CN1834096A - 从苦豆子中制备槐定碱、氧化槐定碱及其盐类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从苦豆子中制备槐定碱、氧化槐定碱及其盐类的方法，从苦豆子中制备槐定碱的方法，包括步骤：1)取苦豆子果期地上部分，粉碎，渗漉，弃渗漉液；2)将渗漉后的药渣，加磁化水，渗漉，收集渗漉液；3)加明胶水溶液，静置，离心，取上清液；4)将上清液通过阳离子交换树脂；5)将淋洗过的阳离子交换树脂倾入一容器中，用1，2－二氯乙烷提取；6)收集提取液；7)加入正丁醇萃取，分出水相，用氯仿萃取；8)收集萃取液，干燥剂脱水；9)用石油醚回流提取，回收石油醚，析出槐定碱结晶，本发明制备工艺简单，省时，成本低，所加入的试剂毒性低，对环境污染小，工艺适宜工业化生产，产品可以满足作为医药原料的需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种从苦豆子中制备生物碱的方法，特别是涉及一种从苦豆子中制备槐定碱、氧化槐定碱及其盐类的方法。
背景技术
苦豆子(Sophora alopecuroides L)为豆科槐属植物，始载于《新疆草药手册》，维吾尔名“布亚”，别名苦甘草、苦参草、苦豆根及西豆根。它集中分布在我国西北地区，尤以宁夏、甘肃、青海、新疆及内蒙古为多。全株味极苦，性寒，有毒，具有清热解毒、抗菌消炎、祛风杀虫等多种功效。民间用其根治疗喉痛、咳嗽、痢疾及湿疹等。
苦豆子植物体内化学成分主要是蛋白、糖类、有机酸、色素及生物碱等。国内外研究的重点是放在生物碱上。苦豆子生物碱属喹诺里西啶(quinolizidine)生物碱，是由三价氮原子形成稠合的哌啶环，所以又称双稠哌啶，仍属于哌啶或吡啶(piperidine)的衍生物，一般称之为羽扇豆生物碱(Lupin alkoloids)。
苦豆子种子中生物碱含量约8.11％，目前已分离出的生物碱有23种之多。按其结构可分为四个类型：①羽扇豆碱(Lupinine)——二环型，②金雀花碱(Cytisine)——三环型，③鹰爪豆碱(Sparteine)——四环型，④苦参碱(Matrine)——四环型。这些生物碱包括苦参碱、槐定碱、槐果碱、拉马宁碱、槐胺碱、新槐胺碱、3α-羟基槐定碱，13，14-脱氢槐定碱、N-羟基槐定碱、氧化苦参碱、氧化槐定碱、氧化槐果碱、苦豆碱、臭豆碱、金雀花碱等。研究发现苦豆子生物碱在抗肿瘤、抗菌、抗心律失常、抗乙肝、免疫调节等方面具有重要的药理活性和应用前景。
鉴于上述情况，苦豆子总生物碱的提取、分离方法研究日益引起药学工作者的关注。目前文献报道和专利公开的方法，工艺大多繁杂，存在费时，产品难于纯化等缺点。因此，有必要进一步深入研究，探索适宜工业化生产的苦豆子生物碱的提取、制备工艺，以适应目前医药工业，医药科研对该类物质日益增长的需求。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种易于工业化生产的，产品纯度较高的从苦豆子中制备槐定碱的方法；
本发明的第二个目的是提供一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法；
本发明的第三个目的是提供一种槐定碱盐的制备方法；
本发明的第四个目的是提供一种氧化槐定碱盐的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，粉碎过筛，将药材粗粉10Kg装入渗漉器，用蒸馏水浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药材粗粉重量8-15倍的渗漉液，弃去；
2)将渗漉后的药渣，加入pH为3-4的磁化水，浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药渣重量8-15倍的渗漉液；
3)在所述渗漉液中加入100-200mg/L明胶水溶液至无沉淀析出为止，静置12-24小时，离心，取上清液；
4)将所述上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至流出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入一容器中，调pH为9-13，碱化后的阳离子交换树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷或氯乙烷或二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将所述浓缩液溶解于水，加入0.5-1.5倍体积的正丁醇萃取1-4次，加入0.5-1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至无生物碱反应；
8)收集氯仿萃取液，加入干燥剂脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱用8-10倍质量的石油醚回流提取，减压回收石油醚至原体积的1/10-1/15，石油醚溶液放置，析出槐定碱结晶。
所述步骤2)中调节pH值的酸为盐酸或硫酸，所述步骤5)中调节pH值的碱为氨水或氢氧化钠。
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，粉碎过筛，将药材粗粉10Kg装入渗漉器，用蒸馏水浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药材粗粉重量8-15倍的渗漉液，弃去；
2)将渗漉后的药渣，加入pH为3-4的磁化水，浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药渣重量8-15倍的渗漉液；
3)在所述渗漉液中加入100-200mg/L明胶水溶液至无沉淀析出为止，静置12-24小时，离心，取上清液；
4)将所述上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至流出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入一容器中，调pH为9-13，碱化后的阳离子交换树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷或氯乙烷或二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将所述浓缩液溶解于水，加入0.5-1.5倍体积的正丁醇萃取1-4次，加入0.5-1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至无生物碱反应；
8)收集氯仿萃取液，加入干燥剂脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱用8-10倍质量的石油醚回流提取，减压回收石油醚至原体积的1/10-1/15，石油醚溶液放置，析出槐定碱结晶；
10)将槐定碱加入所述槐定碱1-4倍质量的双氧水水溶液或过碳酸钠水溶液或过氧化脲水溶液，调pH为2-5，在20℃-50℃，反应5-10h，所述双氧水水溶液体积百分浓度为10-30％，所述过碳酸钠水溶液的质量百分浓度为30-40％，所述过氧化脲水溶液的质量百分浓度为30-40％；
11)用C1-C2的卤代烷或苯或甲苯或二甲苯萃取未反应的槐定碱，直至萃取液经薄层色谱检查无槐定碱为止，调pH为8.5-9.0；
12)减压浓缩至原体积的1/15-1/20，加无水乙醇至溶解，过滤，减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
13)用体积比为1∶3-4的无水乙醇和丙酮的混合溶剂反复重结晶，得到白色氧化槐定碱。
所述步骤2)中调节pH值的酸为盐酸或硫酸，所述步骤5)中调节pH值的碱为氨水或氢氧化钠，所述步骤11)中C1-C2的卤代烷为1，2-二氯乙烷、氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
所述步骤11)中薄层色谱检查方法为取薄层层析硅胶板，将萃取液样品及对照品点于薄层板底部，以体积比为1∶1∶1-4的正丙醇∶氯仿∶甲醇为展开剂，进行薄层层析，再用改良碘化铋钾试液显色，所述调节pH值的碱为氢氧化钠或氨水。
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，粉碎过筛，将药材粗粉10Kg装入渗漉器，用蒸馏水浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药材粗粉重量8-15倍的渗漉液，弃去；
2)将渗漉后的药渣，加入pH为3-4的磁化水，浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药渣重量8-15倍的渗漉液；
3)在所述渗漉液中加入100-200mg/L明胶水溶液至无沉淀析出为止，静置12-24小时，离心，取上清液；
4)将所述上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至流出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入一容器中，调pH为9-13，碱化后的阳离子交换树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷或氯乙烷或二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将所述浓缩液溶解于水，加入0.5-1.5倍体积的正丁醇萃取1-4次，加入0.5-1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至无生物碱反应；
8)收集氯仿萃取液，加入干燥剂脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱用8-10倍质量的石油醚回流提取，减压回收石油醚至原体积的1/10-1/15，石油醚溶液放置，析出槐定碱结晶；
将1摩尔槐定碱用适量的水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环中至少一种溶解，(所加溶剂量是使槐定碱溶解为宜)再加1-1.5摩尔有机酸或无机酸的水溶液，15℃-30℃反应1-2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
所述步骤2)中调节pH值的酸为盐酸或硫酸，所述步骤5)中调节pH值的碱为氨水或氢氧化钠；
所述有机酸为C1-C15的一元酸或C2-C15的二元酸或C2-C9的氨基酸或C1-C12的磺酸，所述无机酸为盐酸或硫酸或磷酸。
所述C1-C15的一元酸或C2-C15的二元酸包括甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、十三酸、十五酸、十五二酸等。C2-C9的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸。所述C1-C12的磺酸包括甲磺酸、乙磺酸、丁磺酸、十二烷基磺酸。
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，粉碎过筛，将药材粗粉10Kg装入渗漉器，用蒸馏水浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药材粗粉重量8-15倍的渗漉液，弃去；
2)将渗漉后的药渣，加入pH为3-4的磁化水，浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药渣重量8-15倍的渗漉液；
3)在所述渗漉液中加入100-200mg/L明胶水溶液至无沉淀析出为止，静置12-24小时，离心，取上清液；
4)将所述上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至流出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入一容器中，调pH为9-13，碱化后的阳离子交换树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷或氯乙烷或二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将所述浓缩液溶解于水，加入0.5-1.5倍体积的正丁醇萃取1-4次，加入0.5-1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至无生物碱反应；
8)收集氯仿萃取液，加入干燥剂脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱用8-10倍质量的石油醚回流提取，减压回收石油醚至原体积的1/10-1/15，石油醚溶液放置，析出槐定碱结晶；
10)将槐定碱加入所述槐定碱1-4倍质量的双氧水水溶液或过碳酸钠水溶液或过氧化脲水溶液，调pH为2-5，在20℃-50℃，反应5-10h，所述双氧水水溶液体积百分浓度为10-30％，所述过碳酸钠水溶液的质量百分浓度为30-40％，所述过氧化脲水溶液的质量百分浓度为30-40％；
11)用C1-C2的卤代烷或苯或甲苯或二甲苯萃取未反应的槐定碱，直至萃取液经薄层色谱检查无槐定碱为止，调pH为8.5-9.0；
12)减压浓缩至原体积的1/15-1/20，加无水乙醇至溶解，过滤，减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
13)用体积比为1∶3-4的无水乙醇和丙酮的混合溶剂反复重结晶，得到白色氧化槐定碱；
所述步骤2)中调节pH值的酸为盐酸或硫酸，所述步骤5)中调节pH值的碱为氨水或氢氧化钠，所述步骤11)中C1-C2的卤代烷为1，2-二氯乙烷、氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；
所述步骤11)中薄层色谱检查方法为取薄层层析硅胶板，将萃取液样品及对照品点于薄层板底部，以体积比为1∶1∶1-4的正丙醇∶氯仿∶甲醇为展开剂，进行薄层层析，再用改良碘化铋钾试液显色，所述调节pH值的碱为氢氧化钠或氨水；
将1摩尔氧化槐定碱用溶剂溶解，(所加溶剂量是使氧化槐定碱溶解为宜)再加1-1.5摩尔有机酸或无机酸的溶液，15℃-30℃反应1-2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环中至少一种，所述有机酸为C1-C15的一元酸或C2-C15的二元酸或C2-C9的氨基酸或C1-C12的磺酸，所述无机酸为盐酸或硫酸或磷酸。
所述C1-C15的一元酸包括甲酸、乙酸、十三酸、十五酸等，所述C2-C15的二元酸包括乙二酸、丁二酸、十五二酸，C2-C9的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸，所述C1-C12的磺酸包括甲磺酸、乙磺酸、丁磺酸、十二烷基磺酸。
本发明的优点是：
本发明的槐定碱及氧化槐定碱的制备工艺简单，省时，成本低，纯度和收率高。
本发明的反应条件温和，所加入的试剂毒性低，对环境污染小，工艺适宜工业化生产，产品可以满足作为医药原料的需求。
附图说明
图1是本发明合成的氧化槐定碱的红外图谱；
图2是本发明合成的氧化槐定碱的质谱；
图3是本发明合成的氧化槐定碱的氢核磁共振图谱；
图4是本发明合成的氧化槐定碱的紫外图谱；
图5是本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，去杂，粉碎后过20目筛，将粉碎后的苦豆子粗粉10kg加入适量水湿润后，装入渗漉器中，边加边压实，添加蒸馏水超过药面约5cm，室温浸泡12h，开始渗漉，收集渗漉液，并不断添加新蒸馏水，收集相当于药材10倍量的渗漉液后，停止渗漉，渗漉液弃去；
2)用水渗漉后的药渣，挤压除去多余的水分，重新装入渗漉器中，加入盐酸使磁化水pH＝3，浸泡12h，开始渗漉，收集相当于药材11倍量的渗漉液；
3)加入150mg/L的明胶水溶液(0.15g明胶加500ml冷水浸泡30min，再加入500ml冷水浸泡30min，再加入500ml 95℃的热水，搅拌使其完全溶解)至不出现沉淀为止，静置24h，离心，取上清液；
4)上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至洗出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入合适的容器中，加氨水调pH＝11，碱化后的树脂，放入回流提取器中，用氯仿提取至无生物碱反应为止；
6)收集氯仿提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将浓缩液用水充分溶解，加入1倍体积的正丁醇萃取3次，加入1倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至生物碱反应为止；
8)收集氯仿萃取液，加入无水硫酸钠干燥脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱10倍质量的石油醚回流提取，合并石油醚提取液，减压回收石油醚至原体积的1/10，放置，析出槐定碱结晶，收率约0.21％。
实施例2
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，去杂，粉碎后过20目筛，将粉碎后的苦豆子粗粉10kg加入适量水湿润后，装入渗漉器中，边加边压实，添加蒸馏水超过药面约5cm，室温浸泡8h，开始渗漉，收集渗漉液，并不断添加新蒸馏水，收集相当于药材8倍量的渗漉液后，停止渗漉，渗漉液弃去；
2)用水渗漉后的药渣，挤压除去多余的水分，重新装入渗漉器中，加入盐酸使磁化水pH＝4，浸泡8h，开始渗漉，收集相当于药材8倍量的渗漉液；
3)加入100mg/L的明胶水溶液(0.15g明胶加500ml冷水浸泡30min，再加入500ml冷水浸泡30min，再加入500ml 95℃的热水，搅拌使其完全溶解)至不出现沉淀为止，静置12h，离心，取上清液；
4)上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至洗出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入合适的容器中，加氢氧化钠调pH＝13，碱化后的树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将浓缩液用水充分溶解，加入1.5倍体积的正丁醇萃取1次，加入1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至生物碱反应为止；
8)收集氯仿萃取液，加入无水硫酸钠干燥脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱8倍质量的石油醚回流提取，合并石油醚提取液，减压回收石油醚至原体积的1/15，放置，析出槐定碱结晶。
实施例3
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，去杂，粉碎后过20目筛，将粉碎后的苦豆子粗粉10kg加入适量水湿润后，装入渗漉器中，边加边压实，添加蒸馏水超过药面约5cm，室温浸泡16h，开始渗漉，收集渗漉液，并不断添加新蒸馏水，收集相当于药材15倍量的渗漉液后，停止渗漉，渗漉液弃去；
2)用水渗漉后的药渣，挤压除去多余的水分，重新装入渗漉器中，加入硫酸使磁化水pH＝3.5，浸泡16h，开始渗漉，收集相当于药材15倍量的渗漉液；
3)加入200mg/L的明胶水溶液(0.15g明胶加500ml冷水浸泡30min，再加入500ml冷水浸泡30min，再加入500ml 95℃的热水，搅拌使其完全溶解)至不出现沉淀为止，静置16h，离心，取上清液；
4)上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至洗出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入合适的容器中，加氢氧化钠调pH＝9，碱化后的树脂，放入回流提取器中，用甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将浓缩液用水充分溶解，加入0.5倍体积的正丁醇萃取4次，加入0.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至生物碱反应为止；
8)收集氯仿萃取液，加入无水硫酸钠干燥脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱9倍质量的石油醚回流提取，合并石油醚提取液，减压回收石油醚至原体积的1/12，放置，析出槐定碱结晶。
实施例4
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，制备工艺同实施例1，所不同的是步骤5)中提取溶剂为氯乙烷。
实施例5
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，制备工艺同实施例1，所不同的是步骤5)中提取溶剂为二氯甲烷。
实施例6
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，制备工艺同实施例1，所不同的是步骤5)中提取溶剂为四氯化碳。
实施例7
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，制备工艺同实施例1，所不同的是步骤5)中提取溶剂为苯。
实施例8
一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，制备工艺同实施例1，所不同的是步骤5)中提取溶剂为二甲苯。
实施例9
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)在150ml 30％的H2O2水溶液中，加入实施例1制备的50g槐定碱，用浓盐酸调pH＝2，30℃反应8小时；
2)用1，2-二氯乙烷萃取未反应的槐定碱，直至反应液经薄层色谱检查无槐定碱为止，用10％NaOH水溶液调反应液pH为8.5；
3)将反应液减压浓缩至原体积的1/15，无水乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
4)用无水乙醇∶丙酮(1∶3)混合溶剂重结晶3次，得到白色氧化槐定碱粉末36.2g。
薄层色谱检查方法为取薄层层析硅胶板，将萃取液样品及对照品点于薄层板底部，以体积比为1∶1∶1的正丙醇∶氯仿∶甲醇为展开剂，进行薄层层析，再用改良碘化铋钾试液显色。
实施例10
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)将实施例1制备的50g槐定碱，加入150g 30％过碳酸钠水溶液，用浓硫酸调pH＝5，20℃反应10小时；
2)用氯乙烷萃取未反应的槐定碱，直至反应液经薄层色谱检查无槐定碱为止，用10％NaOH水溶液调反应液pH为9；
3)将反应液减压浓缩至原体积的1/20，无水乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
4)用无水乙醇∶丙酮(1∶4)混合溶剂重结晶3次，得到氧化槐定碱。
薄层色谱检查方法为取薄层层析硅胶板，将萃取液样品及对照品点于薄层板底部，以体积比为1∶1∶3的正丙醇∶氯仿∶甲醇为展开剂，进行薄层层析，再用改良碘化铋钾试液显色。
实施例11
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)将实施例1制备的50g槐定碱，加入200g 40％过氧化脲水溶液，用浓硫酸调pH＝3，50℃反应5小时；
2)用二氯甲烷萃取未反应的槐定碱，直至反应液经薄层色谱检查无槐定碱为止，用氨水调反应液pH为9；
3)将反应液减压浓缩至原体积的1/16，无水乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
4)用无水乙醇∶丙酮(1∶3)混合溶剂重结晶3次，得到氧化槐定碱。
薄层色谱检查方法为取薄层层析硅胶板，将萃取液样品及对照品点于薄层板底部，以体积比为1∶1∶4的正丙醇∶氯仿∶甲醇为展开剂，进行薄层层析，再用改良碘化铋钾试液显色。
实施例12
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)在150g 30％的H2O2水溶液中，加入实施例1制备的50g槐定碱，用浓盐酸调pH＝2，30℃反应8小时；
2)用氯仿萃取未反应的槐定碱，直至反应液经薄层色谱检查无槐定碱为止，用10％NaOH水溶液调反应液pH为8.5；
3)将反应液减压浓缩至原体积的1/15，无水乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
4)用无水乙醇∶丙酮(1∶3)混合溶剂重结晶3次，得到氧化槐定碱。
实施例13
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，包括如下步骤：
1)在50g 30％的H2O2水溶液中，加入实施例1制备的50g槐定碱，用浓盐酸调pH＝2，30℃反应8小时；
2)用氯仿萃取未反应的槐定碱，直至反应液经薄层色谱检查无槐定碱为止，用10％NaOH水溶液调反应液pH为8.5；
3)将反应液减压浓缩至原体积的1/15，无水乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
4)用无水乙醇∶丙酮(1∶3)混合溶剂重结晶3次，得到氧化槐定碱
实施例14
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，制备工艺同实施例9，所不同的是步骤2)中萃取溶剂为四氯化碳。
实施例15
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，制备工艺同实施例9，所不同的是步骤2)中萃取溶剂为苯。
实施例16
一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，制备工艺同实施例9，所不同的是步骤2)中萃取溶剂为二甲苯。
实施例17
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml水中，搅拌条件下加入1mol盐酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐，收率98.2％。
实施例18
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml甲醇中，搅拌条件下加入1.5mol甲酸，15℃反应2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例19
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml乙醇中，搅拌条件下加入1.5mol十五酸，30℃反应1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例20
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml四氢呋喃中，搅拌条件下加入1mol乙二酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例21
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml异丙醇中，搅拌条件下加入1mol十五二酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例22
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml二氧六环中，搅拌条件下加入1mol乙酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例23
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml乙醇中，搅拌条件下加入1mol丁二酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例24
一种槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例1制备的1mol槐定碱溶于200ml水中，搅拌条件下加入1mol甘氨酸(也可以选用丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸或甲磺酸、乙磺酸、丁磺酸、十二烷基磺酸)。20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
实施例25
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml甲醇中，搅拌条件下加入1.5mol甲酸，15℃反应2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例26
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml乙醇中，搅拌条件下加入1.5mol十五酸，30℃反应1小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例27
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml四氢呋喃中，搅拌条件下加入1mol乙二酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例28
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml异丙醇中，搅拌条件下加入1mol十五二酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例29
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml二氧六环中，搅拌条件下加入1mol乙酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例30
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml乙醇中，搅拌条件下加入1mol丁二酸，20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例31
一种氧化槐定碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将实施例9制备的1mol氧化槐定碱溶于200ml水中，搅拌条件下加入1mol甘氨酸(也可以选用丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸或甲磺酸、乙磺酸、丁磺酸、十二烷基磺酸)。20℃反应1.5小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
实施例32
实施例9所制备的氧化槐定碱的经元素分析、IR(图1)、MS(图2)、1H-NMR(图3)、UV(图4)、熔点、TLC及性状分析，分子式为C15H24N2O2，分子量(MW)：264，与文献报道一致。产品质量检验合格，并对其稳定性进行了研究。
氧化槐定碱具有如下理化性质：
本品为白色固体粉末，在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在乙醚中不溶，极易引湿。
Mp 216-217℃。
TLC Rf值：0.17(展开剂为正丙醇∶氯仿∶甲醇＝1∶1∶4)
结构确证：
1.元素分析：
分子式：C15H24N2O2，分子量：264
理论值：C％68.18％ H％9.09％ N％10.61％
实测值：C％68.27％ H％8.66％ N％10.42％
2.红外光谱：
IR(KBr)cm-1：3423(OH)，2940，2873(CH)，1616(C＝O)，1459，1145(CN)，962(N→O)。
3.质谱：
氧化槐定碱的分子量为264.30，(理论计算值264.37)，ESI-MS m/z(％)：265(M+H，100)，247(M-OH，13.7)。
4.氢核磁共振谱：
δ4.08(1H，dd，17-He)，δ3.41(1H，dd，17-Ha)，δ3.48(2H，m，11-H，10-He)，δ3.13(2H，m，2-2H)，δ3.03(2H，m，14-2H)，δ2.98(1H，m，6-H)，δ2.85(1H，m，10-Ha)，δ2.35(2H，m，5-H，7-H)，δ2.07(2H，m，13-2H)，δ1.94(8H，m，3-2H，4-2H，8-2H，9-2H)，δ1.41(1H，m，12-He)，δ1.23(1H，m，12-Ha)。
5.紫外光谱：
将氧化槐定碱溶于水，配成0.5mg/ml的溶液，进行紫外扫描，扫描波长为190-800nm。扫描结果，氧化槐定碱的紫外最大吸收峰位于197nm处。
6.产品质量检验：
取本发明所得氧化槐定碱20g进行检验，结果如下：
检查项目 检查结果
[性状] 白色结晶性粉末
[鉴别]* (1)正反应
[检查]
水分％ 8％
炽灼残渣％ 0.01
酸碱度 7.8~8.6
澄清度 澄清
重金属 10ppm
有关物质％* 0.5
[含量测定]* 按干燥品计算98.6％
结论：符合规定。
*项目鉴别方法详述如下：
(1)取本品1.0mg，加水5ml溶解，置两只试管中，分别滴加碘化汞钾试液和碘化铋钾试液，即生成淡黄色沉淀和橙红色沉淀。
*项目检查方法详述如下：
有关物质
照高效液相色谱法(中国药典附录V D)测定。
色谱条件与系统适应性试验用氨基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶磷酸缓冲液(pH2.0)∶无水乙醇＝80∶13∶8为流动相；流速为1ml/min；检测波长220nm。
取本品适量，精密称定，加水溶解制成每1ml中含1mg的溶液，作为高浓度供试品溶液；精密量取1ml高浓度供试品溶液至25ml量瓶中，用水稀释至刻度，作为低浓度供试品溶液。分别取20μl低浓度和高浓度供试品溶液注入液相色谱仪，并记录色谱图，测量峰面积，按下列公式计算。
(1)最大杂质峰量不得大于2.0％。
最大杂质峰量＝100ri/rt+25rv
(2)有关物质的总量不得大于5.0％。
有关物质总量＝100ri/rt+25rv
式中ri为除溶剂峰外高浓度供试品溶液中最大有关物质的峰响应；
rt为除溶剂峰以外高浓度供试品溶液中所有有关物质的峰响应之和；
rv为低浓度供试品溶液中的氧化槐定碱峰响应。
含量测定 照中国药典2005版(中国药典附录V D)高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适应性试验 用氨基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸水溶液(pH2.0)-无水乙醇(80∶13∶8)为流动相；流速为每分钟1ml；检测波长为220nm。理论板数氧化槐定碱峰计算不低于1000。
测定法 取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取施普睿达对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
7.对其稳定性进行加速实验考察(高温、高湿、强光照射)，结果发现其对高温、高湿、强光照射稳定、无分解，纯度及理化指标不变。技术指标达到新药报批的要求，工艺适合工业化生产。
Claims (9)
1.一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，其特征是包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，粉碎过筛，将药材粗粉10Kg装入渗漉器，用蒸馏水浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药材粗粉重量8-15倍的渗漉液，弃去；
2)将渗漉后的药渣，加入pH为3-4的磁化水，浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药渣重量8-15倍的渗漉液；
3)在所述渗漉液中加入100-200mg/L明胶水溶液至无沉淀析出为止，静置12-24小时，离心，取上清液；
4)将所述上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至流出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入一容器中，调pH为9-13，碱化后的阳离子交换树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷或氯乙烷或二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将所述浓缩液溶解于水，加入0.5-1.5倍体积的正丁醇萃取1-4次，加入0.5-1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至无生物碱反应；
8)收集氯仿萃取液，加入干燥剂脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱用8-10倍质量的石油醚回流提取，减压回收石油醚至原体积的1/10-1/15，石油醚溶液放置，析出槐定碱结晶。
2.根据权利要求1所述的一种从苦豆子中制备槐定碱的方法，其特征是所述步骤2)中调节pH值的酸为盐酸或硫酸，所述步骤5)中调节pH值的碱为氨水或氢氧化钠。
3.一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，其特征是包括如下步骤：
1)取苦豆子果期地上部分，粉碎过筛，将药材粗粉10Kg装入渗漉器，用蒸馏水浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药材粗粉重量8-15倍的渗漉液，弃去；
2)将渗漉后的药渣，加入pH为3-4的磁化水，浸泡8-16小时后开始渗漉，收集相当于药渣重量8-15倍的渗漉液；
3)在所述渗漉液中加入100-200mg/L明胶水溶液至无沉淀析出为止，静置12-24小时，离心，取上清液；
4)将所述上清液通过已处理好的阳离子交换树脂，至阳离子交换树脂饱和为止，用水淋洗阳离子交换树脂，至流出液无色为止；
5)将淋洗过的阳离子交换树脂，倾入一容器中，调pH为9-13，碱化后的阳离子交换树脂，放入回流提取器中，用1，2-二氯乙烷或氯乙烷或二氯甲烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或二甲苯提取至无生物碱反应为止；
6)收集提取液，减压浓缩，得浓缩液；
7)将所述浓缩液溶解于水，加入0.5-1.5倍体积的正丁醇萃取1-4次，加入0.5-1.5倍体积的乙酸乙酯萃取至无生物碱反应，分出水相，用氯仿萃取，至无生物碱反应；
8)收集氯仿萃取液，加入干燥剂脱水，回收氯仿，得总生物碱；
9)总生物碱用8-10倍质量的石油醚回流提取，减压回收石油醚至原体积的1/10-1/15，石油醚溶液放置，析出槐定碱结晶；
10)将槐定碱加入所述槐定碱1-4倍质量的双氧水水溶液或过碳酸钠水溶液或过氧化脲水溶液，调pH为2-5，在20℃-50℃，反应5-10h，所述双氧水水溶液体积百分浓度为10-30％，所述过碳酸钠水溶液的质量百分浓度为30-40％，所述过氧化脲水溶液的质量百分浓度为30-40％；
11)用C1-C2的卤代烷或苯或甲苯或二甲苯萃取未反应的槐定碱，直至萃取液经薄层色谱检查无槐定碱为止，调pH为8.5-9.0；
12)减压浓缩至原体积的1/15-1/20，加无水乙醇至溶解，过滤，减压浓缩至干，真空干燥至完全固化；
13)用体积比为1∶3-4的无水乙醇和丙酮的混合溶剂反复重结晶，得到氧化槐定碱。
4.根据权利要求3所述的一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，其特征是所述步骤2)中调节pH值的酸为盐酸或硫酸，所述步骤5)中调节pH值的碱为氨水或氢氧化钠，所述步骤11)中C1-C2的卤代烷为1，2-二氯乙烷、氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
5.根据权利要求3所述的一种从苦豆子中制备氧化槐定碱的方法，其特征是所述步骤11)中薄层色谱检查方法为取薄层层析硅胶板，将萃取液样品及对照品点于薄层板底部，以体积比为1∶1∶1-4的正丙醇∶氯仿∶甲醇为展开剂，进行薄层层析，再用改良碘化铋钾试液显色，所述调节pH值的碱为氢氧化钠或氨水。
6.一种槐定碱盐的制备方法，其特征是包括如下步骤：
将权利要求1或2制备的1摩尔槐定碱用溶剂溶解，再加1-1.5摩尔有机酸或无机酸的水溶液，15℃-30℃反应1-2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种槐定碱盐。
7.根据权利要求6所述的一种槐定碱盐的制备方法，其特征是所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环中至少一种，所述有机酸为C1-C15的一元酸或C2-C15的二元酸或C2-C9的氨基酸或C1-C12的磺酸，所述无机酸为盐酸或硫酸或磷酸。
8.一种氧化槐定碱盐的制备方法，其特征是包括如下步骤：
将权利要求3或4或5制备的1摩尔氧化槐定碱用溶剂溶解，再加1-1.5摩尔有机酸或无机酸的水溶液，15℃-30℃反应1-2小时，过滤，滤液减压浓缩至干，真空干燥，即制成一种氧化槐定碱盐。
9.根据权利要求8所述的一种氧化槐定碱盐的制备方法，其特征是所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、二氧六环中至少一种，所述有机酸为C1-C15的一元酸或C2-C15的二元酸或C2-C9的氨基酸或C1-C12的磺酸，所述无机酸为盐酸或硫酸或磷酸。
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| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Union Biotechnologies (Tianjin) Co., Ltd. Assignor: Radiology Research Institute ,Chinese Academy of Medical Sciences Contract fulfillment period: 2008.12.31 to 2016.12.31 contract change Contract record no.: 2009120000014 Denomination of invention: Process of preparing sophoridine, oxidized sophoridine and salts from sophora alopecuroide Granted publication date: 20081022 License type: Exclusive license Record date: 2009.3.26 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.12.31 TO 2016.12.31; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: UNION BIOPHARMACEUTICAL( TIANJIN ) CO., LTD. Effective date: 20090326 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081022 Termination date: 20100419 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |