时间及流浸膏密度等制备工艺参数;其中醇沉后的醇液要用150目钢丝筛网滤过,否则最后所得流浸膏中夹杂有较粗的颗粒,直接影响药膜的柔软度和光滑度。
2.本发明采用传统中药膜剂配方,以聚乙烯醇(PVA17-88)作成膜材料,甘油作增塑和保湿剂,山梨酸作防腐剂,山梨脂-80作增溶剂;通过实验研究确定了配方比例和生产工艺参数;在研制和试制过程中用乳酸与替硝唑结合,增大了替硝唑在膜剂中的溶解性,解决了替硝唑在制膜过程中容易结晶析出的问题,制成的药膜表面完整光洁,色泽均匀,厚度一致,无明显气泡,无发霉,变质现象,而且水溶性极好。
3.本发明采用水浸渍工艺,有利于成分的浸出和缩短浸渍时间;中药提取浸膏、替硝唑、甘油、山梨酸、聚山梨脂-80、乳酸、水溶性高分子化合物(PVA),经独特的均浆流延膜制剂工艺,加工而成的水溶性片状薄膜,既保留其有效成分又不浪费药材。采用此制备工艺,经长期的生产试验证明,适应工业化大生产,生产稳定,质量可控。由于替硝唑的水溶性不好,在膜制备过程中易结晶析出,影响制剂外观质量,在研制过程中用乳酸可增加替硝唑的水溶性,抑制替硝唑的结晶析出。
二、初步稳定性考察
从2003年11月份开始,按照中试规模依照固定的制备工艺生产的三批本发明制剂,依照自拟质量标准草案的指标和方法进行考察,结果表明本发明在室温自然条件下质量稳定。
三、药理毒理研究
大鼠皮肤一次给药急性毒性试验,大鼠皮肤给药亚急性毒性试验,家兔一次给药皮肤刺激试验,多次给药对破损皮肤的刺激性试验,豚鼠皮肤过敏试验,结果均表明:妇炎净膜采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时,毒性小,无刺激,非致敏,安全范围大。
大鼠长期毒性试验:妇炎净膜高剂量(相当于临床成人日用量的200倍)、中剂量(相当于临床成人日用量的195倍)、低剂量(相当于临床成人日用量的100倍)连续4周皮肤给药,动物的一般状况、体重、食量、血液学指标未见异常;停药2周的上述观测亦未见异常。给药组试验结果与赋形剂组比较,均无显著性差异。动物长期毒性试验表明,妇炎净膜临床采用皮肤给药途径、所用剂量、所用疗程时,毒性小,安全范围大。据此试验结果可以看出本发明不存在毒理学意义,从而为临床验证提供了用药安全性依据。
四、药效学研究
1、抗损伤试验:结果表明,妇炎净膜明显提高软组织损伤处愈合分值,明显减轻动物损伤处组织瘀血、水肿以及肌纤维的变性及坏死。
2、镇痛试验:小鼠扭体法镇痛试验,小鼠甲醛法镇痛试验。试验结果:均有明显镇痛作用。
3、抗炎试验:抗小鼠耳部肿胀试验,抗大鼠角叉菜胶性足肿试验,抗大鼠芽肿试验。试验结果:妇炎净膜对炎症均有明显的抑制作用。
4、抗小鼠腹腔毛细管通透性试验:结果显示,妇炎净膜可减少小鼠腹腔的光密度,对小鼠腹腔毛细管通透性有明显的降低作用。
5、活血实验:结果表明,妇炎净膜可降低大鼠的全血粘度RBC压积和RBC电泳指数,对大鼠血瘀症血液流变学有改善作用。
结论:妇炎净膜有抗损伤、抗炎、镇痛及活血作用。从而为确定本发明的功能、主治及临床运用范围,提供了实验依据。
总之,通过对本发明的主要研究结果,本发明制剂使用安全,疗效确切,质量可控,每个生产环节严格按照操作SOP进行,从而达到了过程可控、均匀、稳定的目的。