CN1824323A - 含有大豆油的多拉菌素注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗寄生虫病的多拉菌素注射液及其制备方法。本发明的多拉菌素注射液由多拉菌素，油酸乙酯，苯酚，BHA和注射用大豆油组成。本发明制备得到的多拉菌素注射液吸收快、药效持久，辅料来源方便、具有较佳的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗寄生虫病的兽用制剂，具体而言，本发明涉及一种治疗寄生虫病的以大豆油为溶剂的多拉菌素注射液及其制备方法。
背景技术
多拉菌素(Doramectin，CAS登录号为117704-25-3)为阿维菌素类兽用抗寄生虫药，化学名称为25-环己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)阿维菌素A1a，结构式如下：
该化合物是阿维菌素类的一种，美国专利US5089480A保护了该化合物，并且说明该化合物是高活性的抗寄生虫剂，可以用作驱蠕虫剂，杀外寄生虫剂，杀虫剂和杀螨剂。
抗寄生虫剂对于动物最为常用的施用制剂是非肠道给药制剂。通常，水是一种方便使用的注射剂液体，但是，阿维菌素类在水中的溶解度太低，其简单的水溶液浓度很低，无法使用。使用表面活性剂作为促溶剂和使用合适的有机共溶剂形成胶团溶液，可以使某些阿维菌素在水中溶解。但是，这些制剂所提供的化合物的剂量不能够令人满意地除去动物体内外的寄生虫。
EP146414A公开了阿维菌素类的共溶剂溶液，其中有含有少量水的甘油甲醛和丙二醇的混合液或者丙二醇，供非肠道给药使用。但是，已知丙二醇在皮下或肌肉内注射会引起刺激作用；并且，其中的少量水会引起活性成分水解。
GB2166436A中公开了使用花生油、棉籽油以及油酸乙酯作为某些阿维菌素类的溶剂，但是，花生油和棉籽油提供的溶液不能使多拉菌素的浓度至少达到1％w/v，而这正是一般的兽药所要求的。
本发明人经过多年认真研究发现，使用大豆油和油酸乙酯按照一定比例混合和处理，可以得到合格的多拉菌素注射剂，因此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供了一种治疗寄生虫病的多拉菌素注射液；
本发明的另一目的是提供了一种制备多拉菌素注射液的方法。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
本发明人研究发现，大豆油作为药物溶剂广泛用于肌内注射，临床使用多年，已为《中国药典》所收载，质量标准较为完善，安全性好，化学性质也更为稳定，被认为是完全无毒、无刺激性的物质。因此，我们选用油酸乙酯和大豆油(注射用)作为本发明注射剂的溶剂，制备得到本发明的多拉菌素注射液。
研究还发现，多拉菌素属阿维菌素类，该类物质如阿维菌素、伊维菌素等由于结构中含有多个烯键，暴露于空气中易氧化降解。因此，本发明人在本发明注射剂中加入叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)作为油性抗氧化剂，防止多拉菌素氧化降解。并且，本发明使用苯酚作为防腐剂。
经试验，当大豆油/油酸乙酯的重量比例为9∶1，加热至80℃即可保证样品完全溶解，而且该比例所制成的制剂已经过药效学试验的考察，因此，优选使用重量比为9∶1的大豆油：油酸乙酯溶剂作为注射剂溶剂。
因此，本发明提供了一种主要由多拉菌素、油酸乙酯和大豆油组成的多拉菌素注射液；本发明的注射液还可以加入防腐剂和抗氧化剂，其中防腐剂选自苯酚、苯甲醇，优选苯酚；抗氧化剂选自叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)，优选BHA。
具体而言，本发明的多拉菌素注射剂的优选组成如下(重量百分数)：
多拉菌素 0.1-3％
油酸乙酯 5％-50％
苯酚 1-10％
叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA) 0.005-0.5％
余量为注射用大豆油
本发明的多拉菌素注射剂可以通过下列方法制备：
处方：
多拉菌素 10mg
油酸乙酯 0.1ml
苯酚 2.5mg
BHA 0.2mg
注射用大豆油 加至1.00ml
制法：
将处方量的油酸乙酯与注射用大豆油混合，并加热至60℃～100℃，优选80℃，同时用氮吹扫，加入多拉菌素(含量＞95％，由浙江海正药业股份有限公司生产提供)及BHA，搅拌使溶解，迅速冷却至室温，加入苯酚，搅拌均匀，加注射用大豆油至1ml，搅拌均匀，用0.22μm的滤膜过滤除菌，100级无菌区灌装于干燥的模制抗生素玻璃瓶中，盖上灭菌干燥的胶塞、铝盖、轧盖封口，包装，检验合格后交仓。
本发明制备得到的多拉菌素注射液吸收快、药效持久、辅料来源方便、具有较佳的稳定性等优点。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是指重量百分数。
实施例1：制备多拉菌素注射剂
用下述成分配制注射液，将油酸乙酯与注射用大豆油混合，并加热至80℃，同时用氮吹扫，加入多拉菌素及BHA，搅拌使溶解，迅速冷却至室温，加入苯酚，搅拌均匀，加注射用大豆油至1ml，搅拌均匀，用0.22μm的滤膜过滤除菌，100级无菌区灌装于干燥的模制抗生素玻璃瓶中，盖上灭菌干燥的胶塞、铝盖、轧盖封口，包装，检验合格后交仓。
多拉菌素 10mg
油酸乙酯 0.1ml
苯酚 2.5mg
叔丁基-4-羟基茴香醚 0.2mg
注射用大豆油 加至1.00ml
实施例2：制备多拉菌素注射剂
采用实施1的制备方法，仅将多拉菌素处方量改为1mg，制备得到合格的多拉菌素注射剂。
实施例3：制备多拉菌素注射剂
采用实施1的制备方法，仅将多拉菌素处方量改为20mg，制备得到合格的多拉菌素注射剂。
实施例4：制备多拉菌素注射剂
采用实施1的制备方法，仅将油酸乙酯处方量改为0.5ml，制备得到合格的多拉菌素注射剂。
实施例5：制备多拉菌素注射剂
采用实施1的制备方法，仅将加热温度改为100℃，制备得到合格的多拉菌素注射剂。
为验证该工艺的可行性研究。对按上述实施例1工艺制备的多拉菌素注射液进行了稳定性试验，并且将该注射剂与进口对照药“通灭”注射液(Dectomax，美国辉瑞公司生产)的药代动力学生物等效性及靶动物刺激性试验，结果如下：
1、稳定性试验
取按照实施例1工艺制备的多拉菌素注射液030601、030602、030603三批样品适量，模拟上市包装要求，置25±2℃，相对湿度RH60±5％恒温恒湿箱中，分别于0、6、12、18、24个月取样分析，按《进口兽药质量标准》(2003年修订版)进行检测，并与0天的结果进行比较，结果见表。
多拉菌素注射液长期试验结果
| 批号 | 放置时间(月) | 性状 | 水分(％) | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 总杂质 | 最大单个杂质 | |||||
| 030601 | 06121824 | 微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体 | 0.500.580.570.570.60 | 4.344.234.525.625.92 | 1.341.261.361.821.71 | 101.499.799.799.6100.2 |
| 030602 | 06121824 | 微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体 | 0.490.570.590.580.63 | 3.943.814.664.885.29 | 1.231.131.892.001.40 | 100.899.199.799.699.4 |
| 030603 | 06121824 | 微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体微黄色澄明油状液体 | 0.490.530.570.590.66 | 4.033.794.575.055.90 | 1.221.191.611.941.89 | 101.299.599.499.998.4 |
结论：本品长期试验24个月后含量略有下降，有关物质增加1-2％，各项考察指标均无明显变化，质量较为稳定。提示表明本品处方中加入抗氧化剂BHA后，稳定性得到了明显的提高，有效期可暂定为2年。
2、药代动力学生物等效性试验
委托中国农业大学进行了本发明实施例1制备的注射剂与进口药“通灭注射液”的药代学生物等效性试验，结果如下：
猪肌内注射300μg/kg体重多拉菌素药代学参数(n＝6)
| 参数 | 单位 | 受试药 | 对照药 | ||
| 平均值 | 标准差 | 平均值 | 标准差 | ||
| T1/2kαT1/2keT(peak)C(max)AUCMRT | hhhng·ml-1(ng·ml-1)·hh | 10.63985.53236.30129.8634152.843124.018 | 1.8646.7884.3202.789493.13812.649 | 11.48689.63139.00326.7474641.155136.890 | 0.5967.0521.2365.251667.15512.783 |
t1/2：消除半衰期；T：达峰时间；h：时间(小时)；C：血药峰浓度；AUC：药一时曲线下面积；MRT：平均驻留时间
试验结果表明猪肌内注射多拉菌素注射液体内药代学过程为一室开放模型，与对照组“通灭注射液”比较，我公司生产的多拉菌素注射液吸收、消除均稍快于于对照组，但t检验结果表明各项参数差异不显著(p＞0.05)，二者生物等效。
3、靶动物刺激性试验
委托中国农业大学进行了本发明实施例1制备的注射剂靶动物耐受性试验，结果表明本处方刺激性极少，动物耐受性佳。
Claims (10)
1.一种治疗寄生虫病的多拉菌素注射液，其特征在于以大豆油为溶剂。
2.根据权利要求1的多拉菌素注射液，其主要由多拉菌素、油酸乙酯和大豆油组成。
3.根据权利要求2的多拉菌素注射液，其由多拉菌素、油酸乙酯、防腐剂、抗氧化剂和大豆油组成。
4.根据权利要求3的多拉菌素注射液，其中防腐剂是苯酚。
5.根据权利要求4的多拉菌素注射液，其中抗氧化剂是叔丁基-4-羟基茴香醚。
6.根据权利要求5的多拉菌素注射液，其重量百分比组成如下：
多拉菌素 0.1-3％
油酸乙酯 5％-50％
苯酚 1-10％
叔丁基-4-羟基茴香醚 0.005-0.5％
余量为注射用大豆油。
7.根据权利要求6的注射剂，其中大豆油∶油酸乙酯的重量比例为9∶1。
8.根据权利要求6的多拉菌素注射液，其组成如下：
多拉菌素 10mg
油酸乙酯 0.1ml
苯酚 2.5mg
叔丁基-4-羟基茴香醚 0.2mg
注射用大豆油 加至1.00ml。
9.根据权利要求1-8之一的多拉菌素注射液的制备方法，该方法包括将油酸乙酯与注射用大豆油混合，加热至60-100℃，同时用氮吹扫，加入多拉菌素及叔丁基-4-羟基茴香醚，搅拌使溶解，迅速冷却至室温，加入苯酚，搅拌均匀，加注射用大豆油。
10.根据权利要求9的制备方法，其中加热至80℃。
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