CN1834120A

CN1834120A - 复乳法（w1/o/w2型）制备磁性高分子微球

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Publication number: CN1834120A
Application number: CN 200510055272
Authority: CN
Inventors: 马光辉; 苏志国; 杨建�
Original assignee: Institute of Process Engineering of CAS
Current assignee: Institute of Process Engineering of CAS
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2006-09-20
Anticipated expiration: 2025-03-17
Also published as: CN100412093C

Abstract

本发明提供一种新型的磁性高分子微球的制备方法。这种方法使用复乳法制备磁性高分子微球，制备的磁性高分子微球粒径范围为50nm～800μm。微球所包埋的磁性颗粒占整个微球的质量比为0.5％～50％。其主要工艺流程为初乳乳液的制备、复乳化、碱的加入、有机溶剂的去除和复乳液滴的固化、磁性微球的洗涤和分离、微球干燥等。其特征在于先用复乳法制备内部包埋铁盐溶液的复乳乳液，然后再加入有机碱或无机碱使铁盐转化为磁性颗粒，再将复乳乳滴固化，制备出磁性高分子微球。微球粒径可由初乳乳液的黏度、复乳化时外水相的转速和外水相稳定剂的浓度来控制，磁含量可由内水相中溶质的浓度和内水相体积与油相体积的比例来控制。该磁性微球可作为各种酶、抗体、靶向药物的载体，广泛用于细胞分离、临床诊断、靶向药物载体、固定化酶、亲和分离等领域。本发明具有方法简单、重复性好、原料易得、成本低、微球粒径可控、微球磁含量均一、微球磁含量可控等特点。

Description

复乳法(W1/O/W2型)制备磁性高分子微球

技术领域

本发明属高分子材料技术领域，具体涉及具有磁性的磁性高分子微球及其制备方法。

技术背景

磁性高分子微球是指通过适当的方法将磁性颗粒包埋在高分子微球内形成具有一定磁响应性及特殊结构的微球。它是20世纪70年代后期发展起来的一种新型功能高分子复合材料。一方面，它具有高分子微球的特性，可通过共聚、表面改性等化学反应使高分子微球表面带有多种功能基团，从而可以结合多种生物活性物质；另一方面，它又具有磁性，在外加磁场下可以快速和其它不具有磁性的物质分离，而且能量消耗小。因此，磁性高分子微球作为新型功能高分子材料，在生物医学(临床诊断、靶向药物)、细胞学(细胞分离)、固定化酶、亲和分离及磁共振图象的造影剂等领域有着广泛的应用。

目前，文献和专利中已有的磁性高分子微球的制备方法共有四种：悬浮聚合法^[1，2，3]、活化溶胀法^[4，5]、界面沉积法^[6，7]、反相微乳法^[8，9]。(1)悬浮聚合法或乳液——溶剂蒸发法，将磁性流体或磁性小颗粒分散在高分子溶液或单体中制成混合溶液后，将该混合溶液与水混合制成O/W型(水包油型)乳液，然后采用抽去溶剂或聚合单体的方法得到固化微球。其缺点是磁性颗粒与高分子材料之间的亲和性差，而且磁性颗粒的亲水性强，在单体聚合或抽去溶剂时，磁性小颗粒容易逃逸到表面和外水相中，不仅包埋率低，而且微球表面吸附着大量磁性颗粒，难以洗脱，用于生物活性物质分离或固定时，影响生物活性物质的活性。(2)活化溶胀法，1993年Ugelstad提出的活化溶胀法是迄今报道的制备磁性高分子微球的较好方法。具体步骤是用乳液聚合法制备均一尺寸的聚(苯乙烯-2-羟乙基甲基丙烯酸酯)微球后，继而再用溶胀法制成较大的微球。然后，将苯乙烯硝化，再利用硝基与铁离子的亲和作用，使微球吸收二价铁和三价铁离子水溶液。将吸附了铁离子的微球分离出来后，与碱性溶液混合，使微球内的铁离子转换为Fe₃O₄颗粒而沉淀在微球内。但该法存在耗时长、反应步骤多、反应条件苛刻等问题，从而导致成本过高，因此限制了磁性高分子微球在生物化工、医药工业和临床上的应用。(3)界面沉积法，先使带正电的磁性小颗粒吸附在带负电的高分子微球表面，然后再在其表面镀上一层高分子材料。因为一个高分子微球表面只能吸附一层磁性颗粒，磁体的包埋量很低。(4)反相微乳液法，在氧化还原或热引发体系中，对丙烯酰胺类和丙烯酸类等亲水性单体，加入乳化剂、引发剂、交联剂、不同价态的铁盐，控制反应在一定的投料范围内，在反相微乳液中一步直接合成具有超顺磁性的磁性高分子微球。但此方法只适用于亲水性单体，微球的粒径也比较小(在200nm以下)，反应条件也不易控制。综上所述，现有制备方法只适用于实验室或小规模工业生产，因此，有必要开发新的制备磁性高分子微球的方法，以期制备性价比更高的磁性高分子微球。

理想磁性高分子微球微球应具有如下特点：磁性颗粒具有超顺磁性；微球粒径均一；微球含磁量高；化学稳定性好，磁性颗粒无泄露，无污染；机械强度高；生物相容性好；工艺简单、重复性好，易于规模化生产，价格低。

通过上文对现有的制备方法的介绍，不难看出现有的方法中没有一种方法制备的微球可以达到理想微球的要求，这也限制了磁性高分子微球在医疗和生物分离中的应用。本发明提供一种新型制备方法——复乳法，以期达到制备理想磁性高分子微球的要求，从而产生重大的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种快捷、高效、磁含量可控的制备磁性高分子微球的方法，此方法完全不同于已报道的所有方法。此种方法可以单体或者高分子作为原料来制备磁性高分子微球。

附图说明：

图1实施例1制备的磁性高分子微球在无磁场时在水中的悬浮状态。

图2实施例1制备的磁性高分子微球在2000T的磁场中的放置5min钟后的分离效果。

图3实施例1制备的磁性高分子微球的光学显微图片。

图4实施例1制备的磁性高分子微球的扫描电子显微图片。

图5实施例1制备的磁性高分子微球的粒径分布曲线。

图6实施例2制备的磁性高分子微球的扫描电子显微图片。

图7实施例3制备的磁性高分子微球的扫描电子显微图片。

图8实施例4制备的磁性高分子微球的扫描电子显微图片。

图9实施例5制备的磁性高分子微球的扫描电子显微图片。

具体实施方案

1、当使用高分子作为原料时，其制备步骤如下：

(1)将高分子、表面活性剂溶解于有机溶剂中，制备成油相O；

(2)将金属离子盐溶液W₁与油相O混合，使用超声破碎法和均质乳化法中的一种或两种方法联用，制成W₁/O型稳定的初乳乳液；

(3)将W₁/O型初乳乳液加入到一定量的外水相W₂(含水和稳定剂)中，使用均质乳化法或磁力搅拌的方法，制备成W₁/O/W₂型复乳；

(4)将一定量的有机碱或无机碱加入到外水相W₂中，搅拌，碱扩散到内水相中，与铁盐反应生成磁性颗粒；

(5)将复乳乳滴中的有机溶剂蒸发，复乳乳滴固化，从而生成磁性高分子微球；

(6)加磁场分离磁性微球，并用稀酸、乙醇和去离子水反复洗涤并干燥，得到成品——磁性高分子微球。

2、当使用单体作为原料时，其制备步骤如下：

(1)将单体、交联剂、表面活性剂和引发剂溶解于有机溶剂中，制备成油相O；

(4)升温，使单体和交联剂共聚；

(5)将一定量的有机碱或无机碱加入到外水相W₂中，搅拌，碱扩散到内水相中，与铁盐反应生成磁性颗粒；

(6)继续聚合，并将复乳乳滴中的有机溶剂蒸发，复乳乳滴固化，从而生成磁性高分子微球；

(7)加磁场分离磁性微球，并用稀酸、乙醇和去离子水反复洗涤并干燥，得到成品——磁性高分子微球。

现有报道方法中，悬浮聚合法是首先制备磁性颗粒，再制备磁性--高分子复合微球；界面沉积法和活化溶胀法是首先制备纳米级微球，再在微球表面或内部生成磁性颗粒，最后以此为种子微球制备磁性高分子微球；反相微乳法是采用W/O型(油包水型)微乳液，只适合于亲水性单体或聚合物。而本发明使用的复乳法有别于现有的所有方法，其特征是边生成磁性颗粒，边使复乳固化成球，从而使磁性颗粒包埋在高分子微球内，一步制备出磁性高分子微球。

本方法使用复乳法，其特征在于先用复乳法制备内部包埋铁盐溶液的复乳乳液，然后再加入有机碱或无机碱使铁盐转化为磁性颗粒，再将复乳乳滴固化，制备出磁性高分子微球。本方法可以控制磁含量并达到高包埋量的要求。

实施例1：

取0.30g的PSt和0.06g的Span85(失水山梨醇三油酸酯)，溶解于6.50mL甲苯中，形成油相O。将W₁(0.40mL浓度为1.00mol/L的FeCl₃水溶液和0.20ml浓度为1.00mol/L的FeSO₄水溶液)加入到油相O中，用乳化均质机搅拌2min，转速为10000rpm，形成稳定的W₁/O型初乳乳液。将已制备的W₁/O型初乳乳液缓慢倒入250mL外水相W₂(H₂O为250.0g，PVA-217为1.0g)中搅拌，转速为400rpm，形成W₁/O/W₂型复乳乳液，然后向外水相中加入50mL的三乙胺，氮气保护下搅拌2hr，然后升温至45℃敞口搅拌6hr，再自然降温至室温搅拌18hr使甲苯完全挥发。最后在外加磁场中分离、洗涤、真空干燥即得产品。无外加磁场时，将产品分散于水中，微球可以悬浮于水中，如图1所示；当外加磁场为0.2T时，微球可以与水快速分离，如图2所示。磁性高分子微球的光学照片如图3所示，扫描电镜图片如图4所示。微球的粒径分布如图5所示。磁性颗粒被很好地包埋在高分子微球内，没有泄漏现象。

实施例2：

取0.30g的PSt和0.06g的Aracel83(失水山梨醇倍半油酸酯)，溶解于6.00mL二氯甲烷中，形成油相O。将W₁(0.30mL浓度为0.80mol/L的FeCl₃水溶液和0.3ml浓度为0.80mol/L的FeCl₂水溶液)加入到油相O中，用超声乳化法乳化，乳化功率为200W，时间为2min，形成稳定的W₁/O型初乳乳液。将已制备的W₁/O型初乳乳液缓慢倒入350mL外水相W₂(H₂O为350.0g，PVA-217为1.75g)中搅拌，转速为400rpm，形成W₁/O/W₂型复乳乳液，然后向外水相中加入25mL浓度为2mol/L的氢氧化钾溶液，氮气保护下搅拌2hr，然后自然降温至室温敞口搅拌24hr使二氯甲烷完全挥发。最后在外加磁场中分离、洗涤、真空干燥即得产品。磁性高分子微球的扫描电镜图片如图6所示。

实施例3：

取0.30g的PSt和0.08g的Span85(失水山梨醇三油酸酯)，溶解于5.50mL甲苯和1.00mL二氯甲烷中，形成油相O。将W₁(0.30mL浓度为0.50mol/L的FeCl₃水溶液和0.30ml浓度为0.50mol/L的FeCl₂水溶液)加入到油相O中，用乳化均质机搅拌2min，转速为9000rpm，形成稳定的W₁/O型初乳乳液。将已制备的W₁/O型初乳乳液缓慢倒入300mL外水相W₂(H₂O为300.0g，PVA-217为3.0g)中，用均质乳化机搅拌，转速为600rpm，形成W₁/O/W₂型复乳乳液，然后使用机械搅拌，转速为400rpm，然后向外水相中加入50mL的三乙胺，氮气保护下搅拌2hr，然后升温至45℃敞口搅拌6hr，再减压使甲苯和二氯甲烷完全挥发。最后在外加磁场中分离、洗涤、真空干燥即得产品。磁性高分子微球的扫描电镜图片如图7所示。

实施例4：

取0.25g的St、0.05g的DVB、0.005g的BPO和0.04g的Span85，溶解于5.0mL的甲苯中，形成油相O。将W₁(0.10mL浓度为0.50mol/L的FeCl₃水溶液和0.20mL浓度为0.50mol/L的FeCl₂水溶液)加入到油相O中，先用乳化均质机搅拌1min，转速为9000rpm，再用超声乳化法乳化，乳化功率为250W，时间为1min，形成稳定的W₁/O型初乳乳液。将已制备的W₁/O型初乳乳液缓慢倒入300mL外水相W₂(H₂O为300.0g，PVA-217为1.50g)中搅拌，形成W₁/O/W₂型复乳乳液，转速为500rpm，将复乳乳液在氮气保护下升温至75℃使单体聚合一定时间后，向复乳乳液中加入40mL氨水，继续聚合8hr后降温至室温搅拌24hr使甲苯挥发。最后在外加磁场中分离、洗涤、真空干燥即得产品。磁性高分子微球的扫描电镜图片如图8所示。

实施例5：

取0.25g的St、0.05g的MMA、0.05g的DVB、0.006g的BPO和0.04g的Span80(失水山梨醇三油酸酯)，溶解于5.50mL的甲苯和0.50mL乙酸乙酯中，形成油相O。将W₁(0.15mL浓度为0.60mol/L的FeCl₃水溶液和0.30mL浓度为0.60mol/L的FeCl₂水溶液)加入到油相O中，用乳化均质机搅拌2min，转速为10000rpm，形成稳定的W₁/O型初乳乳液。将已制备的W₁/O型初乳乳液缓慢倒入250mL外水相W₂(H₂O为250.0g，PVA-217为2.5g)中搅拌，形成W₁/O/W₂型复乳乳液，转速为500rpm，将复乳乳液在氮气保护下升温至75℃使单体聚合一段时间后，向复乳乳液中加入20mL浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液，继续聚合8hr后降温至室温减压使甲苯和乙酸乙酯完全挥发。最后在外加磁场中分离、洗涤、真空干燥即得产品。磁性高分子微球的扫描电镜图片如图9所示。

参考文献：

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Claims

1、一种制备磁性高分子微球的方法，其特征在于使用高分子作为原料，制备步骤如下：

(1)将高分子、表面活性剂溶解于有机溶剂中，制备成油相O；

(3)将W₁/O初乳乳液加入到一定量的外水相W₂(含水和稳定剂)中，使用均质乳化法或磁力搅拌的方法，制备成W₁/O/W₂型复乳；

2、一种制备磁性高分子微球的方法，其特征在于使用单体作为原料，制备步骤如下：

(4)升温，使单体和交联剂共聚；

3、如权利要求1所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于高分子为聚苯乙烯等一种或几种疏水性高分子以及疏水性单体和亲水性单体共聚生成的共聚物。

4、如权利要求2所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于单体为苯乙烯等一种或几种疏水性单体以及疏水性单体与亲水性单体的混合物。

5、如权利要求1所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于有机溶剂为可使高分子溶解的溶剂，如：乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等一种或几种的混合物。

6、一种如权利要求1和2所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于金属离子盐溶液为氯化铁、硫酸亚铁等能与碱性溶液通过共沉淀反应生成磁性物质的盐溶液。

7、如权利要求1和2所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于磁性颗粒的种类包括γ-Fe₂O₃、Fe₃O₄等各种可用化学共沉淀法制备的磁性颗粒。

8、如权利要求1和2所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于高分子微球的大小为50nm～800μm。

9、如权利要求1和2所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于使有机溶剂蒸发的方法包括常压升温挥发、常压常温挥发、减压抽提(真空抽提)等各种方法。

10、如权利要求1和2所述的制备磁性高分子微球的方法，其特征在于磁性颗粒包括铁磁性颗粒和超顺磁性颗粒，其磁学性质可以通过调节内水相中各种金属离子的浓度以及复乳中加入的碱的质量控制。