CN1148370C - 从苦豆子制备氧化苦参碱的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从苦豆子制备氧化苦参碱的工艺，其特征在于将苦豆子的茎和叶或籽粉碎经浸出、溶剂提取、转型、沉淀、催化加氢和水相有机萃取分别得到粗制苦参碱，经重结晶干燥得到苦参碱，再将苦参碱用过氧化氢氧化、脱水、减压蒸馏、过滤、结晶、洗涤、干燥得到氧化苦参碱产品，该产品是药品生产的药物原料，可用于制备治疗妇科、乙肝、增高白血球的疾病的治疗药物。
Description
技术领域
本案是从苦豆子制备氧化苦参碱的工艺的分案申请，申请号为96109730.2，申请日为96年9月10日，原发明名称为从苦豆子制备的苦参碱、氧化苦参碱及其生产工艺。
本发明涉及从苦豆子制备氧化苦参碱的工艺。
发明背景
苦豆子Sophora alopecuroides L.是我国荒漠草原上牛羊不吃的一种多年生草本植物，属于槐属豆科植物，我国的产量占世界产量的62％，在我国华北、西北均有生长。它的根、茎、叶、籽含有20多种生物碱，尤其它的种子称为苦豆籽中生物碱含量更高，其中大多数与中草药苦参Sophoraflavescens Ait所含的生物碱相同，而苦参是一种最古老，最常用的中药之一，它广泛用于临床，证明不仅具有抗癌、抑癌、抑制和杀灭各种微生物作用，而且对免疫系统、神经系统、心血管系统有广泛的药理作用。因此从30年代开始就对苦豆子、苦参进行了研究，从中发现了各种生物碱，当时只作结构研究，而没有进行应用与开发，近年来，国内外医药界对苦豆子的应用研究非常重视，积极开发其中有药用价值的生物碱，目前已经证实有药用价值的有苦参碱matrine、苦参烯碱Sophocapine、槐定碱Sophoridine、槐胺碱Sophoramine、氧化苦参碱N-oxymatrine、野靛碱N-methylcyticine，而从苦豆子中提取生物碱，目前多数处于实验室研究的居多，由于工艺方面的问题，目前还不能规模生产。因此，尚不能提供符合生产药品的氧化苦参碱。
发明内容
本发明的目的正是为了解决上述存在的问题，而经过多年的苦心钻研，提供一种具有技术上先进，经济上合理的从苦豆子提取制备氧化苦参碱的工艺，从而得到高纯度高收率的符合药品生产的氧化苦参碱产品，为医药事业又开创了一条新的道路。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一种从苦豆子制备的苦参碱，其特征在于该产品中含有分子式为C15H24N2O，
结构式为
的苦参碱成份含量在98％以上，余量为水的白色针状或粒状晶体。
一种从苦豆子制备的氧化苦参碱，其特征在于该产品中含有分子式为C15H24N2O2，
结构为
的氧化苦参碱成份含量在98％以上，余量为水的白色粉状或针状或粒状结晶。
本发明的生产工艺是根据苦豆子植物中含有的生物总碱是以盐的形式存在，当用稀碱浸出粉碎的苦豆籽或茎和叶时，可将其转变成游离状态的生物碱，通过有机溶剂提取进行富集，然后再用酸进行转型，使生物碱从有机相中转入水相中，并以盐的形式存在，当用碱进行沉淀时，由于各种生物碱化学性质不同，其中苦参烯碱和少部分苦参碱沉淀析出，而水相中的大部分苦参碱，槐定碱和其它生物碱留在沉淀母液中，由于苦参烯碱在结构上有一个双键，这个双键可加氢打开，因此，当苦参烯碱加氢后便转化成苦参碱，而沉淀母液中的大部分苦参碱、槐定碱和其它生物碱用有机萃取剂进行选择性的萃取，使苦参碱被萃取后与槐定碱和其它生物键又进行分离而提取，有机相萃取的苦参碱经减压蒸馏除去有机相，回收再重复使用，得到固体苦参碱和加氢转换的苦参碱，合并后用石油醚进行重结晶，精制苦参碱经过氧化后，可生成氧化苦参碱，因此本发明的氧化苦参碱是以结晶的苦参碱为原料，先用水溶解后与过量的过氧化氢进行氧化反应，即可得到，而过量的过氧化氢在碱性条件下，加热生成氧气和水，再经减压蒸馏浓缩除去大部分水，再用有机溶剂共沸除去剩余水，经过过滤，重结晶，洗涤，真空干燥得到氧化苦参碱产品。
具体制备方法如下所述：
一种从苦豆子制备苦参碱的生产工艺，其特征在于它由下列工序组成：
a)选择优质的苦豆子的种子或茎和叶为物料进行粉碎，其粒度为10-80目，装入容器内，加入1-10％浓度的碱溶液进行浸出，碱溶液用量为物料重量的20-30％，浸出时间24-48小时；
b)将(a)项浸出完毕的物料装入夹套加热的搪瓷反应釜中，同时加入物料重量1-5倍的苯的化合物或卤代烷有机溶剂，并搅拌加热70-120℃，进行至少七段以上的循环回流提取生物碱，每次循环回流时间2-6小时，直至物料中无生物碱，提取结束，其物料渣尾弃。每次有机溶剂提取液转入容器内，用5-10％浓度用量为有机溶剂提取液的1/2的酸液进行转型，转型后用30％碱液调节PH＝7-9进行沉淀，再将沉淀经过离心分离得到苦参碱和苦参烯碱混合物和水溶液母液；
c)将(b)项的苦参碱和苦参烯碱混合物装入反应釜中，用少量水或乙醇溶解，加入金属镍催化剂，催化剂用量与苦参烯碱重量比为1∶5-15，然后封釜，用惰性气体氩气或氮气排除空气，通入0.2-1.0Kg/cm2压力的氢气，直至反应物中经薄层层析无苦参烯碱为止，停止加氢，反应结束。然后经离心分离，减压蒸馏浓缩，直至反应物中无溶剂，得到粗制苦参碱，分离得到的催化剂再生后重复使用；
(d)再将(b)项的水溶液母液用碱液调节PH＝7-11后，用苯的化合物或卤代烷进行至少七段以上萃取苦参碱，用量为母液的0.5-1.0倍，水相尾弃，萃取有机相经减压蒸馏回收溶剂，固体为粗制苦参碱与(c)项的粗制苦参碱合并，再用5-10倍的石油醚进行重结晶，得到精制苦参碱晶体。
(e)将精制的结晶苦参碱溶于水中，加入30％浓度的过氧化氢进行氧化反应，过氧化氢用量与苦参碱的摩尔比为3-5∶1，直至反应物经薄层层析无苦参碱色斑为止；
(f)再用液碱调节PH＞7，并加热30-80℃，分解过量的过氧化氢，直至无氧气溢出，减压蒸馏浓缩除掉大部分水，再加入为苦参碱重量5-10倍的二氯乙烷共沸蒸馏除去剩余水分，过滤；
(g)滤液蒸馏浓缩使滤液体积为苦参碱重量的3-5倍，再加入等重量的甲苯加热溶解，自然冷却直至氧化苦参碱结晶出现，进行离心分离结晶，结晶再用甲苯洗涤两次，经真空干燥得到白色氧化苦参碱产品；
浸出液转型后用碱液调节PH＝7-11，用苯的化合物或卤代烷进行至少七段以上萃取苦参碱，水相尾弃，萃取有机相经减压蒸馏回收溶剂，固体为粗制苦参烯碱、苦参碱的混合物，混合物装入反应釜中用少量水或乙醇溶解，加入金属镍催化剂同上述方法，进行加氢反应，直至无槐果碱为止，反应结束，然后经离心分离，减压蒸馏浓缩至无溶剂，得到粗制苦参碱，粗制苦参碱经重结晶、洗涤、真空干燥得到最终苦参碱产品。
金属镍催化剂为硫酸镍、硝酸镍、氯化镍和乙酸镍四种任意一种镍盐用水或乙醇溶解加入1M硼氢化钾或硼氢化钠的水或乙醇溶液反应得到的产品。反应后分离得到的催化剂可加入少量水，再加入1M硼氢化钾或硼氢化钠的水或乙醇溶液反应再生，重复使用。
苯的化合物为苯、甲苯、二甲苯三种的其中任意一种，卤代烷为二氯乙烷、三氯甲烷二种的其中任意一种；浸出碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠四种的其中任意一种；稀酸转型的酸为硫酸或盐酸。
本发明的苦参碱采用薄层层析法测定。
具体方法是：取加氢反应待测样品与苦参碱标准样品分别用无水乙醇配成0.5％的溶液，取10微升分别点在1％羧甲基纤维素200目硅胶G层析板上的不同位置，用倾斜上行法以苯∶丙酮∶二乙胺＝5∶2∶0.2混合剂展开，以稀碘化铋钾试剂显色，还原后不得有苦参烯碱显色斑点。
本发明的氧化苦参碱采用薄层层析测定方法是：
取氧化反应待测样品，与氧化苦参碱标准样品分别用无水乙醇配成0.2％的溶液，吸取20微升分别点在与上述相同的层析板上不同位置，用氯仿∶甲醇∶二乙胺＝6∶4∶0.3混合剂展开，以稀碘化铋钾试剂显色，氧化反应后样品中不得有苦参碱斑点。
本发明采用的苦豆籽，含生物总碱2.2-2.7％，其中苦参碱为0.6-0.8％，苦参烯碱0.6-0.8％，槐定碱0.7-0.9％，其它生物碱0.1％以下。茎和叶含生物总碱0.5-1.2％，其中苦参碱为0.1-0.3％，苦参烯碱0.1-0.3％，槐定碱0.2-0.4％，其它生物碱0.05％以下。
采用本发明的生产工艺，苦参烯碱转化苦参碱的转化率70-80％，总生物碱回收苦参碱的回收率80-85％。
由于采取上述技术方案使本发明技术与已有技术相比具有如下优点及效果。
a)本发明制备的产品苦参碱、氧化苦参碱完全符合生产药品的药用原料，纯度高、质量好、无杂质，用于制备治疗妇科病、乙型肝炎、各种原因引起的白血球减少症，腹泻等多种疾病的药物；
b)本发明的生产工艺，由于采用先进催化剂进行低压加氢，工艺流程简化，降低设备投资，提高回收率，提高了效益。
c)充分利用苦豆子自然资源，为荒漠地区人民摆脱了贫困，提高了生活水平，同时还可以加快荒漠地区及沙地的植被保护，防风固沙，改善环境，滋养水分，是造福子孙功德无量的千秋大计。
d)产品无毒、无副作用，生产三废符合国家环保标准。
附图说明
图1为制备苦参碱工艺流程图；
图2为采用一步中和法制备苦参碱工艺流程图；
图3为制备氧化苦参碱工艺流程图。
下面结合附图实施例对本发明进一步说明：
具体实施方式
实施例1、
按附图1、3所示工艺流程制备苦参碱，选用华北产苦豆籽1000Kg，含苦参碱0.8％，苦参烯碱0.8％，槐定碱0.9％，其它生物碱0.1％，粉碎至10目后装入容器内加入1％氢氧化钾碱液200Kg浸出48小时，然后将浸出完毕的苦豆籽物料装入夹套加热的搪瓷反应釜中同时加入二甲苯有机溶剂，其用量为1000Kg，搅拌加热至80-90℃，开始进行溶剂回流循环提取生物碱，每次回流时间2小时，经10次回流循环，物料中无生物碱后反应结束，苦豆籽渣尾弃。所得溶剂提取液用10％盐酸进行转型，稀盐酸用量为500Kg，转型后用30％浓度液碱氢氧化钠调PH值＝7进行沉淀，放出沉淀，沉淀经过离心分离得到苦参碱和槐定碱混合物9.8Kg和水溶液母液500Kg，再将混合物装入釜中，用少量乙醇溶解，加入金属镍催化剂0.5Kg，催化剂取自由1Kg硫酸镍用水10Kg溶解后与1M的硼氢化钾水溶液反应的产物。然后封釜，通氮气排出空气，通入0.2Kg/cm2压力的氢气，直至反应物中经薄层层析测定无苦参烯碱为止，停止加氢，反应结束。再进行离心分离，减压蒸馏浓缩，使反应物中无溶剂，得到粗制苦参碱9.8Kg，分离的催化剂再生后重复使用，所得水溶液母液500Kg用30％氢氧化钠调PH值＝7，用二甲苯溶剂200Kg进行搅拌萃取经七段萃取后水相尾弃，萃取有机相经减压蒸馏回收溶剂，固体为粗制苦参碱5.1Kg与前述的粗制苦参碱合并共14.9Kg，再用75Kg石油醚进行重结晶，得到的精制苦参碱晶体，最后真空干燥，即为本发明的苦参碱产品11.98Kg，苦参碱含量为98.6％，水1.4％，苦参烯碱转化率90％，从生物总碱中回收苦参碱的回收率84.5％。
按上述方法制备未经干燥的苦参碱晶体10Kg，制备氧化苦参碱。
先取苦参碱溶于水中，加入30％浓度的过氧化氢30Kg，进行氧化反应，直至反应物经薄层层析无苦参碱色斑为止，再用液碱调节PH＞7，并加热30-40℃，分解过量的过氧化氢直至无氧气溢出，减压蒸馏浓缩除掉大部分水，再加入二氯乙烷50Kg共沸蒸馏除去剩余水分，过滤；滤液浓缩至30Kg，再加入30公斤甲苯加溶解，自然冷却直至氧化苦参碱结晶出现。离心分离结晶，再用甲苯洗涤两次，经真空干燥，得到白色氧化苦参碱8.4Kg，产品含氧化苦参碱98.7％。
实施例2，
按图2、3所示工艺流程提取苦参碱，选用西北产苦豆籽1000Kg，含苦参碱0.65％，苦参烯碱0.7％，槐定碱0.75％，其它生物碱0.1％粉碎40目，加入5％氢氧化钠溶液250Kg浸出36小时后，然后将浸出完毕的苦豆籽物料装入夹套加热的搪瓷釜中，同时加入二氯乙烷溶剂1500Kg，搅拌加热至温试110-120℃，开始进行溶剂回流循环提取生物碱，每次时间4小时，经过8次回流循环后，使物料中无生物碱反应结束，苦豆籽渣尾弃。所得溶剂提取液用10％硫酸溶液500Kg进行转型，转型后用30％浓度液碱氢氧化钾调PH值＝8，用二氯乙烷250Kg，进行8次循环萃取，水相尾弃，有机相经减压蒸馏，溶剂再循环使用，得到的固体粗制苦参碱、苦参烯碱混合物，再将此物料装入釜中用水溶解，加入镍催化剂0.7Kg取自由硝酸镍的镍盐为1.4Kg配用水12Kg溶解后与1M的硼氢化钾乙醇溶液反应的产品，然后封釜。用氩气排除空气，通入0.6Kg/cm2压力的氢气，直至反应物无苦参烯碱，停止加氢反应结束。进行离心分离，减压蒸馏浓缩，至反应物中无溶剂，得到粗制苦参碱，分离的催化剂再生后返回使用，粗制苦参碱13Kg，用130Kg石油醚重结晶，真空干燥后得到本发明的苦参碱11.5Kg。苦参碱含量98.7％，含水1.3％，苦参烯碱转换率85％，苦参碱从总生物碱中的回收率80％。
先取10Kg苦参碱溶于水中，加入30％浓度的过氧化氢40Kg，进行氧化反应，直至反应物经薄层层析无苦参碱色斑为止。再用液碱调节PH＞7，并加热50-60℃，分解过量的过氧化氢直至无氧气溢出。减压蒸馏浓缩除掉大部分水，再加入二氯乙烷80Kg共沸蒸馏除去剩余水分，过滤；滤液浓缩至40Kg，再加入40立升甲苯热加溶解，自然冷却直至氧化苦参碱结晶出现，离心分离结晶，用甲苯洗涤两次，经真空干燥，得到白色氧化苦参碱8.0Kg，产品含氧化苦参碱98.2％。
实施例3：
按附图1、3所示工艺流程制备苦参碱和氧化苦参碱，选用西北产苦豆子的茎和叶为原料1000Kg，含苦参碱0.2％，苦参烯碱0.15％，槐定碱0.3％，其它生物碱0.05％粉碎至80目后装入容器内，加入10％氢氧化铵碱液300Kg进行浸出24小时，然后将浸出完毕的茎和叶物料装入夹套加热的搪瓷反应釜中同时加入三氯甲烷有机溶剂，其用量为2000Kg，开始搅拌加热至70-80℃，进行溶剂回流循环提取生物碱，每次回流时间6小时。经7段回流循环，物料中无生物碱后反应结束。茎和叶渣尾弃，所得溶剂提取液用5％硫酸进行转型，稀硫酸用量为500Kg，转型后用30％浓度液碱氢氧化钠调PH值＝9进行沉淀，放出沉淀，沉淀经过离心分离得到苦参碱和槐定碱混合物2.1Kg和水溶液母液500Kg，再将混合生物碱装入釜中，用少量乙醇溶解，加入金属镍催化剂0.1Kg，催化剂取自由0.5Kg乙酸镍用水6Kg乙醇溶解后与1M的硼氢化钠乙醇溶液反应的产物。然后封釜，通氮气排出空气，通入1.0Kg/cm2压力的氢气，直至反应物中经薄层层析测定无苦参烯碱为止，停止加氢，反应结束。再进行离心分离，减压蒸馏浓缩，使反应物中无溶剂，得到粗制苦参碱2.1Kg，分离的催化剂再生后重复使用。所得水溶液母液500Kg用30％氢氧化钠调PH值＝11，用三氯甲烷溶剂300Kg进行搅拌萃取，经八段萃取后水相尾弃，萃取有机相经减压蒸馏回收溶剂，固体为粗制苦参碱1.2Kg与前述的粗制苦参碱合并共3.3Kg。再用33Kg石油醚进行重结晶，得到精制苦参碱晶体，最后真空干燥，即为本发明的苦参碱产品2.64Kg，苦参碱含量为98％，水2％，苦参烯碱转化率70％，从生物总碱中回收苦参碱的回收率85％。
先取10Kg苦参碱溶于水中，加入30％浓度的过氧化氢50Kg，进行氧化反应，直至反应物经薄层层析无苦参碱色斑为止，再用液碱调节PH＞7，并加热70-80℃，分解过量的过氧化氢直至无氧气溢出。减压蒸馏浓缩除掉大部分水，再加入二氯乙烷100Kg共沸蒸馏除去剩余水分，过滤，滤液浓缩至50Kg，再加入50立升甲苯加溶解，自然冷却直至氧化苦参碱结晶出现，离心分离结晶，用甲苯洗涤两次，经真空干燥，得到白色氧化苦参碱8.0Kg，产品含氧化苦参碱98.1％。
Claims (5)
1、一种从苦豆子制备氧化苦参碱的生产工艺，其特征在于它由下列工序组成：
a)选择优质的苦豆子的种子或茎和叶为物料进行粉碎，其粒度为10-80目，装入容器内，加入1-10％浓度的碱溶液进行浸出，碱溶液用量为物料重量的20-30％，浸出时间24-48小时；
b)将(a)项浸出完毕的物料装入夹套加热的搪瓷反应釜中，同时加入物料重量1-5倍的苯的化合物或卤代烷有机溶剂，并搅拌加热70-120℃，进行至少七段以上的循环回流提取生物碱，每次循环回流时间2-6小时，直至物料中无生物碱，提取结束，其物料渣尾弃，每次有机溶剂提取液转入容器内，用5-10％浓度用量为有机溶剂提取液的1/2的酸液进行转型，转型后用30％碱液调节PH＝7-9进行沉淀，再将沉淀经过离心分离得到苦参碱和苦参烯碱混合物和水溶液母液；
c)将(b)项的苦参碱和苦参烯碱混合物装入反应釜中，用少量水或乙醇溶解，加入金属镍催化剂，催化剂用量与苦参烯碱重量比为1∶5-15，然后封釜，用惰性气体氩气或氮气排除空气，通入0.2-1.0Kg/cm2压力的氢气，直至反应物中经薄层层析后无苦参烯碱为止，停止加氢，反应结束。然后经离心分离，减压蒸馏浓缩，直至反应物中无溶剂，得到粗制苦参碱，分离得到的催化剂再生后重复使用；
(d)再将(b)项的水溶液母液用碱液调节PH＝7-11后，用苯的化合物或卤代烷进行至少七段以上萃取苦参碱，用量为母液的0.5-1.0倍，水相尾弃，萃取有机相经减压蒸馏回收溶剂，固体为粗制苦参碱与(c)项的粗制苦参碱合并，再用5-10倍的石油醚进行重结晶，得到精制苦参碱晶体，最后真空于燥得到最终苦参碱产品。
(e)将精制的结晶苦参碱溶于水中，加入30％浓度的过氧化氢进行氧化反应，过氧化氢用量与苦参碱的摩尔比为3-5∶1，直至反应物经薄层层析无苦参碱色斑为止；
(f)再用液碱调节PH＞7，并加热30-80℃，分解过量的过氧化氢，直至无氧气溢出，减压蒸馏浓缩除掉大部分水，再加入为苦参碱重量5-10倍的二氯乙烷共沸蒸馏除去剩余水分，过滤；
(g)滤液蒸馏浓缩使滤液体积为苦参碱重量的3-5倍，再加入等重量的甲苯加热溶解，自然冷却直至氧化苦参碱结晶出现，进行离心分离结晶，结晶再用甲苯洗涤两次，经真空干燥得到白色氧化苦参碱产品。
2、根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于金属镍催化剂为硫酸镍、硝酸镍、氯化镍和乙酸镍四种任意一种镍盐用水或乙醇溶解加入1M硼氢化钾或硼氢化钠的水或乙醇溶液反应得到的产品。反应后分离得到的催化剂可加入少量水，再加入1M硼氢化钾或硼氢化钠的水或乙醇溶液反应再生，重复使用。
3、根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于苯的化合物为苯、甲苯、二甲苯三种的其中任意一种，卤代烷为二氯乙烷、三氯甲烷二种的其中任意一种。
4、根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于浸出碱液为氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠四种的其中任意一种。
5、根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于稀酸转型的酸为硫酸或盐酸。
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