CN1857718A - 一种神经生长因子注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于脑缺血性疾病、巴金森氏病、末稍周围神经炎、植物神经功能紊乱、脑功能发育不全及小儿癫痫等治疗用注射剂。所要解决的问题是：提供一种使用更方便、不易被污染的神经生长因子注射剂。该注射剂由活性成分为神经生长因子加工的注射液，维持等渗的生物上可接受的渗透压调节剂；维持该制剂的pH值为约4.0～7.0的缓冲液；以及注射用水制成。本发明作为一种新剂型，拓宽病人的选择，配制快捷，省略了冻干的繁琐的过程，节约了能耗，降低了成本，使用方便，能有效减少交叉污染发生机率。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射剂，确切地说是用于脑缺血性疾病、巴金森氏病、末稍周围神经炎、植物神经功能紊乱、脑功能发育不全及小儿癫痫等治疗用神经生长因子注射剂。
背景技术
神经生长因子是维持交感神经元和感觉神经元生长、发育和功能所必需的营养因子。文献报导，神经生长因子能够促进某些类型的神经元细胞的存活和活性，促进成熟神经元细胞分化为后有丝分裂神经元。研究证明神经生长因子能够治疗某些神经系统疾病。神经系统疾病主要包括神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)和神经损伤等。神经退行性疾病如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophic lateral aclerosis，ALS)等。外周感觉神经元退化是外周神经病的常见病症，往往由糖尿病、抗癌药(如顺铂)、酒精中毒、艾滋病(AIDS)、遗传因素等引发。神经生长因子也可用于外周感觉神经病的治疗，长期治疗可延缓感觉功能减弱并能使部分丧失的功能恢复。神经生长因子对听神经损伤、视神经损伤也有保护作用，在神经胶质瘤、成神经细胞瘤等疾病治疗中也有应用。
现有的神经生长因子制剂通常为冻干粉针剂，目前尚没有注射液。冻干粉针临用前需用适宜的注射用溶剂配制后注射，可能引入污染，存在使用的安全隐患。且冻干粉针生产过程繁杂、成本较高。
发明内容
本发明的目的是：提供一种使用更方便、不易被污染的神经生长因子注射剂。
本发明神经生长因子注射剂，包括下列配比的原料，由活性成分为神经生长因子加工的注射液，含量为500～8000AU/ml；维持等渗的生物上可接受的渗透压调节剂1～50g/1000ml；维持该制剂的PH值为约4.0～7.0的缓冲液10～1000ml/1000ml；注射用水10～1000ml/1000ml。
等渗调节剂可以是0.1～0.9％的氯化钠和或0.1％～5％的葡萄糖等常用水溶性辅料，用以调节渗透压。
维持该制剂的PH值为约4.0～7.0的缓冲液，可以是由柠檬酸24.5g；氢氧化钠14.4g；盐酸6.8ml溶于适量注射用水中，配制成1000ml的柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液。可以是由0.2mol/LNa2HPO4536毫升和0.1mol/L柠檬酸464毫升混合均匀，制得的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液。可以是由0.1mol/L柠檬酸365毫升和0.1mol/L柠檬酸钠635毫升混合均匀，制得的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。可以是由0.2mol/LNaAc790毫升和0.3mol/LHAc210毫升混合均匀，制得的乙酸-乙酸钠缓冲液。可以是由0.2mol/LNa2HPO480毫升和0.2mol/LNaH2PO4920毫升混合均匀，制得的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。可以是由1/15mol/LNa2HPO450毫升和1/15mol/L KH2PO4950毫升混合均匀，制得的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液。可以是由0.2M K2PO4172.41毫升和0.2N NaOH12.83毫升混合均匀，制得的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液。
制备本发明注射剂的方法，由以下步骤组成：
含有神经生长因子的注射液制备：将配方量的神经生长因子和/或白蛋白和/或上述缓冲液和/或氯化钠和/或葡萄糖以及其它的水溶性辅料单独或配合后溶于注射用水中，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，封口，即得。
本发明含有神经生长因子的注射液，在4℃避光处贮存性质稳定，有效期两年。pH值在4.0～7.0之间，在使用时性质稳定。
本发明的注射剂系指药物NGF与适宜的溶剂制成的供人体内用的无菌溶液型注射液。
本发明的优点：作为一种新剂型，拓宽病人的选择，配制快捷，省略了冻干的繁琐的过程，节约了能耗，降低了成本，使用方便，能有效减少交叉污染发生机率。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地说明。
实施例1
将2.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、氯化钠0.8g、由柠檬酸24.5g；氢氧化钠14.4g；盐酸6.8ml溶于适量注射用水中，制成的柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
实施例2
将2.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、由0.2mol/L Na2HPO4536毫升和0.1mol/L柠檬酸464毫升制成的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液750ml，加入适量注射用水使成1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
实施例3
将1.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、氯化钠1.5g、由0.1mol/L柠檬酸365毫升和0.1mol/L柠檬酸钠635毫升制成的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
实施例4
将1.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、氯化钠3.5g、由0.2mol/LNaAc790毫升和0.3mol/LHAc210毫升制成的乙酸-乙酸钠缓冲液1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
实施例5
将2.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、由0.2mol/LNa2HPO480毫升和0.2mol/LNaH2PO4920毫升配制取得的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液650ml，加入适量注射用水使成1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
实施例6
将2.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、氯化钠4.9g、由1/15mol/LNa2HPO450毫升和1/15mol/LKH2PO4950毫升配制取得磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
实施例7
将2.0×106AU的神经生长因子、白蛋白10g、氯化钠6.9g、由0.2M K2PO4172.41毫升和0.2N NaOH12.83毫升配制取得的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液1000ml，混合均匀，然后过滤除菌，在无菌条件下灌装，即可。
神经生长因子活性的测定
(1)长期留样试验
每批留样200支，放置于4℃，分别于1、3、6、12、18、24月取样检测，并与试验开始时0月检测的相应指标比较。
在4℃下的神经生长因子注射液生物活性考察试验
| 实施例1 | 030401 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030402 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030403 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 实施例2 | 030404 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030405 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030406 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 实施例3 | 030407 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030408 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030409 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 实施例4 | 030410 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030411 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030412 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 实施例5 | 030413 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030414 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030415 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 实施例6 | 030416 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030417 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030418 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 实施例7 | 030419 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
| 030420 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| 030421 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
由此可见，在4℃下保存24月时，各实施例其活性保持不变，以上试验结果说明上述实施例在4℃下，有效期两年。
(2)影响因素试验
每批留样20支，放置于4℃，并于4500LX强光照射，分别于5、10天取样检测，并与试验开始时0天检测的相应指标比较。
在4℃下，4500LX强光照射，神经生长因子注射液生物活性考察试验
Claims (10)
1、一种神经生长因子注射剂，其特征在于：包括下列配比的原料
A、由活性成分为神经生长因子加工的注射液，含量为500～8000AU/ml；
B、维持等渗的生物上可接受的渗透压调节剂1～50g/1000ml；
C、维持该制剂的PH值为约4.0～7.0的缓冲液10～1000ml/1000ml；
D、注射用水10～1000ml/1000ml。
2、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述的等渗调节剂为0.1％～0.9％的氯化钠。
3、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述的等渗调节剂为0.1％～5％的葡萄糖。
4、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液，由柠檬酸24.5g、氢氧化钠14.4g、盐酸6.8ml溶于适量水中，使成1000ml，混合均匀，即得。
5、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液，由0.2mol/L Na2HPO4536毫升和0.1mol/L柠檬酸464毫升混合均匀，即得。
6、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，由0.1mol/L柠檬酸365毫升和0.1mol/L柠檬酸钠635毫升混合均匀，即得。
7、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是乙酸-乙酸钠缓冲液，由0.2mol/LNaAc790毫升和0.3mol/LHAc210毫升混合均匀，即得。
8、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液，由0.2mol/LNa2HPO480毫升和0.2mol/LNaH2PO4920毫升混合均匀，即得。
9、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，由1/15mol/LNa2HPO450毫升和1/15mol/L KH2PO4950毫升混合均匀，即得。
10、根据权利要求1所述的一种神经生长因子注射剂，其特征在于：所述缓冲液是磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，由0.2M K2PO4172.41毫升和0.2N NaOH12.83毫升混合均匀，即得。
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