CN1875000A - 杀菌性吡啶化合物的制备方法和杀菌性吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明能够以易获得的吡啶化合物为起始原料，通过简便的方法和较低的成本提供新的以上通式(7)表示的杀菌性吡啶化合物及其制备方法，式(7)中，R1及R4表示碳原子数1～4的直链或支链的相同或不同的烷基，R2及R5表示氢原子、相同或不同的卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R3表示碳原子数2～12的直链或支链的烷基，R6表示碳原子数1～18的直链或支链的烷基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R7基，其中，R7表示低级烷基或取代或无取代的苯基。

Description

杀菌性吡啶化合物的制备方法和杀菌性吡啶化合物
技术领域
本发明涉及具有杀菌性的新的吡啶化合物及其工业制备方法。
背景技术
已知二季铵盐(Bis-quaternary ammonium)化合物对细菌及真菌等具有抗菌活性，目前其作为抗菌剂被广泛使用。但是，目前所用的抗菌性二季铵盐化合物虽然通常抗菌活性良好，但同时该化合物的生物降解产物的残留毒性高，因此，实际使用该化合物时存在对环境的安全性和对水的溶解性及安全性问题，其适用范围受到限制。此外，以往的二季铵盐化合物存在其抗菌力被糖类、蛋白质及脂质等拮抗，抗菌力在低pH(酸性)范围内会下降，且上述化合物对细胞芽胞无效果等缺陷。
报道了下述通式(A)及(B)表示的二季铵盐化合物(专利文献1)，
通式(A)
Figure A20048003264500071
通式(B)
Figure A20048003264500072
上式中，Y表示吡啶环、喹啉环、异喹啉环或噻唑啉环，R1表示碳原子数2～10的亚烷基或亚烯基，R2表示可含取代基的与Y的氮原子结合的碳原子数6～18的烷基，X表示阴离子。
下述通式(C)表示的二季铵盐化合物(专利文献2)，
上式中，Z表示吡啶环，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，R3表示碳原子数3～18的亚烯基，R4表示与Z的环氮原子结合的碳原子数6～18的烷基或链烯基，X表示阴离子。
下述通式(D)表示的二季铵盐化合物(专利文献3)，
Figure A20048003264500081
上式中，Z表示吡啶环或喹啉环，R3表示碳原子数2～18的亚烷基或亚烯基，R4表示可含取代基的与Z的氮原子结合的碳原子数6～18的烷基，R1及R2相同或不同，表示与Z的氮原子以外的原子结合的碳原子数1～3的烷基、羟基、氨基、碳原子数1～3的烷氧基或氢原子，X表示阴离子。
专利文献1：日本专利特开平8-301703号公报
专利文献2：日本专利特开平10-095773号公报
专利文献3：日本专利特开平6-321902号公报
发明的揭示
人们强烈希望开发出抗菌活性比上述以往公知的二季铵盐化合物更好、且生物降解后的化合物的残留毒性少、对地球环境的不良影响少的二季铵盐化合物。
因此，本发明的目的是以容易获得的吡啶化合物为起始原料，通过简便的方法和较低的成本提供新的杀菌性吡啶化合物。
本发明提供以下述通式(7)
Figure A20048003264500082
表示的杀菌性吡啶化合物及其制备方法，该化合物作为抗菌性化合物有用，上述通式(7)中，R1及R4表示碳原子数1～4的直链或支链的相同或不同的烷基，R2及R5表示氢原子、相同或不同的卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R3表示碳原子数2～12的直链或支链的烷基，R6表示碳原子数1～18(特好是碳原子数8、10或12)的直链或支链的烷基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R7基，其中，R7表示低级烷基或取代或无取代的苯基。
制备上述化合物时，大致分为下述2个工序。以下的说明中，由于R1～R7及Z的含义如前所述，所以省略对R1～R7及Z的说明。
即，1)通式(5)
Figure A20048003264500091
表示的吡啶化合物的合成。
2)利用前述通式(5)的化合物和通式(6)
                            R6-Z
表示的卤素化合物或磺酸酯化合物的反应合成前述通式(7)的杀菌性吡啶化合物。
本发明者最初对前述通式(5)表示的新的吡啶化合物的合成方法筹划了以下的技术方案。即，通过通式(1)
Figure A20048003264500092
表示的吡啶化合物(m＝0)或其盐(m＝1)和下述通式(2)
                            HO-R3-OH
表示的二醇类的亲核取代反应生成醚键。式(1)中的A是通过碱的作用可显现离去基团的功能、生成烷基阳离子的取代基，R1和R2如前所述，X表示无机或有机的质子酸的抗衡阴离子，m为0～1。这种情况下，二醇类必须通过碱生成醇盐而活化。使用了前述通式(1)的盐的情况下，还必须有足够的中和该盐的碱。
本发明者按照上述技术方案，以1)起到离去基团的作用的取代基的选择，2)可使之离去的碱的选择，3)可使之离去的溶剂种类的选择，4)高选择性的反应条件的选择为主要目的进行认真研究后找到了下述通式(3)
Figure A20048003264500101
表示的吡啶化合物的有效的制备方法。
接着，本发明者着眼于通过前述通式(3)表示的吡啶化合物和下述通式(4)
Figure A20048003264500102
表示的吡啶化合物(n＝0)或其盐(n＝1)的亲核取代反应生成第2醚键的反应中的1)起到离去基团的作用的取代基的选择，2)可使之离去的碱的选择，3)可使之离去的溶剂种类的选择，4)高选择性的反应条件的选择这4点进行了认真探讨。通式(4)中的B是通过碱的作用可显现离去基团的功能、生成烷基阳离子的取代基，Y表示无机或有机的质子酸的抗衡阴离子，R4和R5如前所述，B可与上述A相同也可以不同，Y可与上述X相同也可以不同，R4可与上述R1相同也可以不同，R5可与上述R2相同也可以不同，n为0～1，可与上述m相同也可以不同。该反应中，前述通式(3)表示的吡啶化合物必须通过碱生成醇盐而活化。此外，使用前述通式(4)的盐的情况下，必须有足够的中和该盐的碱。进行各种研究后，本发明者找到了前述通式(5)表示的吡啶化合物的有效的制备方法，从而完成了本发明。此外，以下的说明中，由于A、B、X、Y、m及n的含义如前所述，所以省略对A、B、X、Y、m及n的说明。
最后，本发明者针对通过前述通式(5)表示的吡啶化合物和通式(6)表示的卤烷或磺酸酯的反应合成所希望的前述通式(7)表示的杀菌性吡啶化合物的条件进行了认真探讨，从而完成了本发明。即，本发明提供下述通式(7)
表示的新的杀菌性吡啶化合物及其制备方法，该方法的特征是，在强碱的存在下，使下述通式(1)
Figure A20048003264500112
表示的吡啶化合物和下述通式(2)
                            HO-R3-OH
表示的二醇类反应，制得下述通式(3)
Figure A20048003264500113
表示的吡啶化合物，然后，在强碱存在下，使该化合物与下述通式(4)
Figure A20048003264500114
表示的吡啶化合物反应，制得下述通式(5)
表示的吡啶化合物，接着，使该化合物与下述通式(6)
                            R6-Z
表示的卤素化合物或磺酸酯化合物反应。
上述通式(7)所含的化合物中，特别有效的杀菌性化合物为下述通式(8)、通式(9)及通式(10)表示的化合物，
通式(8)
Figure A20048003264500121
通式(9)
Figure A20048003264500122
上式中的Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1为低级烷基或取代或无取代的苯基，
通式(10)
Figure A20048003264500123
上式中的R表示-(CH2)9CH3基或-(CH2)11CH3基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1为低级烷基或取代或无取代的苯基。
本发明以容易获得的吡啶化合物为起始原料，通过简便的方法和较低的成本提供新的杀菌性吡啶化合物。
实施发明的最佳方式
以下，例举较好的实施方式，对本发明进行更详细的说明。
前述通式(1)表示的吡啶化合物中，作为A表示的通过碱的作用可显现离去基团的功能、生成碳正离子的取代基，可例举氯原子、溴原子、碘原子、低级烷基磺酰氧基、取代或无取代的苯磺酰氧基等。作为低级烷基磺酰氧基，可例举甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等，作为取代或无取代的苯磺酰氧基，可例举苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、4-氯苯磺酰氧基等。基团A特好为氯原子。
通式(1)中，作为R1表示的碳原子数1～4的直链或支链的烷基，可例举-CH2-基、-(CH2)2-基、-(CH2)3-基、-(CH2)4-基、-CH3CH-基、-(CH3)2C-基、-(CH3CH2)C(CH3)-基等，特好为-CH2-基。R2可例举氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。对取代基R1和R2的取代位置无特别限定，但R1特好为-CH2-基，R2特好为氢原子。
通式(1)中，X可例举氯阴离子、溴阴离子、碘阴离子、低级烷基磺酰氧基阴离子、取代或无取代的苯磺酰氧基阴离子、低级烷基羧基阴离子、取代或无取代的苯基羧基阴离子等。X特好为氯阴离子。这里，作为低级烷基磺酰氧基阴离子，可例举甲磺酰氧基阴离子、乙磺酰氧基阴离子等，作为取代或无取代的苯磺酰氧基阴离子，可例举苯磺酰氧基阴离子、4-甲基苯磺酰氧基阴离子、4-甲氧基苯磺酰氧基阴离子、4-氯苯磺酰氧基阴离子等。另一方面，作为低级烷基羧基阴离子，可例举乙酰氧基阴离子、丙酰氧基阴离子等，作为取代或无取代的苯基羧基阴离子，可例举苯甲酰氧基阴离子、4-甲基苯甲酰氧基阴离子、4-甲氧基苯甲酰氧基阴离子、4-氯苯甲酰氧基阴离子等。
通式(1)中，m＝0时，通式(1)的化合物为游离的吡啶碱，m＝1时，通式(1)的化合物为对应的各种无机酸或有机酸盐。
作为起始原料的通式(1)表示的吡啶化合物可通过各种方法获得。例如，可使用2-氯甲基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶等游离碱及其盐，2-溴甲基吡啶、3-溴甲基吡啶、4-溴甲基吡啶等游离碱及其盐，2-碘甲基吡啶、3-碘甲基吡啶、4-碘甲基吡啶及其盐，2-(甲磺酰氧基)甲基吡啶、3-(甲磺酰氧基)甲基吡啶、4-(甲磺酰氧基)甲基吡啶等游离碱及其盐，2-(苯磺酰氧基)甲基吡啶、3-(苯磺酰氧基)甲基吡啶、4-(苯磺酰氧基)甲基吡啶等游离碱及其盐等。特好为3-氯甲基吡啶及4-氯甲基吡啶。
通式(2)的具有R3表示的碳原子数2～12的直链或支链的烷基的二醇类可通过各种方法获得，并用于本发明。例如，可使用乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2-乙基-1，3-己二醇等二醇类，以及2-丁烯-1，4-二醇等具有不饱和键的二醇类，二甘醇、三甘醇等具有醚键的二醇类。特好为1，4-丁二醇。
通式(1)表示的吡啶化合物或其盐相对于通式(2)表示的二醇类的用量较好为1当量摩尔～1.5当量摩尔，更好为1当量摩尔～1.1当量摩尔。
通过通式(1)表示的吡啶化合物和通式(2)表示的二醇类的反应制备通式(3)表示的吡啶化合物时，可采用各种反应条件。本反应的实施中强碱的存在这点是必须的，这是因为强碱对于通式(2)表示的二醇类生成对应的醇盐非常重要。作为可用于本反应的强碱，可例举金属锂、金属钾、金属钠及其氢化物，金属锂、金属钾或金属钠的氢氧化物，甲基锂、丁基锂等烷基锂类，苯基锂，叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱金属叔烷醇盐，从经济性和安全性及简便性考虑，较好为叔丁醇钠及叔丁醇钾。此外，使用上述碱金属的氢氧化物作为强碱时，通过采用季铵盐等相转移催化剂可加快前述吡啶化合物和二醇类的反应速度，所以比较理想。这些强碱可单独使用也可2种以上组合使用。
本反应中，作为原料使用通式(1)表示的吡啶化合物的游离碱时，强碱的用量为约1当量摩尔。此外，通式(1)表示的吡啶化合物形成盐时，强碱的用量为用于充分中和盐的约1当量摩尔和被所希望进行的反应消耗的约1当量摩尔的合计约2当量摩尔。但是，在转化率较低的情况下，也可追加强碱直至通式(1)表示的吡啶化合物消失。用于中和盐的强碱与用于所希望进行的反应的强碱可以相同也可以不同。在实施本反应时，由于通式(1)表示的吡啶化合物与强碱接触后易发生变化，所以最好预先通过通式(2)表示的二醇类与强碱反应生成醇盐，再进行该醇盐与通式(1)表示的吡啶化合物的处理；或者预先混合通式(1)表示的吡啶化合物和通式(2)表示的二醇类，然后在混合物中添加强碱。通式(1)表示的吡啶化合物形成盐时，可预先添加能够使该化合物游离的量的强碱，再按照前述步骤进行处理。
本反应通常可在各种溶剂存在下实施，作为不会对所希望进行的反应造成不良影响、且使所希望的反应具备良好的转化率及选择率的溶剂，最好使用非质子性极性溶剂。作为非质子性极性溶剂，可使用四氢呋喃、二烷等环状醚系溶剂，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮等酰胺系溶剂等，但从经济性和后处理的简便性等考虑，最好的溶剂是二甲基甲酰胺。这些溶剂可单独使用也可2种以上混合使用。溶剂的用量可考虑作为原料的通式(1)表示的吡啶化合物或其盐的溶解度及通式(2)表示的二醇类的溶解度及反应中生成的碱金属盐的分散状态作适当选择。
本反应的温度可在-20℃至所用溶剂常压下的沸点温度的范围内选择。较好的反应温度为-20℃至室温，更好的反应温度为-10℃～10℃。反应的进行可通过薄层色谱法或高效液相色谱法等监测，通过观测到原料的消失来确认反应的结束。
通过本反应获得的通式(3)表示的吡啶化合物可按照常规方法从反应混合物中取出。例如，可以通过对反应结束后的混合物进行固液分离除去生成的碱金属盐，减压下浓缩母液后，将残液分散于水中提取，再减压浓缩提取液。此外，生成通式(3)表示吡啶化合物的盐酸盐、乙酸盐、硫酸盐等无机或有机酸盐，再根据需要对它们进行重结晶后，将盐中和，按照常规方法进行处理可获得更高纯度的化合物。
然后，在强碱存在下通过使通式(3)表示的吡啶化合物和通式(4)表示的吡啶化合物或其盐反应，可制得通式(5)表示的吡啶化合物。
作为通式(4)表示的吡啶化合物或其盐，可选择与前述通式(1)表示的吡啶化合物或其盐同样的化合物。这种情况下，通式(4)表示的吡啶化合物或其盐和通式(1)表示的吡啶化合物或其盐中的R1≠R4或R2≠R5时，所得通式(5)表示的吡啶化合物是2个吡啶环中的吡啶基烷基或环上的取代基不同的化合物，R1＝R4、R2＝R5时，所得通式(5)表示的吡啶化合物是2个吡啶环中的吡啶基烷基或环上的取代基相同的化合物。
此外，通式(3)表示的吡啶化合物的制备中，所用通式(2)表示的二醇类为对称型二醇时，且通式(4)表示的吡啶化合物或其盐和通式(1)表示的吡啶化合物或其盐中的R1＝R4、R2＝R5时，所得通式(5)表示的吡啶化合物是具有左右对称的结构的化合物。
也可不对通式(3)表示的化合物进行分离而直接用于制备通式(5)表示的吡啶化合物。例如，通过前述操作在反应体系中生成通式(3)表示的吡啶化合物后，可以在强碱存在下使通式(4)表示的吡啶化合物反应。该方法在通式(4)和通式(1)表示的吡啶化合物或其盐中的R1＝R4、R2＝R5时有效，且在A＝B、X＝Y时是极为有效的方法。
通式(4)表示的吡啶化合物或其盐的用量相对于通式(3)表示的吡啶化合物，较好为1～1.5当量，更好为1～1.1当量。
如前所述，通式(3)表示的吡啶化合物和通式(4)表示的吡啶化合物或其盐的反应中，由于通式(4)表示的吡啶化合物或其盐与强碱接触后易发生变化，所以最好预先通过通式(3)表示的吡啶化合物和强碱反应生成通式(3)表示的化合物的醇盐后，再加入通式(4)表示的吡啶化合物；或者预先混合通式(3)表示的吡啶化合物和通式(4)表示的吡啶化合物，再添加强碱。通式(4)表示的吡啶化合物形成盐时，可预先添加能够使该化合物游离的量的强碱，通常为约1当量摩尔的强碱，再按照前述步骤进行处理。
本反应中可使用通式(1)表示的吡啶化合物或其盐和通式(2)表示的二醇类的反应中所选用的强碱，它们可单独使用也可2种以上组合使用。在通式(4)表示的吡啶化合物为游离碱的情况下，强碱的用量较好是约1当量摩尔。但是，在转化率较低的情况下，可追加强碱直至通式(3)表示的吡啶化合物及通式(4)表示的吡啶化合物消失。
本反应中可使用通式(1)表示的吡啶化合物或其盐和通式(2)表示的二醇类的反应中所选用的溶剂，它们可单独使用也可2种以上组合使用。溶剂的用量可根据通式(3)表示的吡啶化合物及通式(4)表示的吡啶化合物及其盐的溶解度和反应中生成的碱金属盐的分散状态适当选择。
本反应的温度可在-20℃至所用溶剂常压下的沸点温度的范围内选择。较好的反应温度为-20℃至室温，更好的反应温度为-10℃～10℃。反应的进行可通过薄层色谱法或高效液相色谱法监测，通过观测到原料的消失来确认反应的结束。通式(5)表示的吡啶化合物可按照常规方法从反应混合物中取出。该化合物具备结晶性时，通过重结晶可获得高纯度的化合物。该化合物不具备结晶性时，生成该化合物的一盐酸盐、二盐酸盐、一乙酸盐、二乙酸盐等无机或有机酸盐，再根据需要对它们进行重结晶后将盐中和，按照常规方法取出可获得高纯度的化合物。
接着，使通式(5)表示的吡啶化合物和通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物进行反应，可获得所希望的通式(7)表示的杀菌性吡啶化合物。通式(6)中的R6可选择碳原子数1～18(特好是碳原子数8、10或12)的直链或支链的烷基，Z可选择氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子或OSO2R7基表示的取代的磺酰氧基。此时，R7可选择低级烷基或取代或无取代的苯基。例如，通式(6)表示的卤素化合物可例举碳原子数1～18(特好是碳原子数8、10或12)的烷基氯、烷基溴、烷基碘等，磺酸酯可例举碳原子数1～18(特好是碳原子数8、10或12)的脂肪族醇的低级烷基磺酸酯、取代或无取代的苯磺酸酯。
本反应中，相对于通式(5)表示的吡啶化合物，通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物的用量理论上为2当量摩尔。但是，在转化率较低的情况下，可使用大量的通式(6)的化合物，在大量过剩的情况下，可回收再使用。
通式(5)表示的吡啶化合物和通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物的反应中可使用溶剂。作为较好的溶剂，可例举低级脂肪族醇、非质子性极性溶剂。具体来讲，可使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮、二甲亚砜等。由于使用二甲基甲酰胺可使该反应的转化率及选择率趋于良好，使后处理变得简便，且成本较低，所以是最好的溶剂。
这些溶剂可单独使用也可2种以上混合使用。溶剂的用量可考虑通式(5)表示的吡啶化合物、通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物在该溶剂中的溶解度而适当选择。
另一方面，该反应也可以不使用溶剂，过量使用通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物而实施。这种情况下，反应结束后未反应的通式(6)表示的化合物可从反应混合物中分离，回收后再使用，这样极为有效且经济。
本反应可在0℃至所用溶剂或通式(6)表示的化合物的常压下的沸点温度的温度范围内实施。较好的温度是室温至100℃，更好的温度是40℃～80℃。反应的进行可通过高效液相色谱法等进行监测，可从原料的消失和作为目的产物的通式(7)的杀菌性吡啶化合物的生成量来判断反应的结束。
另外，也可以不对通式(5)表示的吡啶化合物进行分离，直接在含有通式(5)表示的吡啶化合物的反应混合物中添加通式(6)表示的化合物，连续地实施反应。这种情况下，可直接使用通式(5)的化合物的制备中所用的溶剂。
按照常规方法可取出通式(7)表示的杀菌性吡啶化合物，常温下为固体的化合物可通过适当的溶剂系结晶化。此外，这种情况下，通过选择适当的溶剂系，可实现利用重结晶的精制，能够获得高纯度的目的产物。
实施例
通过以下的实施例更详细地说明本发明。
实施例1
[下述结构式表示的化合物(3-A)的合成]
Figure A20048003264500181
在DMF(二甲基甲酰胺)75ml中加入1，4-丁二醇8.24g(91.43mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾10.3g(91.79mmol)，室温下搅拌1.5小时。
于-8～-3℃，在该浆液中交替地加入3-氯甲基吡啶盐酸盐1.0g(6.10mmol)和叔丁醇钾0.68g(6.06mmol)，重复此操作15次，添加总量为15.0g(91.45mmol)的3-氯甲基吡啶盐酸盐和10.2g(90.0mmol)的叔丁醇钾。
添加结束后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认了3-氯甲基吡啶的峰，所以在5℃以下添加叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰消失。追加的叔丁醇钾的量为1.13g(10.07mmol)。
固液分离反应混合物，用30ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF，获得油状的粗生成物(化合物(3-A))17.1g。利用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，获知前述化合物(3-A)的面积％为76.0％。
将前述化合物(3-A)的粗生成物溶于水30ml，用甲苯洗涤。然后，在水层中加入食盐6g，用二氯甲烷20ml×2进行萃取，再用无水硫酸镁脱水，蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(3-A)9.21g(收率(基于1，4-丁二醇)：57.2％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，面积％为99.4％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.67-1.75(4H，m，-(CH2)2-)，δ2.35(1H，s，OH)，δ3.52-3.56(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，δ3.64-3.68(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，δ4.52(2H，s，CH2)，δ7.27-7.31(1H，m，芳族 H)，δ7.66-7.70(1H，m，芳族 H)，δ8.52-8.56(2H，m，芳族H×2)
MS(APCl)：m/z＝182[M+H]+
HPLC(条件1)
柱：INERTSIL ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm
柱温：15℃附近的恒定温度
流动相：A-0.5％乙酸铵水溶液，B-乙腈，A∶B＝70∶30(一定)
流量：1.0ml/min
检测器：UV254nm
注入量：20μl
实施例2
[下述结构式表示的化合物(5-A)的合成]
Figure A20048003264500191
在25ml的DMF中加入前述化合物(3-A)5.0g(27.59mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾3.1g(27.63mmol)。于5～6℃，在该浆液中交替地加入3-氯甲基吡啶盐酸盐0.5g(3.05mmol)和叔丁醇钾0.34g(3.03mmol)，重复此操作9次，添加总量为4.5g(27.43mmol)的3-氯甲基吡啶盐酸盐和3.06g(27.27mmol)的叔丁醇钾。
添加结束后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认了3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以在5℃以下添加叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。追加的叔丁醇钾的量为0.62g(5.53mmol)。
固液分离反应混合物，用30ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。在浓缩残液中添加二氯甲烷20ml，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状物5.8g。用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿-甲醇)对0.5g该粗生成物进行精制，获得油状的前述化合物(5-A)0.3g。
1H-NMR：δ1.70-1.74(4H，m，-(CH2)2-)，δ3.50-3.54(4H，m，CH2×2)，δ4.51(4H，s，CH2×2)，δ7.25-7.29(2H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz，芳族 H×2)，δ7.65-7.69(2H，dt，J＝1.7Hz，7.9Hz，芳族 H×2)，δ8.52-8.57(4H，dd，J＝1.7Hz，4.9Hz，芳族H×4)
MS(APCl)：m/z＝273[M+H]+
实施例3
[下述结构式表示的化合物(7-A)的合成]
在前述化合物(5-A)5.0g(18.36mmol)中加入辛基溴35.5g(183.8mmol)，于70～80℃反应20小时。
用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。从反应混合物中分离出上层的辛基溴层，将下层油状物注入乙腈-乙酸乙酯＝1∶3(v/v)混合液中。冷却混合液，于0℃过滤析出的结晶，进行减压干燥，获得灰白色结晶9.7g(粗收率(基于前述化合物(5-A))：85％)。
用乙腈-乙酸乙酯＝1∶3(v/v)混合液对2g所得结晶进行重结晶，获得呈微灰白色结晶的化合物(7-A)1.6g。
m.p.：52～53℃
1H-NMR(d6-DMSO)：δ0.82-0.89(6H，t，J＝5.3Hz，CH3×2)，δ1.25-1.34(20H，m，-(CH2)5-×2)，δ1.77-1.80(4H，m，-(CH2)2-×2)，δ2.04-2.09(4H，t，J＝7.0Hz，CH2×2)，δ3.70-3.72(4H，t，J＝5.9Hz，CH2×2)，δ4.67-4.71(4H，t，J＝7.0Hz，CH2×2)，δ4.84(4H，s，CH2×2)，δ8.11-8.15(2H，dd，J＝6.0Hz，8.0Hz，芳族 H×2)，δ8.56-8.59(2H，d，J＝8.0Hz，芳族 H×2)，δ8.69-8.92(4H，dd，J＝6.0Hz，13.1Hz，芳族 H×4)，
MS(ESI)：m/z＝579[M-Br]+
HPLC(条件2)
柱：INERTSIL ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm
柱温：15℃附近的恒定温度
流动相：A-0.5％乙酸铵水溶液，B-乙腈，A：70％(保持12分钟)→(10分钟)→A：50％(保持14分钟)→A：70％
流量：1.0ml/min
检测器：UV254nm
注入量：20μl
实施例4
[前述化合物(5-A)的合成：在1，4-丁二醇钾盐-DMF浆液中滴加3-氯甲基吡啶-DMF浆液]
在20ml的DMF中加入1，4-丁二醇1.37g(15.20mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾1.71g(15.24mmol)，室温下搅拌1小时。
另一方面，在15ml的DMF中加入3-氯甲基吡啶盐酸盐2.5g(15.24mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾1.71g(15.24mmol)。于-17～-14℃在1，4-丁二醇-DMF浆液中滴加3-氯甲基吡啶-DMF浆液。
用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在3-氯甲基吡啶的峰，所以于-10℃以下添加叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰消失。确认3-氯甲基吡啶的峰消失后，冰冷下在反应混合物中加入叔丁醇钾1.71g(15.24mmol)，于-20～-17℃滴加与先前调制的等量的3-氯甲基吡啶-DMF浆液。用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认存在3-氯甲基吡啶的峰，所以于-10℃以下添加叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰消失。确认3-氯甲基吡啶的峰消失后，固液分离反应混合物，用25ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液蒸除DMF。
在浓缩残液中加入20ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)3.79g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：91.8％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为64.5％。
实施例5
[前述化合物(5-A)的合成：分次在DMF-1，4-丁二醇-3-氯甲基吡啶盐酸盐的浆液中添加叔丁醇钾]
在50ml的DMF中加入1，4-丁二醇1.37g(15.20mmol)及3-氯甲基吡啶盐酸盐5.0g(30.48mmol)，于-20～-13℃分10次加入叔丁醇钾6.84g(60.96mmol)。
用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于-10℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为1.0g(6.10mmol)，叔丁醇钾为8.7g(77.53mmol)。
固液分离反应混合物，用25ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。在浓缩残液中加入20ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)4.31g(粗收率(基于3-氯甲基吡啶盐酸盐)：86.5％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为72.8％。
实施例6
[前述化合物(5-A)的合成：实施例5放大]
在250ml的DMF中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)及3-氯甲基吡啶盐酸盐50.0g(0.3048mol)，于-19～-12℃分20次加入叔丁醇钾68.4g(0.6096mmol)。
用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于-10℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。
追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为8.0g(0.0366mol)，叔丁醇钾为23.9g(0.2130mol)。固液分离反应混合物，用125ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。在浓缩残液中加入200ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)41.0g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：98.8％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为68.8％。
实施例7
[前述化合物(5-A)的合成：在1，4-丁二醇一钾盐-DMF浆液中交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾]
在250ml的DMF中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)，冰冷下添加叔丁醇钾17.1g(0.1524mmol)，室温下搅拌2小时。于-15～-10℃在该浆液中交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐5.0g(30.48mmol)和叔丁醇钾3.42g(30.48mmol)，重复此操作5次。然后，于-16～-7℃交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐5.0g(30.48mmol)和叔丁醇钾6.84g(60.96mmol)，重复此操作5次，添加了总量为50.0g(0.3048mol)的3-氯甲基吡啶盐酸盐及总量为51.3g(0.4572mol)的叔丁醇钾。
添加结束后，用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。
追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为2.65g(0.0366mol)，叔丁醇钾为4.96g(0.0442mol)。固液分离反应混合物，用125ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。
在浓缩残液中加入200ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)40.9g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：98.6％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为89.2％。
将所得粗生成物2g(7.41mmol)溶于异丙醇10g，在溶解液中通入氯化氢气体0.27g(7.41mmol)。将混合物冷却至10℃后，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-A)的1盐酸盐1.1g(收率：48.0％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认化合物的面积％为97.5％。
实施例8
[前述化合物(5-A)的合成：在1，4-丁二醇-叔丁醇钾-DMF浆液中滴加3-氯甲基吡啶盐酸盐-DMF溶液生成前述化合物(3-A)，然后在该反应混合物中添加3-氯甲基吡啶盐酸盐而形成的浆液中滴加叔丁醇钾-DMF溶液]
在100ml的DMF中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)，冰冷下添加叔丁醇钾34.2g(0.3048mol)，在5℃以下搅拌30分钟。然后，用1.5小时于4～10℃在该浆液中滴加3-氯甲基吡啶盐酸盐25.0g(0.1524mol)的DMF(150ml)溶液。
接着，于0℃以下在反应混合物中添加3-氯甲基吡啶盐酸盐25.0g(0.1524mol)、叔丁醇钾17.1g(0.1524mol)，再用30分钟于-10～0℃滴加叔丁醇钾17.1g(0.1524mol)的DMF(100ml)溶液。滴加结束后，用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。
追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为6.5g(0.0396mol)，叔丁醇钾为8.89g(0.0792mol)。固液分离反应混合物，用150ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。在浓缩残液中加入200ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)43.2g(粗收率(基于3-氯甲基吡啶盐酸盐)：92.1％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，前述化合物(5-A)的面积％为87.8％。
实施例9
[前述化合物(5-A)的合成：在DMF-1，4-丁二醇-3-氯甲基吡啶盐酸盐的浆液中滴加叔丁醇钾的DMF溶液]
在200ml的DMF中加入1，4-丁二醇6.87g(0.0762mol)、3-氯甲基吡啶盐酸盐25.0g(0.1524mol)。然后，用1.5小时于-11～-5℃滴加叔丁醇钾35.9g(0.3199mol)的DMF(100ml)溶液。室温下熟化一晚后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认存在前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为2.5g(0.0152mol)，叔丁醇钾为3.42g(0.0305mol)。固液分离反应混合物，用150ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。在浓缩残液中加入100ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)20.1g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：96.6％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，前述化合物(5-A)的面积％为80.3％。
实施例10
[前述化合物(5-A)的合成：实施例7放大]
在750ml的DMF中加入1，4-丁二醇41.2g(0.457mol)，冰冷下添加叔丁醇钾51.3g(0.457mmol)，室温下搅拌1小时。于-5～0℃在该浆液中交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐7.5g(45.72mmol)和叔丁醇钾5.1g(45.45mmol)，重复此操作10次。然后，于-6～-1℃交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐7.5g(45.72mmol)和叔丁醇钾10.2g(90.9mmol)，重复此操作10次，添加了总量为150.0g(0.9145mol)的3-氯甲基吡啶盐酸盐及总量为153.0g(1.364mol)的叔丁醇钾。
添加结束后，用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以于5℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶的峰和前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为0g，叔丁醇钾为10.3g(91.79mmol)。固液分离反应混合物，用300ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。在浓缩残液中加入500ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)111.9g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：89.9％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为93.9％。
实施例11
[前述化合物(7-A)的合成：反应溶剂-甲醇/乙腈混合液]
在甲醇/乙腈＝3∶1(v/v)混合液50g中加入前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)和辛基溴70.9g(0.367mol)，回流下进行135小时的反应。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。分离出上层的辛基溴层，在下层中添加乙酸乙酯，冷却混合物，于-18℃滤取析出的结晶，用10ml乙酸乙酯洗涤滤饼，减压干燥，获得前述化合物(7-A)20.3g(粗收率：83.9％)。用HPLC(条件2)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为91.4％。
实施例12
[前述化合物(7-A)的合成：反应溶剂-DMF]
在DMF 25ml中加入前述化合物(5-A)5.0g(18.36mmol)和辛基溴35.5g(0.184mol)，于50～55℃进行86小时的反应。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。减压下从反应混合物蒸除DMF和辛基溴，获得油状的前述化合物(7-A)12.9g(粗收率：106.6％)。用HPLC(条件2)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为93.0％。
实施例13
[前述化合物(7-A)的合成：无溶剂的反应，反应温度45～55℃]
在前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)中加入辛基溴70.9g(0.3671mol)，于49～52℃进行50小时的反应。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。冷却反应混合物，室温下滤取析出的结晶，用20ml乙酸乙酯洗涤结晶，减压干燥，获得前述化合物(7-A)21.2g(粗收率：87.6％)。用HPLC(条件2)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为93.3％。
实施例14
[前述化合物(7-A)的合成：无溶剂的反应，反应温度75～80℃，以乙醇/乙酸乙酯混合液进行结晶化]
在前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)中加入辛基溴70.9g(0.3671mol)，于75～77℃进行20小时的反应。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。从反应混合物分离出上层的辛基溴层，在下层中添加乙醇10ml，溶解，在200ml乙酸乙酯中注入溶解液。冷却混合物，于-10℃滤取析出的结晶，用10ml乙酸乙酯洗涤结晶，减压干燥，获得前述化合物(7-A)17.4g(粗收率：71.9％)。用HPLC(条件2)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为95.2％。
实施例15
[前述化合物(7-A)的合成：除了改变乙醇/乙酸乙酯混合液的比例，反应条件如下所述之外，其它与实施例14相同]
在前述化合物(5-A)10.0g(36.72mmol)中加入辛基溴70.9g(0.3671mol)，于75～77℃进行20小时的反应。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。在反应混合物中加入10ml乙醇，静置，形成上层的前述化合物(7-A)的乙醇溶液层，下层的辛基溴层，分离下层。然后，将上层注入乙酸乙酯500ml中。冷却混合物，于5℃滤取析出的结晶，用10ml乙酸乙酯洗涤结晶，减压干燥，获得前述化合物(7-A)20.8g(粗收率：86.0％)。用HPLC(条件2)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为90.8％。
实施例16
[前述化合物(7-A)的合成：除了改变乙醇/乙酸乙酯混合液的比例，反应条件如下所述之外，其它与实施例14相同。用乙腈/乙酸乙酯混合液对粗生成物进行重结晶]
在前述化合物(5-A)100.0g(0.367mol)中加入辛基溴709.1g(3.67mol)，于75～78℃进行20小时的反应。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。在反应混合物中加入97ml乙醇，静置，形成上层的前述化合物(7-A)的乙醇溶液层，下层的辛基溴层，分离下层。然后，将上层注入乙酸乙酯2900ml中。冷却混合物，于3℃滤取析出的结晶，用100ml乙酸乙酯洗涤结晶，减压干燥，获得前述化合物(7-A)215.8g(粗收率：89.3％)。用HPLC(条件2)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为93.1％。
用乙腈592ml和乙酸乙酯1953ml的混合液对所得结晶212g进行重结晶，获得前述化合物(7-A)192.1g(精制收率：90.6％)。用HPLC(条件2)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为96.4％。
实施例17
[前述化合物(7-A)的合成：由3-氯甲基吡啶的苯磺酸盐合成前述化合物(5-A)。不分离前述化合物(5-A)，合成前述化合物(7-A)]
在DMF 35g中加入1，4-丁二醇3.2g(0.035mol)，于10～20℃添加叔丁醇钾3.9g(0.035mol)。于10～25℃在该浆液中滴加3-氯甲基吡啶·苯磺酸盐20.0g(0.07mol)的DMF(55g)溶液，同时分次添加叔丁醇钾16.8g(0.15mol)。添加结束后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认存在3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以于20℃以下添加叔丁醇钾直至3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰消失。追加的叔丁醇钾为1.5g(0.01mol)。
从反应混合物中滤除无机盐，以10g的DMF洗涤滤饼。在滤液及洗液中添加辛基溴96.0g(0.5mol)，于60℃进行72小时的反应。以HPLC(条件2)分析反应混合物，确认上述化合物(5-A)的峰消失。固液分离反应混合物，用20g的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF和辛基溴，获得油状的前述化合物(7-A)41.1g(粗收率(基于3-氯甲基吡啶·苯磺酸盐)：89.2％)。用HPLC(条件2)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(7-A)的峰的面积％为87.8％。
实施例18
[前述化合物(5-A)的合成：除了用叔丁醇钠替代碱，反应条件如下所述之外，其它与实施例7同样]
在DMF 250ml中加入1，4-丁二醇13.73g(0.1524mol)，冰冷下添加叔丁醇钠14.65g(0.1524mol)，室温下搅拌1小时。于-15～-10℃在该浆液中交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐5.0g(30.48mmol)和叔丁醇钠2.93g(30.48mmol)，将此操作重复5次。接着，于-16～-7℃交替添加3-氯甲基吡啶盐酸盐5.0g(30.48mmol)和叔丁醇钠5.86g(60.97mmol)，将此操作重复5次，这样添加了总量为50.0g(0.3048mol)的3-氯甲基吡啶盐酸盐和总量为43.95g(0.4573mol)的叔丁醇钠。
添加结束后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认存在3-氯甲基吡啶及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钠直至3-氯甲基吡啶的峰及前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-氯甲基吡啶盐酸盐为2.5g(0.0152mol)，叔丁醇钠为2.93g(0.0305mol)。固液分离反应混合物，用125ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液蒸除DMF。在浓缩残液中加入200ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)39.4g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：94.9％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为88.3％。
实施例19
[前述化合物(5-A)的合成：使用了3-吡啶甲醇苯磺酸酯的反应]
在DMF 15ml中加入1，4-丁二醇0.9g(9.99mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾1.13g(10.07mmol)，室温下搅拌1小时。于-5～0℃在该浆液中滴加3-吡啶甲醇苯磺酸酯2.5g(10.03mmol)的DMF(5ml)溶液。于-5～0℃搅拌30分钟后，于-5～0℃在反应混合物中添加叔丁醇钾1.13g(10.07mmol)。接着，于-5～0℃在该浆液中滴加3-吡啶甲醇苯磺酸酯2.5g(10.03mmol)的DMF(5ml)溶液。
添加结束后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认存在3-吡啶甲醇苯磺酸酯的峰及前述化合物(3-A)的峰，所以于0℃以下添加3-吡啶甲醇苯磺酸酯化合物和叔丁醇钾直至3-吡啶甲醇苯磺酸酯的峰及前述化合物(3-A)的峰消失。追加的3-吡啶甲醇苯磺酸酯为0.25g(1.00mmol)，叔丁醇钾为0.22g(1.96mmol)。固液分离反应混合物，用10ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液蒸除DMF。在浓缩残液中加入20ml二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(5-A)2.4g(粗收率(基于1，4-丁二醇)：88.2％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-A)的面积％为85.8％。
实施例20
[下述结构式所示的化合物(3-B)的合成：除了用4-氯甲基吡啶盐酸盐替代3-氯甲基吡啶盐酸盐，反应条件如下所述之外，其它与实施例1相同]
Figure A20048003264500281
在DMF 75ml中加入1，4-丁二醇8.24g(91.43mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾10.3g(91.79mmol)，室温下搅拌1小时。于-10～-5℃在该浆液中交替添加4-氯甲基吡啶盐酸盐1.5g(9.14mmol)和叔丁醇钾1.03g(9.18mmol)，将此操作重复10次。
添加结束后，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，由于确认存在4-氯甲基吡啶的峰，所以于10℃以下添加叔丁醇钾直至4-氯甲基吡啶的峰消失。追加的叔丁醇钾为1.03g(9.18mmol)。固液分离反应混合物，用20ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液蒸除DMF，获得油状的粗生成物17.0g。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(3-B)的面积％为63.0％。
将粗生成物溶于30ml水，用甲苯洗涤。然后，在水层中加入食盐6g，用二氯甲烷20ml×2提取，用无水硫酸镁脱水后蒸除溶剂，获得油状的前述化合物(3-B)9.21g(收率(基于1，4-丁二醇)：57.2％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认面积％为99.4％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.80(4H，m，-(CH2)2-)，δ2.4(1H，s，OH)，δ3.54-3.58(2H，t，J＝5.9Hz，CH2)，δ3.66-3.70(2H，t，J＝5.9Hz，CH2)，δ4.53(2H，s，CH2)，δ7.24-7.26(2H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，芳族 H×2)，δ8.55-8.57(2H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，芳族 H×2)
MS(APCl)：m/z＝182[M+H]+
实施例21
[下述结构式所示的化合物(5-B)的合成：除了用4-氯甲基吡啶盐酸盐替代3-氯甲基吡啶盐酸盐，反应条件如下所述之外，其它与实施例7相同]
在49ml的DMF中加入1，4-丁二醇2.7g(30.0mmol)，冰冷下添加叔丁醇钾3.4g(30.0mmol)，室温下搅拌1小时。于-5～-3℃在该浆液中交替添加4-氯甲基吡啶盐酸盐0.98g(6mmol)和叔丁醇钾0.68g(6mmol)，重复此操作5次。然后，于-5～-2℃交替添加4-氯甲基吡啶盐酸盐0.98g(6mmol)和叔丁醇钾1.36g(12mmol)，重复此操作5次，添加了总量为9.8g(60mmol)的4-氯甲基吡啶盐酸盐及总量为10.2g(90mmol)的叔丁醇钾。
添加结束后，用HPLC(条件1)分析反应混合物，由于确认存在4-氯甲基吡啶及前述化合物(3-B)的峰，所以于10℃以下添加4-氯甲基吡啶盐酸盐和叔丁醇钾直至4-氯甲基吡啶和前述化合物(3-B)的峰消失。追加的4-氯甲基吡啶盐酸盐为2.0g(12mmol)，叔丁醇钾为2.6g(24mmol)。固液分离反应混合物，用20ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液中蒸除DMF。
在浓缩残液中加入50ml乙酸乙酯，用水洗涤溶解液后蒸除溶剂，获得呈黄色结晶的前述化合物(5-B)。用HPLC(条件1)对该化合物的结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为70.5％。用异丙醇23.3g对所得粗生成物5g(18mmol)进行重结晶，获得呈白色结晶的前述化合物(5-B)2.7g。
m.p.：98.6～100.2℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.79(4H，m，-(CH2)2-)，δ3.53-3.57(4H，m，CH2×2)，δ4.52(4H，s，CH2×2)，δ7.23-7.27(4H，dd，J＝0.8Hz，6.0Hz，芳族 H×4)，δ8.55-8.57(4H，dd，J＝1.6Hz，6.0Hz，芳族 H×4)
MS(APCl)：m/z＝273[M+H]+
实施例22
[下述结构式所示的化合物(7-B)的合成：除了用由4-氯甲基吡啶盐酸盐生成的产物替代前述化合物(5-B)，反应条件如下所述之外，其它与实施例3相同]
Figure A20048003264500301
在前述化合物(5-B)2.0g(7.34mmol)中加入辛基溴21.3g(110.3mmol)，于70～80℃进行53小时的反应。用HPLC(条件2)分析反应混合物，确认前述化合物(5-B)的峰消失。减压下由反应混合物蒸除辛基溴，获得油状的前述化合物(7-B)5.2g(粗收率：107.7％)。用HPLC(条件2)对所得油状物进行分析，确认化合物(7-B)的峰的面积％为81.3％。
实施例23
[前述化合物(5-B)的精制：用盐酸盐进行的精制。(盐酸摩尔比：相对于前述化合物(5-B)为1.5)]
将前述化合物(5-B)5.0g(18.36mmol，面积比90.5％)溶于异丙醇15.0g，于20～40℃在溶解液中通入氯化氢气体1.01g(27.70mmol)。将混合物冷却至10℃，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-B)的2盐酸盐4.4g(收率：69.8％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为97.9％。
实施例24
[前述化合物(5-B)的精制：用盐酸盐进行的精制。(盐酸摩尔比：相对于前述化合物(5-B)为2.0]
将前述化合物(5-B)5.0g(18.36mmol，面积比90.5％)溶于异丙醇15.0g，于20～40℃在溶解液中通入氯化氢气体1.34g(36.75mmol)。将混合物冷却至10℃，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-B)的2盐酸盐5.7g(收率：90.5％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为96.1％。
实施例25
[前述化合物(5-B)的精制：除了盐酸的通入温度变为60～65℃，反应条件如下所述之外，其它与实施例23同样]
将前述化合物(5-B)15.0g(55.08mmol，面积比90.5％)溶于异丙醇45.0g，于60～65℃在溶解液中通入氯化氢气体4.0g(0.1097mol)。将混合物冷却至5℃，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-B)的2盐酸盐17.2g(收率：90.5％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为97.9％。
实施例26
[前述化合物(5-B)的精制：用硫酸盐进行的精制(硫酸摩尔比：相对于前述化合物(5-B)为1.0]
将前述化合物(5-B)15.0g(55.08mmol，面积比90.5％)溶于异丙醇22.5g，于70～75℃在溶解液中滴加98％硫酸5.5g(54.96mmol)。将混合物冷却至5℃，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-B)的2硫酸盐17.2g(收率：47.5％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为94.6％。
实施例27
[前述化合物(5-B)的精制：用硫酸盐进行的精制(硫酸摩尔比：相对于前述化合物(5-B)为1.5]
将前述化合物(5-B)10.0g(36.72mmol，面积比90.5％)溶于异丙醇20ml，于45～60℃在溶解液中滴加98％硫酸5.5g(54.96mmol)。将混合物冷却至5℃，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-B)的2硫酸盐10.6g(收率：61.6％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为94.9％。
实施例28
[前述化合物(5-B)的精制：用硫酸盐进行的精制(硫酸摩尔比：相对于前述化合物(5-B)为2.0]
将前述化合物(5-B)20.0g(73.43mmol，面积比90.5％)溶于异丙醇40ml，于60～80℃在溶解液中滴加98％硫酸14.7g(0.1498mol)。将混合物冷却至5℃，过滤析出的结晶，减压干燥，获得前述化合物(5-B)的2硫酸盐27.5g(收率：79.9％)。用HPLC(条件1)对所得结晶进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为94.7％。
实施例29
[前述化合物(5-B)的精制：在1，4-丁二醇的一钠盐浆液中同时滴加4-氯甲基吡啶盐酸盐-DMF浆液和叔丁醇钠的DMF溶液]
在DMF 80ml中加入1，4-丁二醇8.43g(0.0935mol)，冰冷下添加叔丁醇钠9.0g(0.0936mol)，室温下搅拌1小时。于0～5℃在该浆液中同时滴加4-氯甲基吡啶盐酸盐34.1g(45.72mmol)/DMF 100ml的浆液和叔丁醇钠37.0g(0.3850mol)/DMF 60ml的溶液。
滴加结束后，室温下反应1小时，用HPLC(条件1)对反应混合物进行分析，未测出4-氯甲基吡啶的峰，前述化合物(3-B)的峰几乎消失。固液分离反应混合物，用60ml的DMF洗涤滤饼，减压下从滤液及洗液蒸除DMF。在所得残液28.3g中加入异丙醇84.9g，溶解，于60～65℃在溶解液中通入氯化氢气体6.9g(0.1892mol)。将混合物冷却至5℃，过滤析出的结晶，用14.2ml异丙醇洗涤结晶，获得前述化合物(5-B)的2盐酸盐的湿体36.1g。用水18.1g溶解所得湿体后，用苛性钠溶液将pH调整为10～11.5，用100ml甲苯提取，甲苯层用20ml水洗涤后，减压下蒸除甲苯，获得油状的前述化合物(5-B)22.2g(收率(基于1，4-丁二醇)：87.2％)。用HPLC(条件1)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(5-B)的面积％为97.5％。
实施例30
在10ml水中加入1，4-丁二醇4.5g(0.05mol)及氯化苯甲基三乙基铵(相转移催化剂)20mg，冰冷下添加48质量％氢氧化钠水溶液8.3g(0.1mol)，于5～15℃熟化1小时。熟化后，添加3-氯甲基吡啶盐酸盐8.2g(0.05mol)，于5～15C反应10小时。用HPLC对反应液进行分析，确认生成的化合物(与前述3-B相同)的面积为47％，化合物(与前述5-B相同)的面积为30％。然后，添加3-氯甲基吡啶盐酸盐8.2g(0.05mol)，再用10小时滴加48质量％氢氧化钠水溶液8.3g(0.1mol)。用HPLC分析反应液，确认前述化合物(3-B)的面积为2％，生成的化合物(与前述5-B相同)的面积为79％。用甲苯(50ml，2次)对该反应混合液进行萃取，减压浓缩所得甲苯溶液，获得油状物(化合物5-B)15.3g。用HPLC对所得油状物进行分析，确认化合物(5-B)的面积％为87％。
实施例31
[前述化合物(7-B)的合成：除了使用经过精制的前述化合物(5-B)，反应条件如下所述之外，其它与实施例14同样]
在前述化合物(5-B)20.0g(0.0734mol，HPLC(条件1)：98.2面积％)中加入辛基溴141.8g(0.7343mol)，于75～78℃反应20.5小时。用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-B)的峰消失。在反应混合物中加入乙腈19.3ml，静置，形成上层的前述化合物(7-B)的乙腈溶液层和下层的辛基溴层，分离下层。然后，于80℃减压浓缩上层至10托，获得油状的前述化合物(7-B)44.9g(粗收率：93.0％)。用HPLC(条件2)对所得油状物进行分析，确认前述化合物(7-B)的峰的面积％为97.5％。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ0.86-0.90(6H，t，J＝5.5Hz，CH3×2)，δ1.26-1.35(20H，m，-(CH2)5-×2)，δ1.80-1.85(4H，m，-(CH2)2-×2)，δ2.05-3.02(4H，m，CH2×2)，δ3.72-3.75(4H，m，CH2×2)，δ4.68-4.72(4H，m，CH2×2)，δ4.85(4H，s，CH2×2)，δ8.13(4H，dd，J＝0.8Hz，6.5Hz，芳族 H×4)，δ8.85(4H，dd，J＝1.6Hz，6.5Hz，芳族 H×4)
实施例32
[下述结构式的化合物(7-C)的合成]
Figure A20048003264500331
在前述化合物(5-A)5.0g(18.36mmol)中加入癸基溴40.6g(183.8mmol)，于70～80℃进行20小时的反应。
用HPLC(条件2)对反应混合物进行分析，确认前述化合物(5-A)的峰消失。从反应混合物分离出上层的癸基溴层，将下层的油状物注入乙腈-乙酸乙酯＝1∶3(v/v)混合液中。冷却混合液，于0℃过滤析出的结晶，进行减压干燥，获得灰白色结晶11.6g(粗收率(基于前述化合物(5-A))：88.5％)。用HPLC(条件1)对该化合物的结晶进行分析，确认前述化合物(7-C)的面积％为98.4％。熔点、NMR分析值及元素分析值如下所述。
熔点：76.8～79.2℃
1H-NMR(CD3OD)：δ0.9(6H，t，CH3×2)，δ1.29-1.40(28H，m，(CH2)7×2)，δ1.77-1.84(4H，m，CH2×2)，δ2.00-2.05(4H，t，CH2×2)，δ3.69-3.70(4H，t，CH2×2)，δ4.64-4.68(4H，t，CH2×2)，δ4.77(4H，s，CH2×2)，δ8.07-8.11(2H，dd，J＝，芳族 H×2)，δ8.55-8.57(2H，d，芳族 H×2)，δ8.93-8.94(2H，d，芳族 H×2)，δ9.02(2H，s，芳族 H×2)
元素分析：
  C   H   N
  计算值(％)   60.50   8.74   3.92
  测定值(％)   60.29   8.65   3.89
HPLC(条件2)
柱：INERTSIL ODS-3(GL Sciences)4.6mmφ×250mm
柱温：15℃附近的恒定温度
流动相：A-0.5％乙酸铵水溶液，B-乙腈，A：60％(保持5分钟)→(10分钟)→A：30％(保持30分钟)→A：60％
流量：1.0ml/min
检测器：UV254nm
注入量：10μl
实施例33
除了用当量摩尔量的十二烷基溴替代实施例32的癸基溴之外，其它与实施例32同样，获得下述结构式表示的化合物(7-D)13.0g(粗收率：91.5％)。用HPLC(条件3)对所得化合物(7-D)进行分析，确认化合物(7-D)的峰的面积％为97.5％。此外，熔点、NMR分析值及元素分析值如下所述。
熔点：90.0～91.4℃
1H-NMR(CD3OD)：δ0.89(6H，t，CH3×2)，δ1.26-1.39(36H，m，(CH2)9×2)，δ1.79-1.82(4H，m，CH2×2)，δ1.84-2.05(4H，m，CH2×2)，δ3.67-3.70(4H，t，CH2×2)，δ4.65-4.68(4H，t，CH2×2)，δ4.77(4H，s，CH2×2)，δ8.07-8.11(2H，dd，芳族 H×2)，δ8.55-8.57(2H，d，芳族 H×2)，δ8.93-8.94(2H，d，芳族 H×2)，δ9.02(2H，s，芳族 H×2)
元素分析：
  C   H   N
  计算值(％)   62.33   9.15   3.63
  测定值(％)   62.14   9.12   3.61
HPLC(条件3)
柱：CAPCELL PAK C18SG120(资生堂)4.6mmφ×250mm
柱温：15℃附近的恒定温度
流动相：A-0.1M磷酸二氢钾(0.05％磷酸)水溶液，B-80％乙腈水溶液，A∶B＝30∶70
流量：1.0ml/min
检测器：UV254nm
注入量：20μl
试验例1(本发明的前述化合物(7-A～D)对各种细菌的抑菌活性)
采用苯扎氯铵测定对照化合物的最低抑菌浓度(MIC)。
混合经过连续稀释的药剂溶液和按照一般的肉汁稀释法用营养肉汁将菌悬浮浓度调整为106细胞/ml的稳定期状态的菌液，于37℃静置培养24小时后，根据增殖的有无决定MIC值。
作为供试菌采用了革兰氏阴性菌10种及革兰氏阳性菌6种。其结果示于表1。
                                        表1：抑菌谱
  供试菌：细菌类   MIC(μM)
  化合物   对照化合物a)
  7-A   7-B   7-C   7-D
  绿脓杆菌ATCC 27583   6.25   3.6   1.8   0.9   51.2
  绿脓杆菌ATCC 10145   6.25   3.6   1.8   0.9   51.2
  绿脓杆菌IFO 3080   6.25   6.25   0.9   0.9   102.4
  肺炎克雷白杆菌ATCC 4352   1.8   1.8   0.45   0.2   12.8
  肺炎克雷白杆菌ATCC 13883   1.8   3.6   1.8   0.9   102.4
  雷极变形杆菌NIH 96   3.6   3.6   0.9   0.9   51.2
  普通变形杆菌ATCC 13315   3.6   3.6   0.45   0.2   16.4
  奇异变形杆菌IFO 3849   6.25   6.25   1.8   1.8   204.8
  大肠埃希菌K12 OUT 8401   0.9   0.9   0.45   0.2   12.8
  大肠埃希菌K12 W3110   0.9   0.9   0.45   0.2   25.6
  枯草杆菌IFO 3134   0.5   0.45   0.2   0.1   6.4
  枯草杆菌ATCC 6633   0.45   0.45   0.1   0.1   6.4
  蜡样芽胞杆菌IFO 3001   0.45   0.45   0.2   0.1   6.4
  藤黄微球菌IFO 12708   0.2   0.2   0.1   0.1   6.4
  金黄色葡萄球菌IFO 12732   0.45   0.45   0.2   0.1   6.4
  金黄色葡萄球菌JCI(MRSA)   0.4   0.45   0.45   0.2   12.8
a)Benzalkonium：苯扎氯铵
试验例2(本发明的前述化合物(7-A～D)对各种细菌的杀菌活性(MBC))
对照化合物采用苯扎碘铵。作为供试菌采用革兰氏阴性菌5种及革兰氏阳性菌4种，与前述同样测定最小杀菌浓度(MBC)。其结果示于表2。
                                      表2：杀菌谱
  供试菌：细菌类   MBC(μM)a)
  化合物   对照化合物b)
  7-A   7-B   7-C   7-D
  绿脓杆菌ATCC 27583   3.6   3.6   0.9   0.45   204.8
  肺炎克雷白杆菌ATCC 13883   3.6   3.6   0.9   0.45   102.4
  雷极变形杆菌NIH 96   3.6   3.6   0.9   0.45   51.2
  大肠埃希菌K12 OUT 8401   1.8   1.8   0.45   0.45   51.2
  大肠埃希菌K12 W3110   1.8   1.8   0.45   0.45   204.8
  枯草杆菌IFO 3134   0.9   0.9   0.45   0.2   1.6
  枯草杆菌ATCC 6633   0.9   0.9   0.2   0.2   0.8
  蜡样芽胞杆菌IFO 3001   0.9   0.9   0.2   0.2   25.6
  金黄色葡萄球菌IFO 12732   0.9   0.9   0.2   0.2   6.4
a)MBC采用稀释法进行。30℃、30分钟。
b)Benzalkonium：苯扎碘铵
试验例3(本发明的化合物(7-A～D)对真菌的最低抑菌浓度(MIC)的测定)
对照化合物采用TBZ(2-(4’-噻唑基)苯并咪唑)。用添加了湿润剂的经灭菌的水稀释按照一般的肉汁稀释法用萨布罗培养基预先进行了培养的供试菌，调制孢子液。混合1ml稀释药剂溶液和1ml孢子液，在培养箱中于30℃培养1周后，以浊度判定有无增殖，将未出现混浊的最小浓度记为最低抑菌浓度(MIC)。其结果示于表3。
                              表3：抗霉菌谱
  供试菌：霉菌类   MIC(μM)a)
  化合物   对照化合物
  7-A   7-B   7-C   7-D
  黑曲霉TSY 0013   3.6   3.6   1.8   0.9   102.4
  黑曲霉IFO 6341   3.6   3.6   1.8   0.9   25.6
  土曲霉IFO 6346   3.6   3.6   0.9   0.9   25.6
  出芽短梗霉IFO 6353   3.6   3.6   1.8   0.9   0.8
  球毛壳霉IFO 6347   3.6   3.6   0.9   0.9   3.2
  枝状枝孢IFO 6348   3.6   3.6   0.9   0.9   3.2
  绿粘帚霉(Gliocladiumvirides)IFO 6355   3.6   3.6   1.8   0.9   3.2
  绳状青霉IFO 6345   3.6   3.6   1.8   0.9   1.6
  黑色根霉SN 32   6.25   6.25   1.8   1.8   102.4＜
  绿色木霉IFO 30498   6.25   6.25   0.9   0.9   51.2
a)MIC采用萨布罗培养基通过肉汁稀释法进行测定。30℃、7天。
产业上利用的可能性
本发明以易获得的吡啶化合物为起始原料，以简便的方法和较低的成本能够提供新的杀菌性吡啶化合物。

Claims (26)

1.下述通式(7)
Figure A2004800326450002C1
表示的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在强碱的存在下，使下述通式(1)
表示的吡啶化合物和下述通式(2)
               HO-R3-OH
表示的二醇类反应，制得下述通式(3)
Figure A2004800326450002C3
表示的吡啶化合物，然后，在强碱存在下，使该化合物与下述通式(4)
表示的吡啶化合物反应，制得下述通式(5)
Figure A2004800326450003C1
表示的吡啶化合物，接着，使该化合物与下述通式(6)
                     R6-Z
表示的卤素化合物或磺酸酯化合物反应；
以上的通式(1)～(7)中，A及B是通过碱的作用可显现离去基团的功能、生成烷基阳离子的取代基，X及Y表示无机或有机的质子酸的抗衡阴离子，m及n为0～1，R1及R4表示碳原子数1～4的直链或支链的相同或不同的烷基，R2及R5表示氢原子、相同或不同的卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R3表示碳原子数2～12的直链或支链的烷基，R6表示碳原子数1～18的直链或支链的烷基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R7基，其中，R7表示低级烷基或取代或无取代的苯基。
2.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述通式(1)表示的化合物与前述通式(4)表示的化合物相同。
3.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述通式(1)和前述通式(4)中的R1及R4为CH2基，R2及R5为氢原子。
4.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述通式(2)表示的二醇类为1，4-丁二醇。
5.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述通式(1)～(7)中的R1及R4为CH2基，R2及R5为氢原子，R3为碳原子数2～12的直链或支链的烷基，A及B为氯原子、溴原子或碘原子，X及Y为氯阴离子、溴阴离子、碘阴离子、低级烷基磺酰氧基阴离子、取代或无取代的苯磺酰氧基阴离子、低级烷基羧基阴离子、取代或无取代的苯基羧基阴离子或乙酰氧基阴离子，m及n为0～1。
6.如权利要求5所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述A及B为氯原子，前述X及Y为氯阴离子、苯磺酰氧基阴离子或乙酰氧基阴离子。
7.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述强碱为碱金属、其氢化物或其氢氧化物、烷基锂、苯基锂及碱金属醇盐中的至少1种。
8.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述强碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
9.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述反应在溶剂中进行，该溶剂为非质子性极性溶剂。
10.如权利要求9所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述溶剂为二甲基甲酰胺。
11.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，不分离前述通式(3)表示的化合物，连续地使其与通式(4)表示的化合物反应。
12.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述通式(3)中的R1为碳原子数1～4的直链或支链的烷基，R2为氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，R3为碳原子数2～12的直链或支链的烷基。
13.如权利要求12所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R1为CH2基，R2为氢原子。
14.如权利要求12所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R1为CH2基，R2为氢原子，R3为碳原子数4的直链烷基。
15.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R1为碳原子数1～4的直链或支链的烷基，前述R2为氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基，前述R3为碳原子数2～12的直链或支链的烷基，R4为碳原子数1～4的直链或支链的烷基，前述R5为氢原子、卤素原子、低级烷基或低级烷氧基。
16.如权利要求15所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R1及R4为CH2基，前述R2及R5为氢原子。
17.如权利要求15所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R3为碳原子数4的直链烷基。
18.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R6为碳原子数1～18的直链或支链的烷基，前述Z为氯原子、溴原子或碘原子。
19.如权利要求18所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R6为碳原子数8、10或12的直链烷基。
20.如权利要求18所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述R6为碳原子数8、10或12的直链烷基，前述Z为溴原子。
21.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，用于前述通式(5)表示的吡啶化合物和前述通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物的反应的溶剂为低级脂肪族醇或非质子性极性溶剂。
22.如权利要求21所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，前述溶剂为二甲基甲酰胺。
23.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，不使用前述溶剂，过量地使用前述通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物。
24.如权利要求1所述的杀菌性吡啶化合物的制备方法，其特征还在于，不分离前述通式(5)表示的吡啶化合物，使其与前述通式(6)表示的卤素化合物或磺酸酯化合物反应。
25.杀菌性吡啶化合物，其特征在于，由下述通式(8)或(9)表示，
通式(8)
Figure A2004800326450005C1
通式(9)
Figure A2004800326450005C2
上式中的Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1为低级烷基或取代或无取代的苯基。
26.杀菌性吡啶化合物，其特征在于，由下述通式(10)表示，
Figure A2004800326450006C1
上式中的R表示-(CH2)9CH3基或-(CH2)11CH3基，Z表示氯原子、溴原子、碘原子或OSO2R1基，R1为低级烷基或取代或无取代的苯基。
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