RU2749722C1 - Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием - Google Patents

Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием Download PDF

Info

Publication number
RU2749722C1
RU2749722C1 RU2020124695A RU2020124695A RU2749722C1 RU 2749722 C1 RU2749722 C1 RU 2749722C1 RU 2020124695 A RU2020124695 A RU 2020124695A RU 2020124695 A RU2020124695 A RU 2020124695A RU 2749722 C1 RU2749722 C1 RU 2749722C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ammonium salt
bromomethyl
dioxolane
quaternary ammonium
cells
Prior art date
Application number
RU2020124695A
Other languages
English (en)
Inventor
Семён Соломонович Злотский
Гульнара Зинуровна Раскильдина
Гульнур Назифулловна Сахабутдинова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет"
Priority to RU2020124695A priority Critical patent/RU2749722C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2749722C1 publication Critical patent/RU2749722C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13,7]декан бромида. Способ включает взаимодействие уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом при температуре 60°С в течение 4 часов при следующем соотношении компонентов, мол.%: уротропин 50; 2-бромметил-1,3-диоксолан 50. Технический результат заключается в получение соединения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло [3.3.1.13,7] декан бромида, которое обладает противоопухолевой активностью. 1 табл.

Description

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13.7]декан бромида, который может применяться в качестве биоактивных препаратов.
Четвертичные аммониевые соли, содержащие гетероциклические фрагменты, широко могут применяться в качестве дезинфицирующих средств в медицине, текстильной, пищевой промышленности и биоцидов благодаря их относительно низкой токсичности для человека и широкой специфичности противоопухолевого действия (Валиев В.Ф., Раскильдина Г.З., Озден И.В., Мещерякова С.А., Спирихин Л.В., Злотский С.С. Синтез производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих N-алкильные заместители // Журнал общей химии. 2017. Т. 87, вып. 8. С. 1386-1389; Chanawanno K., Chantrapromma S., Anantapong Т., Kanjana-Opas A., Fun Н.-K. Synthesis, structure and in vitro antibacterial activities of new hybrid disinfectants quaternary ammonium compounds: Pyridinium and quinolinium stilbene benzenesulfonates // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. P. 4199-4208; Btock S.S. Disinfection, Sterilization and Preservation. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, U.S.A. 2001. P. 283-319).
Известен способ, принятый нами за прототип, получения четвертичных солей пиридиния, которые обладают противомикробным и противогрибковым действием (патент США 7612097 (2009).
Недостатками прототипа являются проведение синтеза в нескольких стадиях, продолжительность реакции, высокая стоимость катализатора и низкий выход продуктов (не выше 50%).
Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих противоопухолевой активностью и низкой токсичностью одновременно, и разработка способа их получения.
Указанная задача решается тем, что способ получения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13.7]декан бромида, согласно изобретению, проводят взаимодействием уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом при температуре 60°С в течение 4 часов.
Реакцию уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом проводят при следующем соотношении компонентов, мол.%: уротропин 50; 2-бромметил-1,3-диоксолан 50.
Способ осуществляется следующим образом.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали раствор 1 г (0.007 моль) гексаметилентетрамина I (уротропина) в 10 мл хлороформа и при перемешивании прибавляли раствор 1.4 г (0.007 моль) 2-бромметил-1,3-диоксолана II в 10 мл хлороформа. Мольное соотношение уротропин: 2-бромметил-1,3-диоксолан = 1:1. Реакционную смесь кипятили на водяной бане при 60°С в течение 4 часов, затем охлаждали и добавляли равное по объему количество сухого гексана. Выпавший осадок отфильтровывали, тщательно промывали сухим гексаном и высушивали в вакууме при температуре 35-40°С.
Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:
- Уротропин - ГОСТ 1381-73;
- 2-Бромметил-1,3-диоксолан - ГОСТ 4360-63-8;
- Хлороформ - ГОСТ 20015-88;
- Гексан-ГОСТ П0-54-3.
Figure 00000001
Выход 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло [3.3.1.13.7]декан бромида (III) - 67%. Белый порошок, Тпл. = 33°С. Спектр ЯМР 1Н (в CDCl3, в δ, м.д.): 2.53 с (2Н, CH2), 3.55-3.62 м (4Н, 2CH2), 4.42 д (2Н, СН2, J=12.1), 4.46 д (2Н, CH2, J=12.1), 4.59 д( 2Н, СН2, J=12.1), 5.17 д (6Н, 3СН2, J=9.5), 5.55 т (1Н, СН, J=5.2), спектр ЯМР 13С (в CDCl3, в δ, м.д.): 58.15 (СН2), 70.06 (3CH2), 74.07 (2СН2), 79.39 (3СН), 124.45 (СН).
Из приведенного примера видно, что предлагаемый способ позволяет достигнуть выхода 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло [3.3.1.13.7]декан бромида 67%, что обеспечит их широкое использование в качестве биоактивных препаратов.
Предлагаемая аммониевая соль обладает противоопухолевым действием в отношении раковых клеточных линий (M-Hela; А549; HuTu 80; WI38 - VA 13 subline 2RA; Chang liver) на уровне противоопухолевого препарата «Арглабин».
В отличие от препарата сравнения аммониевая соль не проявляет цитотоксических свойств на нормальных клетках печени человека, а также обладает более низкой токсичностью на нормальных клетках эмбрионального легкого человека (WI38).
Биологическое тестирование
Для проведения экспериментов используют опухолевые культуры клеток М-Hela клон 11 (эпителиоидная карцинома шейки матки, сублиния Hela., клон М-Hela; А 549 - карцинома легкого человека; HuTu 80 - аденокарцинома двенадцатиперстной кишки человека; WI38 - VA 13 subline 2RA - легкое эмбриона человека; Chang liver - клетки печени человека. Клеточные линии были получены из коллекций Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) и НИИ вирусологии РАМН (Москва).
Цитотоксическое действие определяют путем подсчета жизнеспособных клеток с помощью многофункциональной системы Cytell Cell Imaging (GE Helthcare Life Science, Швеция), используя приложение Cell Viability BioApp, которое позволяет точно подсчитать количество клеток, оценить их жизнеспособность на основании интенсивности флуоресценции (Voloshina A.D., Semenov V.E., Strobykina A.S., Kulik N.V., Krylova E.S., Zobov V.V., and Reznik V.S. Synthesis and Antimicrobial and Toxic Properties of Novel 1,3-Bis(alkyl)-6-Methyluracil Derivatives Containing 1,2,3- and 1,2,4-Triazolium Fragments // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2017. Vol. 43. N. 2. - P. 170-176). Для культивирования клеток используют стандартную питательную среду «Игла» производства Московского института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова фирмы «ПанЭко» с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 1% заменимых аминокислот (NEAA).
Рассев клеток проводят на 96-луночную панель фирмы «Eppendorf» в концентрации 100 тыс. кл/мл в каждую лунку в объеме 150 мкл среды и культивируют в CO2-инкубаторе при 37°С. Через 24 ч после посадки клеток в лунки отбирают культуральную среду, а в лунку вносят 150 мкл раствора изучаемого препарата в заданных разведениях. Разведение соединения готовят непосредственно в ростовой питательной среде. Цитотоксическое действие исследуемого соединения определяют в концентрациях 1-100 мкМ. Степень подавления роста клеток под влиянием тестируемого агента вычисляют по формуле:
N%=(1 - Опыт/Контроль) × 100
Далее по кривой зависимости роста культуры клеток от концентрации соединения определяют ИК50, то есть концентрацию препарата, вызывающие гибель 50% жизнеспособных клеток. Соединение нового класса считается цитотоксически активным при ИК50 < 100 мкМ (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. Год выпуска: 2012. Автор: Миронов А.Н.).
Значения ИК50 аммониевой соли представлены в таблице.
Figure 00000002
Из таблицы видно, что четвертичная аммониевая соль обладает противоопухолевым действием в отношении раковых клеточных линий на уровне препарата «Арглабин». Против нормальных клеточных линий человека соединение III оказалось менее токсичным, особенно в отношении клеток Chang liver (значения ИК50 ≥ 100 мкМ). Аммониевая соль проявила избирательное действие в отношении клеток карциномы легкого человека (А-549) при более низкой токсичности на нормальных клетках эмбриона легкого (WI38). Значение ИК50 на WI38 в 2 раза выше, чем на клетках А-549.
Основываясь на представленных выше результатах можно сделать заключение, что четвертичная аммониевая соль на основе 2-бромметил-1,3-диоксолана и уротропина демонстрирует высокое противоопухолевое действие в сочетании с низкой цитотоксичностью по сравнению с препаратом «Арглабин» и может применяться при разработке новых противоопухолевых препаратов.

Claims (1)

  1. Способ получения 1-(1,3-диоксоланил-2-метил)-3,5,7-триаза-1-азониатрицикло[3.3.1.13,7]декан бромида взаимодействием уротропина с 2-бромметил-1,3-диоксоланом при температуре 60°С в течение 4 часов при следующем соотношении компонентов, мол.%: уротропин 50; 2-бромметил-1,3-диоксолан 50.
RU2020124695A 2020-07-15 2020-07-15 Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием RU2749722C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020124695A RU2749722C1 (ru) 2020-07-15 2020-07-15 Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020124695A RU2749722C1 (ru) 2020-07-15 2020-07-15 Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2749722C1 true RU2749722C1 (ru) 2021-06-16

Family

ID=76377389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020124695A RU2749722C1 (ru) 2020-07-15 2020-07-15 Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2749722C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1644344A1 (fr) * 2003-06-13 2006-04-12 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cis-decahydro-2a,4 a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
US7612097B2 (en) * 2003-11-11 2009-11-03 Tama Kagaku Kogyo Co., Ltd. Method for producing bactericidal pyridine compound and bactericidal pyridine compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1644344A1 (fr) * 2003-06-13 2006-04-12 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Procede de preparation du cis-8b-methyldecahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cis-decahydro-2a,4 a,6a,8a-tetraazacyclopenta[fg] acenaphthylene, du cyclene, et de cyclenes fonctionnalises
US7612097B2 (en) * 2003-11-11 2009-11-03 Tama Kagaku Kogyo Co., Ltd. Method for producing bactericidal pyridine compound and bactericidal pyridine compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VALIEV V.F. et al. Synthesis of derivatives of pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dions containing N-alkyl substituents, Journal of General Chemistry, 2017, vol. 87, no. 8, p. 1386-1389. *
ВАЛИЕВ В.Ф. и др. Синтез производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих N-алкильные заместители, Журнал общей химии, 2017, т. 87, вып. 8, с. 1386-1389. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hameed et al. Me 3 N-promoted synthesis of 2, 3, 4, 4 a-tetrahydroxanthen-1-one: preparation of thiosemicarbazone derivatives, their solid state self-assembly and antimicrobial properties
RU2749722C1 (ru) Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием
CN114195814A (zh) 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途
US9682931B2 (en) Aryloyl(oxy or amino)pentafluorosulfanylbenzene compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and prodrugs thereof
CN104558094A (zh) 皂苷苷元衍生物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN107652218B (zh) 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
Yamaoka et al. Synthesis and evaluation of novel phosphasugar anticancer agents
CN113563281B (zh) 一类含1,3,4-噻二唑硫醚结构的苯甲酮类化合物及其应用
CN104945388A (zh) 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
CN103435560A (zh) 一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用
CN103275073B (zh) 2-(1,2,4-三唑-1-甲基)-2-(苯并呋喃-5-基)-1,3-二氧戊环及其应用
CN103141486B (zh) 4-(苯并呋喃-5-基)-2-苯氨基噻唑作为杀菌剂的应用
CN106565657A (zh) 一种具抗肿瘤活性的橙皮素肉桂酸酯类化合物及其合成方法
CN108164490B (zh) 染料木素衍生物、其制备方法及应用
US3711271A (en) Method for controlling algae
CN107827828A (zh) 含苯酰肼骨架的喹喔啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
Piste Facile Synthesis and Antimicrobial Screening of Pyrazole Derivatives
RU2379891C1 (ru) Ростстимулирующее средство для предпосевной обработки семян
CN108997149A (zh) 一种芳基取代的脱氢枞胺衍生物及其制备方法和应用
CN104861026A (zh) 含呋喃骨架的二氢吡唑氧肟酸c21甾体皂苷苷元衍生物、其制备方法及应用
Dhongade et al. Synthesis and biological evaluation of pyrazole based curcuminanalogues as promising antimicrobial and anticancer agents
CN107043344B (zh) 联苯乙酮腙-n-甲基-3-吲哚甲醛西弗碱的制备、结构和用途
CN115353488B (zh) 两类3-芳基异喹啉类化合物及其作为制备抗植物病原真菌杀菌剂的应用
CN104804066A (zh) 新型抗癌化合物、其制备方法以及制备抗癌药物的用途
RU2820661C1 (ru) (e)-5-амино-2-оксо-1-(2-(нафталин-2-ил)-2-оксоэтилиден)-1,2,6,7,8,9-гексагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид, обладающий противораковой активностью в терапии рака молочной железы