CN1844065A - 酸酐或酯选择性烷基化反应 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类有机合成的方法，确切讲是酸酐或酯选择性烷基化反应。本发明的酸酐或酯选择性烷基化反应是以酸酐或酯为底物与格氏试剂在有卤化亚铜催化条件下进行反应。本发明的方法适合于工业放大，且所用原料易得，合成成本也较低，采用本发明的方法其成本较现有技术要低的多，本发明的反应的收率也高于现有技术。本发明对很难用一般的方法得到的产物提供了新的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类有机合成的方法，确切讲涉及的是酸酐或酯选择性烷基化反应。
背景技术
由于酸酐或酯选择性烷基化反应所得到的产物因其有各种活性倍受业界重视。如：有些3-烃基苯酞类化合物，如(3Z)-3-丁烯异苯并呋喃-1-3(氢)-酮，3-正丁基异苯并呋喃-1-3(氢)-酮，3-正丙基异苯并呋喃-1-3(氢)-酮，已经被美国食品及药品管理委员注册为香料。又例如(3Z)-3-丁烯-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1-3(氢)-酮(6，7-二氢藁本内酯)等都具有良好的气味和良好的药理效能，在肥皂和果汁中添加适量的苯酞类化合物会产生令人愉快的香味，而成为常被采用的香料。此外，这一类化合物中的一些还具有良好的药理活性，如：3-烷基苯酞类化合物例如丁烯基苯酞内酯具有抗胆碱作用，是当归解痉的成分，具有很强的抑制子宫收缩作用，亦可对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用，故还有平喘作用。将丁烯基苯酞进一步在钯碳催化下氢化得到的丁基酞内酯为芹菜甲素，同样也具有良好的药理作用。
通常羧酸衍生物和烷基的金属化合物反应都得到双烷基化产物。为了得到单烷基化产物现有技术多是将羧酸衍生物先转化成酰氯或者是把它们变成锂盐，再将其与其他的金属烷基化合物或者烷基锂反应来得到单烷基化产物(参见S.B.Li etc.，Syn.Commun.，23，2909，(1993)；Jürgen Fuhrhop etc.，1994 OrganicSynthesis VCH publishers New York p.46)。这些方法较为复杂，操作不便捷，毒性较高，对周围环境有一定程度的影响。而且其合成成本较高，难于大量用于生产中。
以前酸酐与格氏试剂的亲核加成反应选择性比较差，二烷基化产物和单烷基化产物会同时存在，而要仅仅得到单烷基产物是非常困难的；或者由于某些酸酐自身的电子或位阻效应，既使在常温或者加热回流情况下也仅有极少部分酸酐发生反应，甚至完全不能发生反应。例如邻苯二甲酸酐由于两个羧基都和芳环连接，芳环上的π电子云向有拉电子作用的两个羧酸羰基流动，使得这两个羧酸羰基的电负性增加，进而使得这两个羧酸羰基的亲电性大大下降了，所以邻苯二甲酸酐即使在四氢呋喃的回流温度下也不能与格氏试剂发生反应。类似的化合物还有取代的邻苯二甲酸酐以及马来酸酐或者取代的马来酸酐等。至今还没有见到这类化合物和格氏试剂能发生反应成功的报道。发明人曾在多年前用更强的亲电试剂——烷基锂在较高温度下和邻苯二甲酸酐反应获得了成功，但是在这个反应中除了得到了期望的单烷基化产物外，还得到了一部分双烷基化产物，给产物的分离带来了一定的困难，且其合成成本也比较高。
同样，酯类与格氏试剂的加成反应，一般生成叔醇，虽然此反应的中间产物为酮，但是反应多无法控制到酮的阶段，由于分子中的酮羰基活性比分子中的酯羰基活性更高，反应是很难停留在生成酮一步，最终产物多为酮和醇的混合物；也就是生成酯的单烷基化产物和酯的双烷基化产物的混合物，同样也存在着产物分离和单烷基化产率低的问题。
发明内容
本发明提供一种酸酐或酯选择性烷基化反应的新方法，这种方法可以克服现有技术的不足，实现酸酐或酯高选择性烷基化反应，反应较现有技术更为简单，制备成本更低。
本发明的酸酐选择性烷基化反应是以酸酐为底物与格氏试剂在有卤化亚铜催化条件下进行反应。
在本发明的酸酐选择性烷基化反应中，所使用的卤化亚铜以碘化亚铜效果为最好。
本发明的酸酐选择性烷基化反应中，先将碘化亚铜溶于四氢呋喃中，再按底物∶催化剂等于90∶1～110∶1的量将其加入底物中，所加入反应的格氏试剂量为底物量的1～2倍摩尔，反应时在惰性气体保护下逐滴加入格氏试剂。
本发明的酯的选择性烷基化反应中，是以酯为底物与格氏试剂在有卤化亚铜催化条件下进行反应。
本发明的酯选择性烷基化反应中，所使用的卤化亚铜以碘化亚铜效果为最好。
本发明的酯选择性烷基化反应中，先将碘化亚铜溶于四氢呋喃中，按底物∶催化剂等于1000∶5～100∶1的量加入底物中，所加入反应的格氏试剂量为底物量的1-2倍摩尔，反应时在惰性气体保护下逐滴加入格氏试剂。
本发明的格氏试剂的烷基部分是正丁基、正丙基或异丙基，即C3H7或C4H9的烷基。产物是以正溴丁烷的格氏试剂为反应物定义的。以邻苯二甲酸酐为反应的底物时，格氏试剂为底物的一至二倍量时，可以得到较高的反应产率，格氏试剂和底物等摩尔时，反应时间过长(但可提高反应温度缩短反应时间)。所以我们有时用两倍量的格氏试剂。实验表明，当本发明使用的格氏试剂用量为底物的一至二倍摩尔量时，可以得到较高的反应产率和好的选择性。
本发明在催化量的碘化亚铜存在下，用相应的烷基格氏试剂和相应的酸酐进行反应，可以容易的得到产物，如得到3-烃基苯肽类化合物。本发明的方法容易操作，反应是在室温下进行。而缓慢地滴加格氏试剂有利于反应热的移去，使反应容易控制。本发明的方法适合于工业放大，且所用原料易得，合成成本也较低，采用本发明的方法其成本较现有技术要低的多。本发明的反应的收率也高于现有技术。
本发明是在催化量的碘化亚铜存在下，用相应的酯和烷基格氏试剂反应可以较高产率的得到单烷基化产物酮，反应条件温和易控制。所以本反应可以应用于许多有机药物中间体或者其它目标产物酮的合成。
在催化量的碘化亚铜存在下，用相应的酯和烷基格氏试剂反应，对于3-己酮，3-庚酮等香料的合成以及其他的相应化合物可以明显降低成本，并且条件温和操作简单，可以选择的原料容易得到。
为了研究上述反应的机理我们曾经在过量的碘化亚铜存在下，用苯乙酮和大大过量的丁基的格氏试剂在室温下反应9小时，结果仅仅有极少的苯乙酮发生了反应。
从以上研究表明，碘化亚铜在反应中可以活化相应的酯和酸酐(没有碘化亚铜存在下时，即使在四氢呋喃的回流温度下邻苯二甲酸酐也不能与格氏试剂发生反应)，钝化从相应的酯和酸酐与格氏试剂反应生成的酮。才是在碘化亚铜存在下的格氏反应有很好的单烷基化的选择性。
由上述可见，本发明对很难用一般的方法得到的产物提供了新的合成方法，并大大简化了制备的过程，所以本发明所提供的方法具有首创性。
具体实施方式
在所进行过的本发明的实验中所采用的格氏试剂的烷基部分是正丁基、正丙基或异丙基，即C3H7或C4H9的烷基。在相关的各实验中底物分别使用了包括芳香羧酸酸酐和脂肪羧酸酸酐等的多种酸酐，或者使用了多种芳香羧酸的酯或脂肪羧酸的酯等，而催化剂分别采用了溴化亚铜、氯化亚铜，以及碘化亚铜，均得到预想的产物，并有理想的收率。以下提供本发明的一些最佳实施例：
例1
将0.05摩尔即7.4克的邻苯二甲酸酐和催化量的0.1克(小于2％)CuI溶于50ml无水四氢呋喃中，氩气保护，常温搅拌下滴加0.1摩尔(用2.4克金属镁和13.7g的溴代正丁烷在50ml无水乙醚中制成的溶液)的烷基格氏试剂，滴加格氏试剂约半小时，反应12-15个小时，加入稀盐酸2mol溶液50ml停止反应，25ml×3乙醚萃取，饱和碳酸氢钠的水溶液25ml洗涤乙醚萃取液3-5次，饱和食盐水溶液洗涤1-2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物3-丁烯异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.93克，产率为95％。柱层析分离得纯品进行TCL及光谱分析符合预定结构。反应过程的颜色变化为灰黄→褐色→橙黄，反应总共耗时10-13小时。
例2：
以4-环己烯-1，2-二酸酐7克为原料，格氏试剂的量为0.075摩尔(用1.8克金属镁和相应量的溴代正丁烷制成的乙醚溶液)的烷基格氏试剂。将原料和0.1克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加格氏试剂，。最后得到目标产物(3Z)-3-丁烯-3a，4，7，7a-四氢异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.5克，产率96％。反应操作及后处理同例一，反应过程的颜色变化淡黄→褐色→黄透，反应时间为9-11小时。
例3：
将7.51克的1-环己烯-1，2-二酸酐和0.1克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.1摩尔(用2.4克金属镁和相应量的溴代正丁烷制成的乙醚溶液)的烷基格氏试剂，最后得到目标产物(3Z)-3-丁烯-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.9克，产率93％。反应过程中颜色变化为灰浑→褐色→黄透。操作同例一，但反应的时间则为5-6小时。
例4：
将7.51克的1-环己烯-1，2-二酸酐和0.1克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.075摩尔(用1.8克金属镁和相应量的正溴丙烷制成的乙醚溶液)的烷基格氏试剂，最后得到目标产物(3Z)-3-丙叉基-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.27克，产率94％。反应过程颜色变化也为灰浑→褐色→黄透。反应操作及后处理同例一，反应的时间为5-6小时。
例5：
将4.9克得马来酸酐和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.1摩尔(用2.4克金属镁和相应量的正溴丁烷制成的乙醚溶液)的烷基格氏试剂，反应时间为8-10小时。最后得到目标产物(5Z)-5-丁烯呋喃-2-5(氢)-酮约6.27克，产率91％。反应过程的颜色变化为橙黄→褐色→淡黄。反应操作及后处理同例一。
例6：
将5克丁二酸酐和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.0625摩尔(用1.5克金属镁和相应量的正溴丁烷制成的乙醚溶液)的烷基格氏试剂，反应时间为5-6小时，最后得到目标产物(5Z)-5-丁烯二氢呋喃-2-5(氢)-酮5.9克，产率85％。反应过程的颜色变化为橙黄→褐色→淡黄。反应操作及后处理同例一。
例7：
将5.1克的乙酸酐原料和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.0625摩尔(用1.5克金属镁和相应量的正溴丁烷制成的乙醚溶液)的烷基格氏试剂，反应时间为5-6小时，最后得到目标产物2-己酮4.1克，此反应得到的副产物为乙酸酐的缩合产物，产率82％。反应过程的颜色变化同上。反应操作及后处理同例一。
在以上酸酐与格氏试剂的反应中，所使用的溶剂都作了无水处理。反应所得到的产物都经过柱层析分离得纯品，进行TCL，质谱和核磁检定，均符合预定结构。
以下的例子是碘化亚铜催化下酯与格氏试剂的反应的情况
例8：
将6.7毫升草酸二乙酯和0.05克碘化亚铜溶于50ml无水四氢呋喃中，滴加0.05摩尔(用1.2克金属镁和6.9g的溴代正丁烷在25ml的乙醚中制得的乙醚溶液)烷基格氏试剂，滴加格氏试剂时间约半小时，再反应半小时，常温搅拌，氩气保护，反应由薄层层析监测，反应结束后，用2mol稀盐酸25ml淬灭反应，25ml×3乙醚萃取，饱和碳酸氢钠的水溶液25ml洗涤乙醚萃取液3-5次，饱和食盐水溶液洗涤1-2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物。最后蒸馏得到目标产物2-己酮酸乙酯7.2克，产率为92％。反应过程颜色一直无变化，为淡黄色透明溶液。
同样与正溴丙烷的格氏试剂反应，产率为91％。
例9：
将4.5毫升(0.05摩尔)丙烯酸甲酯和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.05摩尔(用1.2克金属镁和相应量的溴代正丁烷制得的乙醚溶液)烷基格氏试剂，滴定格氏试剂时间约半小时，再反应约一个小时，最后得到目标产物1-庚烯-3-酮4.8克，产率为86％。反应过程颜色一直无变化为无色透明溶液。反应操作和例八相同。
例10：
将5.3毫升(0.05摩尔)甲基丙烯酸甲酯和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.05摩尔(1.2克金属镁和相应量的溴代正丁烷制得的乙醚溶液)烷基格氏试剂，滴定格氏试剂时间约半小时，再反应约45分钟，最后得到目标产物2-甲基-1-庚烯-3-酮4.37克，产率为70％。反应过程颜色为淡黄透明→深蓝→浅→无色透明溶液。反应操作和例八相同。
例11：
将6.3毫升(0.05摩尔)苯甲酸甲酯和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.05摩尔(用1.2克金属镁和相应量的溴代正丁烷制得的乙醚溶液)烷基格氏试剂，滴定格氏试剂时间约半小时，再反应约三小时，最后得到目标产物苯基戊酮7.8克，产率为96％。反应过程颜色为淡黄透明→深蓝→浅→无色透明溶液。反应操作和例八相同。
例12：
将9.7毫升(0.05摩尔)辛酸乙酯和0.05克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.05摩尔(用1.2克金属镁和相应量的溴代正丁烷制得的乙醚溶液)烷基格氏试剂，滴定格氏试剂时间约半小时，再反应约四小时，最后得到目标产物5-十二酮8.11克，产率为89％。反应过程颜色为淡黄透明→深蓝→浅→无色透明溶液。反应操作和例八相同。
例13
将1.34毫升癸二酸二乙酯和0.02克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.005摩尔(用0.12克金属镁和相应量的溴代正丁烷制得的乙醚溶液)烷基格氏试剂，滴定格氏试剂时间约半小时，再反应约六小时，层析分离最后得到目标产物10-十四酮酸乙酯1.25克，产率为93％。反应过程颜色为淡黄透明→深蓝→浅→无色透明溶液。反应操作和例八相同。
例14
将0.57毫升(0.005摩尔)丙酸乙酯和0.02克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加0.005摩尔格氏试剂(用0.12克金属镁和相应量的溴代正丁烷制得的乙醚溶液)，滴加格氏试剂时间约半小时，再反应约六小时，最后得到目标产物3-庚酮0.45克，产率为79％。反应过程颜色为淡黄透明→深蓝→浅→无色透明溶液。反应操作和例八相同。
例15
将0.67毫升(0.005摩尔)丁酸乙酯和0.02克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，滴加格氏试剂(用0.12克金属镁和相应量的溴代乙烷制得的乙醚溶液)，滴加格氏试剂时间约半小时，再反应约六小时，最后得到目标产物3-己酮0.43克，产率为86％，反应过程颜色为淡黄透明→深蓝→浅→无色透明溶液。反应操作和例八相同。
在以上酯与格氏试剂的反应中，所使用的溶剂都作了无水处理。反应所得到的产物也都经过柱层析得到纯品进行质谱和核磁检定，均符合预定结构。
Claims (6)
1、酸酐选择性烷基化反应，其特征是以酸酐为底物与格氏试剂在有卤化亚铜催化条件下进行反应。
2、根据权利要求1所述的酸酐选择性烷基化反应，其特征在于所使用的卤化亚铜为碘化亚铜。
3、根据权利要求2所述的酸酐选择性烷基化反应，其特征在于反应时将碘化亚铜溶于四氢呋喃中，按底物∶催化剂等于90∶1～110∶1的量加入底物中，所加入反应的格氏试剂量为底物量的1～2倍摩尔，反应时在惰性气体保护下逐滴加入格氏试剂。
4、酯的选择性烷基化反应，其特征是以酯为底物与格氏试剂在有卤化亚铜催化条件下进行反应。
5、根据权利要求4所述的酯选择性烷基化反应，其特征在于所使用的卤化亚铜为碘化亚铜。
6、根据权利要求5所述的酯选择性烷基化反应，其特征在于反应时将碘化亚铜溶于四氢呋喃中，按底物∶催化剂等于1000∶5～100∶1的量加入底物中，所加入反应的格氏试剂量为底物量的1～2倍摩尔，反应时在惰性气体保护下逐滴加入格氏试剂。
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