CN1767822A - 用于治疗牛和其他动物中微生物和寄生虫感染的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了将抗寄生虫化合物例如阿弗菌素和氟化氯霉素或甲砜霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考组合的新型制剂。本发明还公开了使用这种制剂治疗和预防牛和猪感染性疾病的方法，所述感染性疾病包括牛呼吸系统疾病和寄生虫感染。

Description

用于治疗牛和其他动物中微 生物和寄生虫感染的组合物及方法
发明领域
本发明涉及用于治疗动物微生物感染、寄生虫感染和寄生虫侵袭的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含抗生素和抗寄生虫药的组合物，用于治疗动物例如牛、羊和猪的微生物感染、寄生虫感染和寄生虫侵袭。
发明背景
本文引用的所有文献均在此全文引用作为参考。
在美国、加拿大和世界很多地方，饲养场通常饲养肉牛。当牛到达饲养场以后，通常会对它们使用抗寄生虫药以消灭其体内和体表的寄生虫，这些寄生虫是小牛在运往饲养场之前在被寄生虫幼虫污染的牧场染上的。在这个时候消除体表和体内的寄生虫，中断了寄生虫感染的循环，并且预防了对饲养场其他动物的继续传播。因为牛和其他动物吃的食物不会从睡的地方和食槽中带来寄生虫，因此它们就更不太可能在饲养场中染上寄生虫。
如果不使用杀寄生虫药，体内和体表的寄生虫就会成为影响家畜产量提高的经济学上最重要的限制因素之一。蠕虫造成的损害范围从降低动物生产率直到致使它们死亡。
治疗寄生蠕虫的首选方法通常是使用抗寄生虫化合物。这种化合物的其中一类是阿凡曼菌素类化合物。阿凡曼菌素类化合物是一组抗哺乳动物体内和体表寄生虫非常有效的广谱抗寄生虫药物。
除了饲养场中牛或其他动物的寄生虫感染和流行性感染所带来的危险外，不同来源的小牛和其他家畜的混合也造成小牛和其他动物暴露于病原体环境中而没有进一步提高其免疫力。航运和饮食的改变降低了小牛和其他动物的免疫抵抗力。除了秋天恶劣的天气以外，当小牛和其他家畜通常从牧场迁移至饲养场时，进一步增加了患病的危险性。还有，当小牛或其他动物首次进入饲养场以及进入饲养场以后，这种环境造成了小牛或其他动物很高的呼吸系统疾病发病率。通常在小牛和其他饲养动物进入饲养场时，对它们使用抗生素，目的是降低饲养场中小牛和其他动物的呼吸系统疾病发病率和严重程度。
如果不使用抗生素，牛呼吸系统疾病(BRD)则是在全世界牛饲养产业中造成经济损失的主要原因之一。过度的发病率、体重增加的减少以及治疗和预防疾病的花费已经成为饲养产业中的沉重负担。
牛呼吸系统疾病(BRD)在奶牛和肉牛中均有发生，并且成为全世界牛饲养产业中造成经济损失的最重要原因之一。这些经济损失的原因是过度的发病率、体重增加的减少以及治疗和预防疾病的花费。由于病因多元化，BRD通常是指“牛呼吸道疾病综合征”。
呼吸道疾病造成的死亡损失价值在全世界都并不相同。美国的死亡损失估计为每年大约10亿美金。不同欧洲国家中的损失为7500万至1亿2千万美金。患有临床或亚临床BRD的牛不能够像健康动物那样增加体重或者生产牛奶。患有BRD的肉牛增加的体重较少，饲养效率降低，并且在宰杀时经常产生较低质量的牛肉。Perino L.J.，Apley M.，牛呼吸系统疾病，in CURRENTVETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，4TH ED.446-455(Howard J.L.，Smith R.A.，eds.，1999)。已经确定在具有亚临床症状感染的牛中，宰杀时观察到的肺部损伤与减少的体重增加呈正相关。Whittem T.E.et al.，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209：814-818(1996)。
除了发病率和死亡率造成的产品损失以外，由于各种治疗试剂和使用这些试剂而需要的劳动的价值，以及隔离和观察这些动物所需的额外劳动均造成了昂贵的花费。
BRD的发病机理被认为是由环境和对病原体的生理应激反应之间的相互作用所造成的。溶血性巴斯德(氏)菌(巴斯德菌属)、出血败血性巴斯德(氏)菌和睡眠嗜血杆菌被认为是牛上呼吸道正常菌群的一部分。当环境和生理应激反应因素降低了自然抵抗力以及抑制肺防卫机制时，这些生物体增殖并且移至下呼吸道。另外，已知各种牛病毒例如传染性牛鼻气管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和类流感3病毒(PI-3)在肺中具有免疫抑制作用。
相似地，猪呼吸系统疾病(SRD)同样具有多种病因。由多杀巴斯德氏菌(P.Multocida)、副猪嗜血菌(H.Paasuis)、支气管败血性博德特氏菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪链球菌、猪霍乱沙门氏菌和支原体引起的微生物感染能够造成猪呼吸系统疾病，造成严重的经济损失。包括例如猪的拥挤、混合和移动的应激以及暂时性病毒感染均能够增加疾病的严重程度。
很多年来，治疗BRD的主要方法是抗菌疗法。目前有很多有效的抗生素可用于治疗BRD。NUFLOR，一种广谱抗生素氟苯尼考的注射制剂，是整体治疗的主要抗生素之一。已表明其能够用于治疗和控制与M.haemolytica、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌相关的BRD，以及预防处于与这些细菌相关的发展性BRD高度危险中的牛呼吸系统疾病。还表明NUFLOR能够治疗与坏死梭形杆菌和产黑素拟杆菌相关的牛趾间蜂窝织炎(根腐病、急性趾间坏死菌病、传染性足皮炎)。NUFLOR可以通过皮下以及肌肉注射给药。
上述产品通常以单个活性成分制剂形式给药-特别是某些注射形式、制剂灌注或口服给药。当制剂是可注射形式时，必须要考虑用量。在相同或不同部位重复注射有可能导致局部炎症和刺激。另外，由于治疗对象通常被感染或进行了处理，因此使用药物时付出的劳动有所增加。因此，使用一种同时包括抗生素和抗寄生虫药物的制剂治疗解决难题是有益的。相应地，需要一种方便使用、稳定的组合物，其能够控制和预防与牛呼吸道疾病相关的感染和其他的传染性疾病，以及能够控制和预防寄生虫感染。
发明概述
本发明提供了用于治疗牛和其他动物中呼吸道疾病、寄生虫感染、寄生性感染、微生物感染和其他感染的改良的组合物及方法。
相应地，本发明公开了一种用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，包括
a)一种选自式I的化合物：
式I
Figure A20048000895400081
其中R选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮基甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X’彼此独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和被卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1、或OR1取代的苯基，其中R1和R2彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢、最多有16个碳原子的烃羧酸的酰基、或最多有12个碳原子的氨基烃羧酸的酰基，以及所述酰基基团的药学可接受的盐；
b)具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；和
c)载体。
本发明还公开了用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，包括：a)一种选自替米考星和Tulathromycin的大环内酯抗生素；b)一种具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；和c)载体。
本发明还公开了用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，包括：a)一种选自头孢噻夫和头孢喹诺的头孢菌素；b)一种具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；和c)载体。
本发明还公开了用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，包括：a)一种选自恩氟沙星、达氟沙星和马波沙星的氟喹诺酮；b)一种具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；和c)载体。
本发明还公开了使用本发明制剂治疗微生物和寄生虫感染的方法。
发明详述
本发明提供了用于治疗传染性疾病例如家畜中的牛呼吸道疾病和寄生虫感染及侵袭的新的组合物。这些组合物是包括抗寄生虫化合物和与其组合的某些抗菌药物的制剂，抗寄生虫化合物优选阿弗菌素，抗菌药物例如是氟苯尼考、替米考星、Tulathromycin、头孢噻夫、头孢喹诺、恩氟沙星、马波沙星或达氟沙星。
下列术语的含义如本领域技术人员所知。“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、或环炔基-C(O)-基团，其中各基团如上文所描述。与母体相连的键通过羰基连接。优选的酰基包括低级烷基。适当的酰基的例子包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烷基”是指脂肪族烃基，其可是直链或支链烃基，在碳链上包括1至约20个碳原子。优选的烷基的碳链包括1至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基基团连接在长的烷基链上，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指碳链上含有1至约6个碳原子，其可以是直链或支链的。术语“取代的烷基”是指可被一个或多个相同或不同的取代基所取代的烷基基团。
“芳香基”是指包括约6个至约14个碳原子的芳香族单环或多环，优选包括约6个至约10个碳原子。芳香基可以选择性地被一个或多个“环系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定义。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如上文所定义。适当的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丁氧基。连接母体的键通过醚氧原子连接。
“叠氮基”是指-N3基团。
“卤代”和“卤化”是指氟、氯、溴或碘基。优选氟、氯或溴基，更优选氟和氯基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”和“含卤烷基”是指如上文所述的烷基，其中烷基上一个或多个氢原子被上文所述的卤素基取代。
“环系取代基”是指连接在芳香基或非芳香环状基团上的取代基，例如其可取代环状基团上的可利用的氢原子。环取代基可以相同或不同。
术语“任选取代的”是指被特定的基团、原子团或部分任选取代。
本文中，术语“组合物”指的是包括特定含量的特定成分的产品，以及从特定含量的特定成分的组合中直接或间接获得的任意产品。
“有效量”是减轻感染、侵袭或疾病的特定症状，或防止动物受感、侵袭或疾病所需的剂量。
本文中，术语“牛”指的是牛类动物，例如家畜牛。术语“牛科”指的是牛科动物，包括有蹄空角反刍类动物例如牛、羊、山羊、水牛、公牛等。本文中，术语“猪”是指猪族动物，包括猪、野猪、疣猪等。
抗生素氯霉素和甲砜霉素的含氟类似物已显示出具有抗菌活性，对于氯霉素和甲砜霉素敏感性和耐药性的有机体均具有抵抗作用。参见Schafer，T.W.等人，″Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol：Antibacterial and Biological Properties，″CURRENT CHEMOTHERAPY ANDINFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19THICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980，444-446。美国专利No.4,235,892公开并要求保护这些化合物的例子及其生产方法。当对家畜使用治疗人类有效的抗生素时，医药领域越来越关注人类对细菌抵抗力的转移。由于现在不常使用抗生素中的氯霉素治疗人类，其衍生物特别适于兽医使用。尤其对于其3-氟、3-脱氧衍生物有特别的兴趣。
本发明的组合物包括一种抗寄生虫化合物，优选阿弗菌素，和至少一种式I的抗生素：
式I：
Figure A20048000895400111
其中R是选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮基甲基和甲基磺酰甲基中的一员；
X和X’彼此独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和被卤素、NO2、R1、OR1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2或OCOR1取代的苯基，其中R1和R2彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢、最多有16个碳原子的烃羧酸(优选碳氢二羧酸)的酰基基团、或最多有12个碳原子的氨基烃羧酸的酰基基团，以及所述酰基基团的药学可接受的盐。
包括在被考虑作为式I中R部分的卤代基团中包括单-、二-或三-氟-，单-、二-或三-氯-，单-或二-溴-和典化-甲基，以及单-和二-氟-，单-和二-氯-，单-和二-溴-和碘化-乙基，其中卤素取代基优选连接在羰基官能团的α位碳原子上。还包括混合的二卤代烷基，其中两个卤原子均优选连接在羰基官能团的α位碳原子上，例如氟氯-、氟溴-、和氯溴-甲基和-乙基，以及三卤代甲基例如二氯氟-和二氟氯甲基。
式I中包括的化合物也可以是酯衍生物，例如式I的1-烃羧酸酯，其中Z是最多有16个碳原子的烃羧酸的酰基基团，其可以是饱和、未饱和、直链或支链、脂肪族、环状、环状脂肪族、芳香族、芳香基-脂肪族、或烷基-芳香族，并且可以被羟基、包含1-5个碳原子的烷氧基、羧基、NO2、NHR、NR1R2、SR1、SOR1或卤素所取代，其中R1和R2如上文所定义。
其他的式I的抗生素活性酯衍生物是其中Z是含有最多12个碳原子的氨基酸的酰基基团的那些活性酯衍生物，所述氨基酸可以是饱和的、未饱和的、直链、支链或环状的，其中可包含芳香族基团并且可以被羟基所取代。
优选的酯衍生物包括二元烃羧酸酯的衍生物，例如1-琥珀酸酯和1-棕榈酸酯，其形成了水溶性、药学可接受的阳离子盐例如钠或钾盐，以及与胺形成，例如三甲胺的盐。优选的还有氨基酸的酯衍生物，其形成了水溶性、药学可接受的、与矿物质或有机酸的加成盐，例如与盐酸、硫酸或琥珀酸的加成盐。
在本文中术语“药学可接受的盐”包括下述盐，其中在本发明的二元烃羧酸酯中的酸性氢离子被阳离子所取代(例如D-(异边)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珠酸酯钠)，以及其中酸性氢离子与胺形成酸加成盐(例如D-(异边)-1-p-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珠酸酯N-三甲基胺盐)。还包括由矿物质或有机酸与式I化合物氨基酸酯中的胺形成的酸加成盐(例如D-(苏)-1-对-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟1-丙基甘氨酸盐酸盐)。
式I中包括的二元烃羧酸酯的药物可接受的阳离子盐是碱金属和碱土金属盐(例如钠、钾、钙、铝)和与胺形成的盐例如与三烷基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、N，N’-二苄乙烯二胺、N-(低级)烷基哌啶(例如N-乙基哌啶)和N-甲基葡萄糖胺形成的盐。
优选R是甲基或乙基的卤代衍生物，Z是氢，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，X’是氢。更优选R是CHCl2或CHF2。
本发明化合物的前药和溶剂化物同样在本文的范围内。本文中所述的术语“前药”是指一种药物前体，其对患者给药后通过代谢或化学过程能够化学转化成式I化合物或其盐和/或溶剂化物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series以及inBioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press均讨论了前药，这两篇文章在此全文引用作为参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。这种物理性缔合包括改变离子键和共价键的程度，其中也包括氢键。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子包含在晶状固体的晶格中时，溶剂化物能够被分离。“溶剂化物”同时包括溶液相和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物包括但不限于乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是一种溶剂化物，其中溶剂分子是H2O。
优选的抗生素化合物是氟苯尼考、也称作(D-(苏)-1-对-甲基磺酰苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一种优选的抗生素化合物是(D-(苏)-1-对-甲基磺酰苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一种优选的抗生素是甲砜霉素。美国专利4,311,857、4,582,918、4,973,750、4,876,352、5,227,494、4,743,700、5,567,844、5,105,009、5,382,673、5,352,832和5,663,361公开了这些优选抗生素化合物的制备方法及在制备中使用的中间体化合物。当抗生素化合物是氟苯尼考时，氟苯尼考的浓度通常为约10％至约50％w/v，优选约20％至约40％w/v，更优选为至少约30％w/v。
另一种优选的抗生素化合物是替米考星。替米考星是一种大环内酯抗生物，其化学名称为20-二氢-20-脱氧-20-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)-泰乐霉素，其公开于美国专利4,820,695。美国专利4,820,695还公开了一种可注射的水溶液制剂，其中包括50％(按体积计)丙二醇、4％(按体积计)苯甲醇以及50-500mg/ml的活性成分。替米考星可以以碱或磷酸盐的形式存在。现已发现替米考星可用于治疗呼吸道感染，特别是通过4天的注射治疗期，其可治疗牛的溶血性巴斯德(氏)菌感染。因此，替米考星可用于治疗例如新生牛犊肺炎和牛呼吸道疾病。当存在替米考星时，其含量为约1％至约50％，优选10％至约50％，更优选30％。
另一种可用于本发明的适当抗生素是Tulathromycin。Tulathromycin的化学结构式如下式：
Tulathromycin可以被鉴定为1-氧杂-6-氮杂十五烷-15-酮、13-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[丙胺基)甲基]-α-L-核-吡喃己糖基]氧基]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基-，(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)。Tulathromycin可根据美国专利公开文本2003/0064939 A1中公开的方法进行制备，其在此全文引用作为参考。Tulathromycin可被制备成注射剂型使用，浓度范围为约5.0％至约70％重量。Tulathromycin的最佳浓度范围可以在大约5.0％至70％重量内变化。
本发明优选使用的抗生素还包括头孢菌素类，例如头孢噻夫、头孢喹诺等。头孢菌素在本发明制剂中的含量介于大约1mg/ml至500mg/ml之间。
优选的抗生素还包括氟喹诺酮类，例如恩氟沙星、达氟沙星、二氟沙星、奥比沙星和马波沙星。当是恩氟沙星时，其给药浓度可为约100mg/ml。达氟沙星的给药浓度为约180mg/ml。
其它优选的大环内酯抗生素包括酮内酯类化合物，或者更具体而言是氮杂内酯类。这些化合物公开于例如辉瑞药厂申请的美国专利6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255，和Merial申请的美国专利6,239,112、5,958,888，和Merck&Co申请的美国专利6,339,063及6,054,434中，上述文献全部在此全文引用作为参考。
其他的抗生素可包括四环素类，特别是金霉素和土霉素。其他的抗生素可包括β-内酰胺例如青霉素类，例如青霉素、氨苄西林、阿莫西林、或阿莫西林与克拉维酸或其他内酰胺酶抑制剂的组合。
另外，本发明还包括一种用于治疗动物中微生物或寄生虫感染的组合物，包括：a)土霉素；b)具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物例如伊维菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊利诺克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素；和c)至少一种载体。
在本发明范围内的抗寄生虫化合物优选是阿弗菌素类化合物。如上文所述，阿弗菌素类化合物是已知的对抗哺乳动物中广谱体内寄生虫和体表寄生虫非常有效的一系列抗寄生虫药物。本发明组合物对于体内寄生虫感染和体表寄生虫感染都非常有效。
在本发明范围内优选使用的化合物是伊维菌素。伊维菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常是一种包括至少80％22，23-二氢阿弗菌素B1a和少于20％22，23-二氢阿弗菌素B1b的混合物。美国专利4,199,569公开了伊维菌素，在此全文引用作为参考。自上世纪80年代中期以来，伊维菌素一直被用作一种抗寄生虫药用于治疗各种动物性寄生虫和寄生虫疾病。
阿巴克丁是一种阿弗菌素，其公开于美国专利4,310,519，该专利在此全文引用作为参考作为阿弗菌素B1a/B1b。阿巴克丁包括至少80％阿弗菌素B1a和不多于20％阿弗菌素B1b。
另一种优选的阿弗菌素是多拉克丁，也被称作25-环己基-阿弗菌素B1。多拉克丁的结构和制备公开于美国专利5,089,480中，在此全文引用作为参考。
另一种优选的阿弗菌素是莫昔克丁。莫昔克丁，也称作LL-F28249α，其公开于美国专利4,916,154中，在此全文引用作为参考。
另一种优选的阿弗菌素是司拉克丁。司拉克丁是25-环己基-25-脱(1-甲基丙基)-5-脱氧-22，23-二氢-5-(羟基亚胺基)阿弗菌素B1单糖。
米尔倍霉素，或B-41，是从产生链霉菌株的米尔倍霉素发酵液中分离出来的物质。美国专利3,950,360和美国专利3,984,564更加详细地公开了细菌、发酵条件和分离步骤。
Emamectin(4″-脱氧-4″表甲基氨基阿弗菌素B.亚1)，其可根据美国专利5,288,710或5,399,717中公开的方法进行制备，是两种同系物4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1a和4″-脱氧-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1b的混合物。优选地，使用Emamectin的盐。可用于本发明的Emamectin盐的非限制性的例子包括公开于美国专利5,288,710中的盐，例如从苯甲酸、取代的苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、马来酸等得到的盐。最优选地，用于本发明的Emamectin盐是Emamectin苯甲酸盐。
伊立诺克丁的化学名称是4″-表-乙酰基氨基-4″-脱氧-阿弗菌素B1。伊立诺克丁尤其可用于牛类的所有种类和年龄层。其是第一个在体内和体表均显示出广谱抗寄生虫活性的阿弗菌素化合物，并且在肉和牛奶中具有最少的残留。当进行局部使用时，其具有高有效性的额外优点。
本发明的组合物还可包括杀吸虫剂。适合的杀吸虫剂包括，例如三氯苯哒唑、苯硫哒唑、阿苯哒唑、氯舒隆和奥苯哒唑。可以理解的是上述组合物还可以进一步包括抗生素、抗寄生虫药和抗吸虫活性化合物。
本发明的药剂可通过注射使用。除了更方便且组合物产品制剂更容易使用以外，每天仅皮下注射一次本发明组合物被认为是有利于对动物的人道主义关怀，因为其减少了治疗动物所需的注射次数。通过减少注射次数，同样显著地减少了人力成本。任选地，本发明制剂可以以倾注溶液形式施用。在另一个具体实施方式中，本发明制剂可例如进行口服给药如饲料添加剂或糊剂，非肠道给药例如静脉注射。
本发明制剂的剩余部分是包括至少一种溶剂的药物可接受载体。药物可接受的载体占制剂的约15％至约80％。
氟苯尼考通常可溶于惰性极性溶剂，例如吡咯烷酮溶剂、或N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮或丙三醇福尔马林。优选的吡咯烷酮溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。相应地，这种惰性极性溶剂(或这些溶剂的混合物)优选用于本发明的包括氟苯尼考或类似抗生素的制剂中。优选这种溶剂的含量占制剂总重量的约5％至约80％。更优选这种溶剂的含量占制剂总重量的约10％至约35％。
其他药物可接受的溶剂也可用于本发明的制剂中。适合的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、苯甲醇、醋酸甘油二甲基异山梨醇酯、二甲基异山梨醇、三醋酸甘油酯、乙二醇醚、二羟基丙硫醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。特别优选的溶剂包括平均分子量为约200至约400的PEG、三醋酸甘油酯、二甲基异山梨醇、乙醇和水及其组合。这些溶剂可占制剂总量的约0％至约75％。优选其占约15％至约60％。更优选其占制剂总量的约40％至约55％。
期望添加一种或多种上述溶剂可以降低制剂的粘度，以使其制备的产品可以通过针孔使用。特别适于调节本发明制剂粘度的溶剂例子包括水、乙醇、异丙醇、丙二醇、二甲基异山梨醇和三醋酸甘油酯以及其组合。
在本发明中还可在需要时加入其它的惰性填充剂。这种填充剂包括防腐剂、螯合剂、抗氧化剂和稳定剂。防腐剂的例子包括对-羟苯酸甲基酯(对羟基苯甲酸甲酯)和对-羟苯酸丙基酯(对羟苯甲酸丙酯)。螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸钠。抗氧化剂的例子包括丁基化的羟基茴香醚和二羟基丙硫醇钠。
为了制备本发明的组合物，在混合容器中加入运载体或一部分运载体，然后加入剩余的赋形剂和活性药物。混合混合物直至所有的固体都溶解了。如果需要，则加入另外的溶剂以使组合物达到最终的体积。另外，还可以在容器中加入上述的物质，将其混入制剂中(加入这些物质的次序并非是关键的)。
当抗生素是氟苯尼考时，本发明的组合物对牛的给药量通常为约1mg至约100mg抗生素/每公斤体重。优选本发明组合物对牛的给药量为约20mg至约50mg抗生素/每公斤体重。更优选的剂量是约40mg/kg体重。本发明组合物对猪的给药量通常为约15mg至约100mg抗生素/每公斤体重。优选本发明组合物对猪的给药量为约20mg至约50mg抗生素/每公斤体重。
优选地，当抗生素是替米考星时，替米考星的剂量为10mg/kg体重。Tulathromycin最理想的给药剂量是约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天(即每天1-4份剂量)，以单剂量或分份的剂量给药，更优选单剂量为1.25、2.5或5mg/kg，虽然使用剂量根据动物种类、体重和治疗对象的情况有所改变。
优选地，对于头孢噻夫盐酸盐而言，其浓度为50mg/ml。其可通过肌肉注射或皮下注射使用，剂量为1-2.2mg/kg体重，连续3-5天需要有24小时间隔。
进行单剂量治疗时，恩氟沙星的给药剂量为7.5-12.5mg/kg体重。对于多天治疗，其可皮下注射3-5天，给药剂量为2.5-5.0mg/kg体重/天。对于达氟沙星而言，其给药浓度为180mg/ml，剂量为6mg/kg体重，以单剂量或分开的多剂量给药。
对牛使用endectocides的剂量为10mg/kg。其用于治疗和控制牛胃肠内线虫(成年体和第四期幼虫)(帕莱斯(氏)血矛线虫、奥氏奥斯特他(氏)线虫(包括被抑制的幼虫)O.lyrata、艾克(氏)毛圆线虫、T.colubriformis，肿孔古柏线虫、C.punctata，C.pectinata，辐射结节线虫、贺氏细颈线虫(只有成年体)、N.spathiger(只有成年体)、牛钩虫)；肺蠕虫(成年体和第四产程幼虫)(胎生网尾线虫)；蛴螬(第一、第二和第三龄期)(牛皮蝇H.lineatum)；虱(小牛毛虱、牛血虱、水牛盲虱)；螨(羊痒螨(syn.P.commuis var.bovis)、疥螨var.bovis)。其还被用于抑制治疗后D.viparus感染长达28天和治疗后奥氏奥斯特他(氏)线虫感染长达21天，以及治疗后H.placei、T.axei、C.punctata、C.oncophora和辐射结节线虫感染。
当对牛使用多拉克丁时，仅进行皮下或肌肉注射的用量为200mg/kg(10mg/100磅)。多拉克丁可用于治疗或控制胃肠蛔虫、肺蠕虫、眼丝虫、蛴螬、吸吮虱和兽疥螨。在治疗后可防止感染和再次感染肿孔古柏线虫和帕莱斯(氏)血矛线虫的时间为14天，奥氏奥斯特他(氏)线虫为21天，C.punctata、辐射结节线虫和胎生网尾线虫为28天。对于猪而言，仅使用肌肉注射时的剂量为300mg/kg(10mg/磅)。以表明其可用于治疗和控制胃肠蛔虫、肺蠕虫、肾膨结线虫、吸吮虱和兽疥螨。
本领域普通技术人员可以确定其他抗寄生虫药化合物的用量。
组合物可以每天使用一次，或者分成多份给药。通常只需一个剂量就足够治疗感染了。对于某些情况，可能需要在首次给药后48小时再进行第二次给药以治疗动物。给药的精确剂量取决于感染的阶段、严重程度、感染有机体对于组合物的敏感性以及被治疗动物品种的个体特性，本领域普通技术人员能够理解这一点。
本发明组合物尤其适用于牛和其它牛科动物、猪，以及其他大型哺乳动物。除了治疗牛呼吸道疾病外，本发明组合物还适于治疗感染性疾病，例如猪呼吸道疾病、趾间腐烂、急性乳房炎、红眼(传染性角结膜炎)、急性肺炎、子宫炎和肠炎。治疗上述疾病的给药方案如上文所述。
红眼是一种牛、羊及其他动物的急性感染性疾病，其特征是眼组织发炎并伴随流鼻涕、流泪和大量的眼屎。受感染动物会显示出极端的不安，导致牛奶产量下降；在极端的例子中会发生永久性失明。这种在牛中由牛莫拉(氏)(杆)菌造成的疾病是很普遍的，特别是在饲养场中的牛，并且对于养牛产业而言具有非常重要的经济学意义。
趾间腐烂(趾间蜂窝织炎)是一种趾间隙的急性感染，其在全世界的成牛和乳牛中均有发生。坏死梭形杆菌是造成趾间腐烂的主要原因，虽然其他有机体包括产黑素拟杆菌也是原因之一。主要症状是疼痛、严重跛行、发烧、厌食和牛奶产量降低。
目前，治疗趾间腐烂的方法是使用抗生素；推荐疗法为治疗五天。本发明制剂在治疗趾间腐烂中的应用相对于目前已知的疗法具有很大的进步，因为其具有相当于氟苯尼考的良好效能(仅使用极少的量)。本发明组合物还可用于预防在高发病群中的动物患上这种疾病。例如，本发明要求保护的组合物可对牛呼吸道疾病高危险群中的牛使用，其用量是治疗牛呼吸道疾病时的推荐用量。
本发明将通过下述的非限制性实施例进行更加详细的说明。
实施例1
根据本领域常规的方法制备本发明范围内的制剂。如下表所述制备包含下述浓度成分的制剂。
  成分   浓度(mg/ml)
  氟苯尼考   300
  伊维菌素   1.5
  2-吡咯烷酮   300
  BHT   1
  三醋酸甘油酯   qs
当制剂受温度循环处理，并且使用高性能的液相色谱仪对其进行分析时，均表明制剂具有良好的稳定性，如下表所述：
  温度条件   持续时间   氟苯尼考损失率％(相对于室温样品)   伊维菌素损失率％(相对于10℃的冰冻样品)
  50℃   2.25个月   1.48   ---
  70℃   9天   ---   0.74
实施例2
对动物施用根据实施例1所制备的制剂。使用按照实施例1制备的制剂进行下述研究。对10只牛进行一次性的皮下注射实施例1制剂，其中氟苯尼考剂量为40mg/kg、伊维菌素剂量为0.2mg/kg，或者对牛仅施用一次0.2mg/kg剂量的伊维菌素。测定血清浓度的平均值。还将实施例1制剂与以前使用商业得到的以氟苯尼考作为唯一活性药物的制剂所得到的数据作比较。与使用仅包含氟苯尼考或伊维菌素作为唯一活性药物的商业可得的制剂一样，实施例1制剂在给药后达到了可接受的平均血清水平。
虽然本发明描述了一些优选的实施例，但对于本领域技术人员显而易见的是对本发明所述实施例的改变和修改都在本发明的教导和要求保护的范围内。
因此，目的是本发明仅限于附加的权利要求请求保护的范围以及可适用的法律法规。

Claims (33)

1.一种用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，该组合物包括
a)一种选自式I的化合物：
式I：
其中R选自甲基或乙基或其卤代衍生物、二卤代氘代甲基、1-卤代-1-氘代乙基、1，2-二卤代-1-氘代乙基、叠氮基甲基和甲基磺酰基甲基；
X和X’各自独立地选自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、卤素、氢、苯基和被卤素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1、或OR1取代的苯基，其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基和苯基；
并且Z是氢、最多含有16个碳原子的烃羧酸的酰基基团、或最多有12个碳原子的氨基烃羧酸的酰基基团；以及所述酰基基团的药学可接受的盐；
b)具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；和
c)至少一种载体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中R是甲基或乙基的卤代衍生物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.如权利要求3所述的组合物，其中Z是氢，X是SO2R1或苯基，并且X’是氢。
5.如权利要求4所述的组合物，其中R1是甲基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中通式I化合物是氟苯尼考，并且氟苯尼考的浓度为约10％w/v至约50％w/v。
7.如权利要求1所述的组合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是选自伊维菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立诺克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素的化合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中阿弗菌素的含量为约0.03％w/v至约20％w/v。
9.如权利要求7所述的组合物，其中阿弗菌素化合物是伊维菌素。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述的至少一种载体是溶剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中溶剂的含量为约15％w/v至约80％w/v。
12.如权利要求10所述的组合物，其中溶剂选自吡咯烷酮溶剂、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福尔马林及其组合。
13.如权利要求12所述的组合物，其中溶剂是选自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮及其组合的吡咯烷酮溶剂。
14.如权利要求10所述的组合物，其进一步包括第二种溶剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中第二种溶剂选自水、丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、二甲基异山梨醇、乙醇、异丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、乙二醇醚、苯甲醇及其组合。
16.一种用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，该组合物包括：
a)一种选自替米考星和Tulathromycin的大环内酯抗生素；
b)具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；和
c)至少一种载体。
17.如权利要求16所述的组合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是选自伊维菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立诺克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素的化合物。
18.如权利要求17所述的组合物，其中阿弗菌素化合物的含量为约0.03％w/v至约20％w/v。
19.如权利要求16所述的组合物，其中所述的至少一种载体是溶剂。
20.如权利要求19所述的组合物，其中溶剂的含量为约15％w/v至约80％w/v。
21.如权利要求19所述的组合物，其中溶剂选自吡咯烷酮溶剂、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福尔马林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-异山梨醇、乙醇、异丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、二羟基丙硫醇、苯甲醇及其组合。
22.一种用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，该组合物包括：
a)一种选自头孢噻夫或头孢喹诺的头孢菌素；
b)具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；
c)至少一种载体。
23.如权利要求22所述的组合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是选自伊维菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立诺克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素的化合物。
24.如权利要求23所述的组合物，其中阿弗菌素化合物的含量为约0.03％w/v至约20％w/v。
25.如权利要求22所述的组合物，其中所述的至少一种载体是溶剂，并且所述溶剂选自吡咯烷酮溶剂、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福尔马林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-异山梨醇、乙醇、异丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇、二羟基丙硫醇、苯甲醇及其组合。
26.如权利要求25所述的组合物，其中溶剂的含量为约15％w/v至约80％w/v。
27.一种用于治疗动物中微生物和寄生虫感染的组合物，该组合物包括：
a)一种选自恩氟沙星、达氟沙星和马伯沙星的氟喹诺酮抗生素；
b)具有抗寄生虫活性的endectocidic化合物；
c)至少一种载体。
28.如权利要求27所述的组合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是选自伊维菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立诺克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素的化合物。
29.如权利要求28所述的组合物，其中阿弗菌素化合物的含量为约0.03％w/v至约20％w/v。
30.如权利要求27所述的组合物，其中所述的至少一种载体是溶剂，并且所述溶剂选自吡咯烷酮溶剂、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福尔马林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-异山梨醇、乙醇、异丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、二羟基丙硫醇、苯甲醇及其组合。
31.如权利要求30所述的组合物，其中溶剂的含量为约15％w/v至约80％w/v。
32.如权利要求1、16、22或27中任一项所述的组合物，其中还包括杀吸虫剂。
33.一种用于治疗牛呼吸道疾病和动物中寄生虫感染的方法，包括下述步骤：对需要治疗的动物皮下注射治疗有效量的权利要求1、16、22、27或32中任一项所述的组合物。
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