CN1857259A - 用于预防和/或治疗肝脏疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防和/或治疗乙型肝炎、肝硬化的,以化学式1所示结构的鞣花酸衍生物为有效成分的药物组合物,在所述化学式1中,R1、R2、R3及R4相互独立地是H、OH或C1~C3的烷氧基。具体地,该组合物含有化学式2所示结构的鞣花酸的鞣花酸衍生物或其药用盐,可抑制使病毒性肝炎转换为慢性的乙型肝炎病毒e抗原的生成,促进e抗体、1gG形态抗体的生成,提高CTL的活性,促进IL-4、IFN-γ的生成,而且因为其毒性较低,因此适用于慢性肝炎、急性肝炎及肝硬化的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及药学领域,具体的,本发明涉及一种用于预防和/或治疗乙型肝炎、肝硬化的,含有化学式1所示结构的鞣花酸衍生物的药物组合物,
<化学式1>
在上述化学式中,R1、R2、R3及R4相互独立的是H、OH或C1~C3的烷氧基。
<化学式2>
背景技术
人的乙型肝炎病毒(HBV)能够诱发急性或慢性肝炎,并能够转化为自抑性急性肝炎、暴发性肝炎或慢性活动性肝炎。慢性活动性肝炎能够诱发肝硬变及肝癌等,而且也能恶化成为伴有肝功能衰竭的严重疾病(Brechot,C.,J.Hepatol.,4,269-279,1987)。如果患上肝炎,大部分患者表现出持续性或活动性肝炎的症状,也有些患者没有任何的症状。但是,上述病毒性肝炎的发病原因或诱发因子还没有完全明确的研究结果。在发现乙型肝炎病毒所导致的肝损伤是宿主的免疫细胞所传递的部分证据之后(Milich,D.R.et al.,J.Immunol.,143,3141-3147,1989),积极开展了针对诱发肝细胞坏死的病毒性抗原和特定B细胞及T细胞的免疫反应,及病毒蛋白的直接细胞发病原因或肿瘤发病原因的研究(R.Zschke,O.et al.,Nature,348,252-254(1990))。
但是,不同患者表现出来不同症状的原因还没有研究透澈。乙型肝炎因为其症状的严重性而引起了针对其治疗的众多关注和研究。现在,虽然已开发出几种药物或疫苗,而且在临床前实验和临床实验中得到了较满意的效果,但是几乎没有针对性治疗的药物,因此,到目前为止针对乙型肝炎病毒(HBV)性肝炎患者的唯一的治疗方法是依靠人体免疫系统。HBV的人体免疫作用虽然能够去除HBV粒子,但另一方面也破坏肝细胞,因此上述免疫作用的副作用也可能引发致命的疾病。另外,上述问题的存在也导致了难以预测疾病的进程,因此为了快速有效的治疗肝炎,最好综合使用抗病毒疗法和免疫疗法。
也就是说,在治疗病毒性肝炎时,感染的肝细胞通过有细胞毒性的T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)而被破坏,对于遭到破坏的肝细胞所释放出的病毒粒子,需要去除其中病毒的中和抗体,在防止对肝细胞再次感染的同时,也需要抑制病毒的增殖。到目前为止,为了治疗乙型肝炎病毒,尝试过干扰素、核酸衍生物或免疫调节物质等各种方法,其中只有干扰素-α有一定治疗效果。因此,在美国目前只把干扰素-α作为肝炎治疗剂使用。干扰素-α是在1970年代中期,由Sculled等人首先作为乙型肝炎的治疗剂使用,发现其具有抑制HBV复制的效果。但是,干扰素-α需要一周用药三次,至少要使用三个月的时间,才在20%左右的患者身上表现出抑制病毒增殖的治疗效果,并且没有表现出持续的抑制效果。对于东方人来说,许多母婴之间垂直感染的患者或儿童对干扰素-α表现出一定的抗药性,因此治疗效果不佳。另外,最近的研究成果发现,被乙型肝炎病毒感染的急性或慢性患者中只有不足50%的患者适合采取干扰素-α的治疗方法。也就是说,只有因病毒的影响而使肝所生成的各种酶(AST、SGOT、ALT、SGPT等)的酶量提高的患者,干扰素-α治疗法才能取得一定疗效。
因此,当务之急是开发出对干扰素-α产生抗药性的乙型肝炎患者的治疗剂。尤其是通过寻找阻碍病毒附着于收容体或特异性的阻碍病毒的活性蛋白或综合酶的物质,开发出抑制乙型肝炎病毒增殖的方法。
在乙型肝炎病毒复制的过程中,生成三种主要抗原(c、s、e抗原),其中c抗原(核心抗原)为结构性抗原的结晶体,而s抗原(表面抗原)为通过病毒表面蛋白质生成的抗原结晶体。e抗原是能够检测被乙型肝炎病毒感染与否的血液中的指示物质。e抗原不是乙型肝炎病毒繁殖所需的必要条件,其对乙型肝炎病毒有何影响还没有准确的研究报告。但是,根据e抗原的遗传因子能够在类似动物的病毒中发现的情况推断,上述抗原的作用非常重要。因此,e抗原是除去病毒的免疫学目标物,尤其是在去除病毒的过程中宿主起到重要的作用(Pignatelli,M.et al.,J.Hepal.4,15-16,1987)。
溶解性的e抗原具有在血液中循环并分泌的性质。e抗原于血清中分泌并存在,而且有通过胎盘由母亲传染给新生儿的可能性。但是,s抗原不存在上述可能性。如果e抗原通过循环系统到达胸腺,预计将会破坏辅助T细胞(T-helper cell)的功能。因此,呈阳性的母亲所生出来的孩子,带有c抗原/e抗原-特定辅助T细胞的耐受性(tolerance)的免疫性缺陷(Milich,D.R.,et al.,PNAS USA 87,6599-6603,1990)。因为呈阳性的母亲所生的孩子具有辅助T细胞的耐受性,因此如果被HBV感染,很容易发展成慢性肝炎。
另外,还有报告称各种蔬菜及水果中的苯酚化合物具有抗癌、抗病毒、防止脂质氧化及预防循环系统疾病等药理活性(赵后宗、李春子、吴盛灿、徐研后著,具有药理作用的食品,晓日文化社,1998)。
因此,本发明的发明人从天然物质中提取了具有抗乙型肝炎病毒的活性的物质,开发出肝炎治疗剂及肝硬化预防和治疗剂,研究结果发现,广泛存在于植物中的鞣花酸的鞣花酸衍生物具有抑制乙型肝炎病毒e抗原的生成,从而可抑制免疫耐受性(immuno tolerance),能够有效地预防和治疗肝炎和肝硬化。
发明内容
本发明的目的是提供了含有化学式1所示结构的鞣花酸衍生物在乙型肝炎、肝硬化的预防和/或治疗中的应用。
为了达到上述目的,本发明提供了含有化学式1所示结构的鞣花酸(ellagic acid)的鞣花酸衍生物或其药用盐作为有效成分的,用于预防和治疗乙型肝炎的药物组合物。
下面,对本发明进行详细说明。
本发明提供了含有化学式1所示结构的鞣花酸的鞣花酸衍生物或其药用盐作为有效成分的,用于预防和治疗乙型肝炎的药物组合物。
<化学式1>
其中R1、R2、R3及R4相互独立的是H、OH或C1~C3的烷氧基。
本发明的鞣花酸衍生物包括下述化学式2所示的鞣花酸。具体而言,鞣花酸衍生物包括在化学式1中满足R1、R2、R3、R4=OH的下述化学式2的鞣花酸等。
<化学式2>
上述化学式1所示的本发明的鞣花酸衍生物,可以药用盐的形式使用,优选上述盐为与药学上可用的游离酸所形成的酸加成盐。所述游离酸可以是无机酸或有机酸。其中,无机酸包括盐酸、溴酸、磺酸及磷酸等,有机酸包括柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸
葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、格鲁特伦酸
盐本酸
谷氨酸和天冬氨酸等。另外,化学式1的鞣花酸衍生物可以是与碱形成的药学可用的金属盐,尤其是碱金属盐,例如钠盐及钾盐。
本发明在评价上述鞣花酸衍生物对乙型肝炎病毒的抗病毒活性时,利用乙型肝炎病毒的代表物质HbeAg,采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行测定,结果发现随着鞣花酸衍生物浓度增加,HBeAg的量显著减少。另外,分泌到细胞外部的e抗原得到了很大程度的抑制,但对于细胞内的e抗原的生成不产生影响(图2)。另外,投放鞣花酸的试验组中发生了T/B细胞反应(图3),而且促进了e抗体的生成和IgG形态的抗体的生成(图5、图6)。
本发明含有鞣花酸衍生物或其药用盐作为有效成分的药物组合物可抑制将病毒性肝炎转变为慢性肝炎的乙型肝炎病毒e抗原的生成,从而抑制免疫耐受性,因此能够有效地用于肝炎、肝硬化的预防和治疗。
根据本发明,为了治疗乙型肝炎病毒,将鞣花酸衍生物或其药用盐作为有效成分,并将其和药剂学上可用的载体混合在一起,即可制出用于疾病的预防或治疗的药物组合物。本发明用于预防和/治疗乙型肝炎的药物组合物,可包括常规的赋形剂、甜味剂、润滑剂及香味剂等,而且可通过常规的制药方法制成颗粒剂、胶囊剂、散剂、乳剂或其他剂型。
具体的,可将本发明的药物组合物制成常常用的锭剂、含片(troches)、糖锭、水性或油性悬浮液、粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂、酏剂等。为了制成锭剂或胶囊,可加入乳糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素或明胶等粘合剂;磷酸钾盐等赋形剂;玉米淀粉或红薯淀粉等崩解剂;硬脂酸镁、硬脂酸钾、硬脂酰甲酸钠或聚乙二醇系列等蜡状物的润滑剂。如果是胶囊,除了加入如上所述物质外,还可含有脂肪油等液体载体。
另外,本发明的药物组合物可以通过非口服的方式使用,所述非口服方式是通过皮下注射、静脉注射、肌肉内注射或胸内注射等注射方式。制备用于非口服方式的剂型时,可将上述化学式1所示的化合物与稳定剂及缓冲剂一起用水混合,形成溶液或悬浮液,并利用罐和瓶制成单位剂量形式。
毒性实验结果表明,将本发明的衍生物以5g/kg的容量通过口服的方式给试验鼠使用时,几乎没有毒性,对包括肝在内的脏器没有任何副作用。
另外,上述包含鞣花酸的鞣花酸衍生物不会对包括肝在内的脏器带来任何副作用(Merck Index Vol.11th edition.1989)。本发明通过细胞毒性及口服急性毒性实验证实了鞣花酸衍生物的安全性。
本发明有效成分鞣花酸衍生物的使用量根据活性成分在体内的吸收程度、非活化率及排泄速度、患者的年龄、性别及状态、所需治疗疾病的严重程度等决定,通常,化学式1所示化合物的成人日剂量为0.1-500mg/kg(体重),可一次或分多次施用,优选剂量为0.1-100mg/kg(体重)。
附图简要说明
图1为本发明鞣花酸的化学式。
图2为在被乙肝病毒感染的肝细胞中,鞣花酸在不改变s抗原内外部的量,也不改变e抗原内部生成的情况下抑制外部生成分泌的酶免疫反应示意图。
图3为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,T/B淋巴细胞变化曲线图。
图4为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,抑制e抗原生成的曲线图。
图5为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,生成e抗体的曲线图。
图6为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,生成IgG型免疫抗体的曲线图。
图7为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,CTL反应亢进的曲线图。
图8为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,促进IL-4生成的曲线图。
图9为对e抗原转基因小鼠进行鞣花酸处理后,增进IFN-γ生成的曲线图。
图10为对肝硬化动物模型进行鞣花酸处理后,各种血清因子的变化曲线图。
图11为对肝硬化动物模型进行鞣花酸处理后,肝星状细胞(Hepaticstellate cell)的变化曲线图。
具体实施方式
下面,对本发明的具体实施方式进行详细描述。
以下实施例仅用以说明本发明而不会限制本发明,尽管参照以下较佳实施例对本发明进行详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明进行修改、改变性或者等同替换而不脱离本发明的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求保护范围之中。
本发明以化学式1的衍生物作为有效成分的药物组合物可通过非口服或口服的方式使用,在下面的内容中,非口服方式采用注射剂,口服方式采用糖浆剂或锭剂。
实施例1鞣花酸抑制e抗原生成的作用
对e抗原及s抗原所分泌的HepG2 2.2.15细胞用鞣花酸处理后,观察各抗原是否在细胞内外部进行分泌。于24穴培养皿中培养适当量的细胞,在没有血清的培养基中放置4-5小时。然后用不同浓度的鞣花酸对其进行处理,放置过夜。大约过16小时之后,取细胞上清液及细胞,采用ELISA法测定e抗原及s抗原。结果,细胞外部的s抗原及细胞内部的e抗原的分泌没有变化,而细胞外部的e抗原的量显著减少(附图2)。
实施例2在e抗原转基因小鼠上的T/B细胞反应
培养e抗原转基因小鼠并进行e抗原免疫,两周之后再次进行免疫,并在两周之后取脾脏进行T/B细胞增殖试验(cell proliferationassay)。将脾脏用筛研磨,溶解红血球后计算细胞数。在96穴培养皿中对规定量的细胞添加不同浓度的e抗原并培养过夜,之后在第二天添加MTT试验溶液,并进行4个小时的反应。4小时后,添加增溶溶液并在450nm下测定OD。
在转基因小鼠身上几乎没有产生反应,而在使用EA组中发生了与对照组类似的T/B细胞反应(附图3)。
实施例3观察e抗原转基因小鼠体内e抗原和e抗体的生成
培养e抗原转基因小鼠并进行e抗原免疫,两周之后再次进行免疫。之后,以三、四、五、六周为间隔取小鼠血液,分离血清之后,利用EnzygnostHBeAg ELISA试剂盒(DADE BEHRING)测定e抗原和e抗体。
在用鞣花酸处理的转基因小鼠组中,在抑制e抗原的生成的同时产生了e抗体,但未用鞣花酸处理的小鼠不但持续分泌e抗原,而且也没有产生抗体(附图4、5)。
实施例4观察e抗原转基因小鼠的IgG同型(isotype)
培养e抗原转基因小鼠并进行e抗原免疫,两周之后再次进行免疫,并在两周之后取脾脏。所述的脾脏通过与T/B细胞试验相同的方法进行分离之后,于96穴培养皿中用HBeAg(0.05ug/ml)处理并培养7天。7天之后,分离上清液并用ImmunoPure Monoclonal Antibody Isotyping试剂盒I(PIERCE)测定是否同型。结果标明,转基因小鼠组中没有产生IgG型的抗体,但鞣花酸处理组产生了IgG型抗体(附图6)。
实施例5观察e抗原转基因小鼠的CTL应答
培养e抗原转基因小白鼠并进行e抗原免疫,两周之后再次进行免疫,并在两周之后取脾脏。用上述方法从脾脏分离细胞后作为效应细胞(effector cell)使用,靶细胞(target cell)采用e抗原转染的EL4细胞系。
将分离出的脾细胞中添加e抗原并进行一夜时间的再刺激(restimulation)后,第二天早晨将效应细胞与靶细胞之比分别调节为100∶1、50∶1、25∶1和12.5∶1后进行4-5小时的反应。然后,于上层各取100ul并添加LDH细胞毒性检测试剂盒(TAKARA)的溶液,进行LDH试验。
在转基因小鼠组中发生了微弱的CTL应答,而鞣花酸处理组的小鼠发生了更为亢进的反应(附图7)。
实施例6观察e抗原转基因小鼠体内细胞因子的生成
在按上述方法分离的脾脏中,观察IL-4、IFN-γ细胞因子发生何种变化。将所分离的脾脏细胞和与e抗原一起培养七天,在第4天和第7天取其上清液。之后用Titer Zyme EIA(Assay Desings,Inc)的IL-4、IFN-γ试剂盒对细胞因子进行定量测定。结果,在转基因小鼠组中几乎没有发生反应,但鞣花酸处理组明显的生成了细胞因子,而且辅助T细胞反应也相当活跃(附图8、9)。
实施例7肝硬化动物模型中血清因子的变化
将wister大鼠中用CCl4处理十三周,形成肝硬化动物模型。然后,施用鞣花酸4周。之后,取血并用酶联免疫吸附分析法实施血液检查。
用CCl4进行处理后,因为ALT、AST、胆固醇(colesterole)数值显著上升,加剧了肝的损伤程度,而且发生了纤维化现象。另外,鞣花酸处理组中,上述数值几乎达到了正常水平(附图10)。
实施例8肝硬化动物模型中肝星状细胞的变化
从肝硬化组、经鞣花酸处理的肝硬化组和正常组等三组中分离出各自的肝,并对其进行两步胶原酶灌注,然后用Nycodenz(Sigma)进行离心分离,分离出肝星状细胞。之后在DMEM介质中培养并用MTT试验观察增殖的程度。与预计相同,发生肝硬化的肝星状细胞产生了活跃的增殖。与之相比,鞣花酸处理组只产生了非常微弱的增殖(附图11)。
如上所述,本发明的鞣花酸衍生物,可在不影响肝炎病毒的DNA整合酶活性的情况下大大抑制维持慢性肝炎状态的e抗原的分泌,而且毒性较低,因此可用于乙型肝炎患者,尤其是免疫力低下的慢性肝炎患者的治疗。
Claims (3)
1、一种用于预防和/或治疗乙型肝炎和肝硬化的药物组合物,其中含有化学式1所示结构的鞣花酸衍生物或其药用盐作为有效成分:
<化学式1>
其中R1、R2、R3和R4相互独立的是H、OH或C1~C3的烷氧基。
2、按照权利要求1所述的用于预防和/或治疗乙型肝炎和肝硬化的药物组合物,其中所述的鞣花酸衍生物为其中的R1、R2、R3和R4均为OH的下述化学式2所示的鞣花酸:
<化学式2>。
3、免疫增进剂,所述的免疫增进剂以一种权利要求1所述的鞣花酸衍生物或其药用盐,或其一种以上的混合物作为有效成分。
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