CN1822839A - 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 - Google Patents

毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1822839A
CN1822839A CNA2004800206526A CN200480020652A CN1822839A CN 1822839 A CN1822839 A CN 1822839A CN A2004800206526 A CNA2004800206526 A CN A2004800206526A CN 200480020652 A CN200480020652 A CN 200480020652A CN 1822839 A CN1822839 A CN 1822839A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
hydroxyl
dimethyl
phenyl
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800206526A
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯滕·E·贝尔蒙特
雅各布·布希-彼得森
德雷梅恩·莱恩
迈克尔·R·帕洛维克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1822839A publication Critical patent/CN1822839A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

提供毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂和使用它们的方法。

Description

毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷的叔醇衍生物、它们的药物组合物、及其在治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的呼吸道疾病中的用途。
发明背景
从外周和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱，通过与两类主要的乙酰胆碱受体烟碱性和毒蕈碱性乙酰胆碱受体的相互作用，影响很多不同生物学过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)属于具有7个跨膜结构域的G-蛋白偶联受体总科。mAChRs有5个亚型，称作M1-M5，并且每个是不同基因的产物。这5个亚型的每一个显示出独特的药理学性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布在脊椎动物的器官中，在那里它们介导很多生活机能。毒蕈碱性受体能够介导抑制性和兴奋性作用。例如，在气道的平滑肌中，M3mAChRs介导收缩反应。综述见Caulfield(1993 Pharmac.Ther.58：319-79)，作为参考在此引入。
在肺中，mAChRs位于气管和支气管平滑肌、粘膜下层的腺体和副交感神经节中。毒蕈碱性受体密度在副交感神经节中最大，然后密度按粘膜下层的腺体、气管平滑肌然后是支气管平滑肌的顺序下降。毒蕈碱性受体在肺泡中几乎没有。mAChR在肺中的表达和功能综述请见Fryer和Jacoby(1998 AmJ Respir Crit CareMed 158(5，pt3)S 154-60)。
已经确定mAChRs的三种亚型在肺中是重要的，M1、M2和M3mAChRs。M3mAChRs位于气道平滑肌，介导肌肉收缩。通过与兴奋的G蛋白Gq/11(Gs)结合M3mAChRs的兴奋活化磷脂酶C，引发磷脂酰基肌醇-4，5-二磷酸酯的释放，导致收缩蛋白的磷酸化。在肺粘膜下层的腺体上也发现有M3mAChRs。该M3mAChRs的兴奋导致粘液分泌。
M2mAChRs占气道平滑肌上胆碱能受体总量的大约50-80％。尽管精确的功能还不知道，但它们通过抑制cAMP的产生来抑制气道平滑肌的儿茶酚胺能舒张。神经元M2mAChRs位于节后副交感神经。在正常生理学条件下，神经元M2mAChRs提供对乙酰胆碱从副交感神经释放的紧密控制。已证明在一些物种的肺中交感神经上也出现了抑制性M2mAChRs。这些受体抑制去甲肾上腺素的释放，因此降低对肺的交感功能。
M1mAChRs在肺副交感神经节中被发现，在那里它们起作用来提高神经传递。这些受体也位于外周肺实质，然而它们在外周肺实质中的功能还不知道。
在很多不同的病理生理学状态中可以注意到肺中的毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能异常。具体地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，炎性病症导致支持肺平滑肌的副交感神经上抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自身受体功能丧失，随着迷走神经兴奋引起乙酰胆碱释放增加(Fryer等1999 Life Sci 64(6-7)449-55)。该mAChR功能异常导致由增加的M3mAChRs兴奋介导的气道高反应性和高应答性。因此，有效的mAChR拮抗剂的识别作为这些mAChR介导的疾病的治疗将是有用的。
COPD是一个不严密的术语，包括含慢性支气管炎、慢性细支气管炎和肺气肿在内的多种进行性健康问题，并且它是世界上死亡率和发病率的主要原因。吸烟是COPD进展的主要危险因素；只在美国就有将近五千万人吸烟，并且估计有3,000人每天都有该习惯。因此，到2020年，COPD将列入世界范围健康负担的前五名。吸入式抗胆碱能药治疗目前被认为是一线治疗COPD的“金标准”(Pauwels等2001 Am.J.Respir.Crit.Care Med.163：1256-1276)。
尽管有大量的证据支持使用抗胆碱能药来治疗气道高反应性疾病，但是可的到的临床上用于肺适应症的抗胆碱能化合物相对较少。更具体地，在美国，异丙托溴胺(Atrovent；和Combivent，与沙丁胺醇联用)是当前市场上唯一的用于治疗气道高反应性疾病的吸入式抗胆碱能药。尽管该化合物是有效的抗毒蕈碱剂，但它作用时间短，并且因此为了缓解COPD病人，必须每天给药多达4次。最近在欧洲和亚洲批准了长效抗胆碱能药噻托溴铵(Spirivat)，然而该产品当前还不能在美国获得。因此，仍然存在对新化合物的需求，该化合物能够在mAChRs引起阻断，长时间发挥作用，并且能够一天一次给药来治疗气道高反应性疾病比如哮喘和COPD。
既然mAChRs广泛分布在整个身体中，能对呼吸道定位和/或局部地施用抗胆碱能药是尤其有利的，这将允许应用较低的药物剂量。而且，能设计具有较长作用时间的局部活性药物，将会避免在使用全身性抗胆碱能药时可见到的不想要的副作用。
发明内容
本发明提供治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)介导的疾病的方法，其中乙酰胆碱与mAChR结合并且该方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
本发明也涉及在需要其的哺乳动物中抑制乙酰胆碱与其受体结合的方法，包括给药于前述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
本发明也提供新的式(I)化合物，以及包含式(I)化合物和药用载体或稀释剂的药物组合物。
根据本发明的化合物具有式(I)所示的结构：
Figure A20048002065200061
其中连接到托烷环(tropane ring)上的烷基链的优选取向是向内。
R2和R3独立地选自优选具有1～6个碳原子的直链或支链低级烷基，具有5～6个碳原子的环烷基，具有6～10个碳原子的环烷基-烷基，2-噻吩基，2-吡啶基，苯基，被具有不超过4个碳原子的烷基取代的苯基，和被具有不超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基。
X-代表与带正电的N原子相伴随的阴离子。X-可以是但不限于氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明的说明性实施例包括：
(3-内)-3-(2-羟基-2，2-二-2-噻吩基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2-羟基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-[2-羟基-2-苯基-2-(2-噻吩基)乙基]-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(3-环己基-2-羟基-2-苯基丙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-[2-羟基-2-苯基-2-(2-吡啶基)乙基]-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；以及
(3-内)-3-(2-羟基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐。
制备方法
式(I)化合物可以通过使用如在专利US2800481中说明的本领域熟知的合成方法来获得，该专利的全部内容作为参考在此引入。
合成实施例
本发明中的上述合成实施例，参考在专利US2800481中说明的实施例，该专利的全部内容作为参考在此引入。
生物学实施例
本发明化合物在M3mAChR处的抑制作用是通过下列体外和体内的功能分析来测定的：
以钙动员(calcium mobilization)来分析受体活性抑制：
如前面说明的那样通过监测受体活化的钙动员来分析表达在CHO细胞上的mAChRs的兴奋(H.M.Sarau等，1999.Mol.Pharmacol.56，657-663)。将稳定表达M3mAChRs的CHO细胞放在黑壁/透明底的96孔板中。18～24小时后，吸去培养基，重新放入100μl负载培养基(含Earl′s盐的EMEM，0.1％RIA-级BSA(Sigma，St.Louis MO)，和4μM氟-3-乙酰甲酯荧光指示剂染料(Fluo-3AM，Molecular Probes，Eugene，OR)并在37℃培养1小时。然后吸去该含有染料的培养基，重新放入新鲜培养基(不含Fluo-3AM)，并将细胞在37℃培养10分钟。然后将细胞洗涤3次，并在100μl测定缓冲液(0.1％明胶(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mM葡萄糖、20mM HEPES(pH7.4))中于37℃培养10分钟。加入50μl的化合物(在分析中最终为1×10-11～1×10-5M)并将板于37℃培养10分钟。然后将板放入荧光强度读板仪(FLIPR，MolecularProbes)，其中负载染料的细胞暴露于6瓦特氩激光器的激发光(488nm)下。通过以50μl/sec的速度加入在含有0.1％BSA的缓冲液中制备的乙酰胆碱50μl(最终为0.1-10nM)来将细胞活化。以胞质钙浓度变化来监测的钙动员，通过在566nm发射强度的变化来测定。发射强度的变化与胞质钙水平直接相关。全部96孔中的发射荧光是通过使用冷却式CCD相机同时测定的。每秒采集数据点。然后将这些数据作图并用GraphPad PRISM软件进行分析。
毒蕈碱性受体放射配体结合试验
以SPA式使用0.5nM[3H]-N-甲基东莨菪碱(NMS)的放射配体结合研究被用来评价毒蕈碱性拮抗剂与M1、M2、M3、M4和M5毒蕈碱性乙酰胆碱受体的结合。在96孔板中，将SPA珠粒用含有受体的膜于4℃预孵育30分钟。然后加入50mM HEPES和受试化合物，并在室温(振荡)孵育2小时。然后将珠粒离心并用闪烁计数器计数。
对在离体的豚鼠气管中作用的有效性和持续时间的评价
从成年雄性Hartely豚鼠(Charles River，Raleigh，NC；400-600克)分离气管，并放入改良的Krebs-Henseleit溶液中。溶液的组成(mM)是：NaCl 113.0、KCl 4.8、CaCl2 2.5、KH2PO4 1.2、MgSO4 1.2、NaHCO3 25.0以及右旋糖11.0，通入95％O2∶5％CO2的气体，并保持在37℃。将每个气管清理掉附着组织并纵向剖开。用棉签轻轻摩擦腔表面来除去上皮。剪成单独的条，宽度是大约2个软骨环，并且通过缝合线悬浮在含有Krebs-Henseleit溶液的10-ml水套器官浴槽中，并连接到Grass FT03C压力换能器上。用Apple G4计算机上运行的MP1 OOWS/Acknowledge数据采集系统(BIOPAC Systems，Goleta，CA，www.biopac.com)等大地记录机械响应。该组织在以长度压力评价来确定的最佳1.5g的静息压力(resting tension)下平衡，并用Krebs-Henseleit溶液每15分钟洗涤1次持续1小时。平衡期之后，将肺组织与10μM卡巴胆碱接触直到达坪，这作为数据分析的参比收缩。然后将组织每15分钟漂洗1次持续1小时直到达到基线紧张性。然后在开始实验之前让制品静置(left)至少30分钟。
通过卡巴胆碱以半对数增加形式的累积添加，得到浓度-响应曲线(VanRossum，1963，Arch.Int.Pharmacodyn.，143：299)，最初是1nM。将每个浓度与该制品接触直到达到响应坪，然后加入后续的卡巴胆碱浓度。将成对的组织暴露于mAChR拮抗剂化合物或载体中30分钟，然后产生卡巴胆碱累积浓度-响应曲线。所有数据都是以平均数±平均标准差(s.e.m.)给出的，n是不同动物的数量。
对于表面灌流(作用的持续时间)研究，在实验期间将组织用Krebs-Henseleit溶液以2ml/min速度连续表面灌流。通过插入到表面灌流管内的22-线号(guage)针灌流(0.02ml/min)激动剂和拮抗剂的母液进行。用连接到Macintosh G4计算机(Apple，Cupertino，CA www.apple.com)上的商业可获得的数据采集系统(MPlOOWS/Acknowledge，BIOPAC Systems，Goleta，CA，www.biopac.com)等大地记录机械响应。该组织在1.5g的最佳静息压力下平衡。60分钟的平衡期之后，将该组织与卡巴胆碱(1μM)接触整个实验期间。当达到了持续性收缩时，给药异丙肾上腺素(10μM)来最大地舒张组织，这个变化用作参比。停止接触异丙肾上腺素，并使卡巴胆碱-诱导的张力恢复。以每组织单一浓度来灌流毒蕈碱性受体拮抗剂，直到达到抑制的持续水平。然后去除该化合物，再次使卡巴胆碱-诱导的张力恢复。
对拮抗剂的每个浓度都测定了下列参数，并以n个动物的平均数±S.E.M.来表示。对卡巴胆碱-诱导的收缩的抑制是以参比响应(异丙肾上腺素)的百分比来表示的，并且测量了达到该舒张一半所需要的时间(开始响应)。去除化合物后的张力恢复是以达到恢复该最大张力一半所需要的时间(响应抵消(offset))的形式来测定的。在去除拮抗剂的第60和80分钟，测定了保留的抑制水平并表示为异丙肾上腺素参比的百分比。
通过将在撤出拮抗剂后0、60和180分钟时的最大舒张数据进行作图，得到拮抗剂浓度-响应曲线。恢复，称作位移，是由0分钟抑制曲线IC50与在60和180分钟产生相似张力恢复的化合物浓度的比例来计算的。
以响应开始和抵消的半衰期对相应的浓度作图，并且该数据满足非线性回归。这些数值在IC50(由抑制浓度-响应曲线测定)和指定的Ot50(在IC50浓度达到开始响应的一半所需的时间)和Rt50(在IC50浓度达到响应恢复的一半所需的时间)外推的。
乙酰甲基胆碱-诱导的支气管收缩-效应和作用的持续时间
气道对乙酰甲基胆碱的响应性在清醒的不受限制的Balb C小鼠(n＝每组6只)中测定。采用气压计体积描记法来测量提高的间歇(Penh)，显示unitless测量与在支气管用乙酰甲基胆碱(2)处理时发生的气道阻力变化相关。将小鼠用于50μl载体(10％DMSO)中的50μl化合物(0.003-10μg/小鼠)经鼻(i.n.)预处理，然后在给药后放入体积描记法室中给定的时间(15min-96h)。为了测定效应，进行了对给定药物的剂量响应，并且所有的测量在i.n.给药后15分钟进行。为了测定作用的持续时间，测量在i.n.给药后15分钟～96小时的任何时候进行。
当在室中时，让小鼠平衡10分钟，然后进行基线Penh测量5分钟。然后将小鼠用乙酰甲基胆碱(10mg/ml)气溶胶处理2分钟。从接受乙酰甲基胆碱气溶胶起将Penh连续记录7分钟，然后继续5分钟。采用GraphPad PRISM软件对每只小鼠的数据进行分析和作图。该实验可以测定所给药化合物的活性的持续时间。
本化合物对于治疗多种适应症是有用的，包括但不限于呼吸道疾病比如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿、和变应性鼻炎。
制剂给药
据此，本发明还提供药物制剂，包括式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂合物或药理学功能衍生物(例如盐和酯)，和可药用的载体或赋形剂，和任选地一种或多种其他治疗成分。
此后，术语“活性成分”是指式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂合物或药理学功能衍生物。
式(I)化合物将通过以口或鼻吸入来给药。
用于通过吸入来局部递送到肺的干粉组合物可以例如存放于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊、筒(cartridge)中，或例如铝箔片的泡眼中。粉末混合制剂一般含有用于本发明化合物的吸入的粉末混合物，和适合的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)比如单-、二-或多-糖(例如乳糖或淀粉)，有机或无机盐(例如氯化钙，磷酸钙或氯化钠)，多元醇(例如甘露醇)，或其混合物，选择性地有一种或多种添加材料或其混合物，这些添加剂被包括在混合制剂中按如以下所述地来改善制剂的化学和/或物理稳定性或性能。优选使用乳糖。每个胶囊或筒含有20μg-10mg的式(I)化合物，任选地与另外的治疗性活性成分组合。或者，本发明化合物可以以没有赋形剂的方式出现，或者可以形成颗粒，颗粒包含该化合物、任选地其他治疗性活性材料和赋形剂材料，比如通过协同沉淀或包衣。
适合地，药物分配器是选自贮库干粉吸入器(RDPI)、多剂量干粉吸入器(MDPI)，和计量剂量吸入器(MDI)的类型。
所谓贮库干粉吸入器(RDPI)是指如下的吸入器，它具有适合于包括多剂量(非计量剂量)的干粉形式的药物贮库型包装，并且包括计量从贮库到递送部位的药物剂量的装置。该计量装置可以例如包括计量杯或穿孔板(perforated plate)，它可以从杯被来自贮库药物装满的第一个位置移动到计量的药物剂量可以为病人所吸入得到的第二个位置。
所谓多剂量干粉吸入器(MDPI)是指如下的吸入器，它适合于分配干粉形式的药物，其中该药物被包含在含有(或者是载有)多、限定剂量(或其部分)药物的多剂量包装。在优选方面，载体具有泡眼包装形式，但也能例如包括基于胶囊的包装形式或载体，在载体上药物以任何适合的方法应用，包括打印(printing)、涂抹和真空闭塞。
制剂能够进行预先计量(例如在Diskus中，见GB 2242134，或在Diskhaler中，见GB 2178965、2129691和2169265)或者在使用中计量(例如在Turbuhaler中，见EP 69715)。单位-计量装置的实例是Rotahaler(见GB 2064336)。Diskus吸入装置包括由具有沿长度方向上隔开的大量凹处(recesses)的基底薄片(base sheet)、和密封的但为可去除密封的盖薄片(lip sheet)形成的延条状物(strip)，来限定多个容器，在每个容器中具有含有优选与乳糖组合的式(I)化合物的可吸入制剂。优选地该条状物是足够柔韧到弯曲成卷。盖薄片和基底薄片优选具有互相不密封的前导端部分，并且至少一个所述前导端部分(leading end portions)形成与弯曲装置(winding means)相连接。也优选基底和盖之间的密封式密闭扩展到它们整个宽度。盖薄片可以优选从所述基底薄片的第一端沿纵向方向从基底薄片剥去。
在一方面，该多剂量包装是泡眼包装，包括盛装干粉形式药物的多个泡眼。这些泡眼典型地是排列成规则的式样以易于药物从中释放。
在一方面，该多剂量泡眼包装包括在盘形式泡眼包装上一般排列成环形的多个泡眼。在另一方面，该多剂量泡眼包装是以例如包括条或带的形式而延长的。
优选地，该多剂量泡眼包装限定于可去除的互相保护的(secured)两层膜之间的。美国专利号5,860,419、5,873,360和5,590,645说明了这种常规型的药物包装。在此方面，该装置通常是以开放状态来提供的，包括剥去工具(peeling means)用来分别地剥开分离膜以取得每个药物剂量。适合地，该装置适用于其中该可去除的膜是延长的薄片，它限定在其长度方向间隔的多个药物容器，该装置具有按顺序标记每个容器的标记装置(indexing means)。更优选地，该装置适用于其中一个薄片是其内具有多个袋(pocket)的基底薄片，而其他的薄片是盖薄片，每个袋和盖薄片的邻近部分限定分开的一个容器，该装置包括在开放状态时将盖薄片和基底薄片分开的操纵工具(drivingmeans)。
所谓的计量剂量吸入器(MDI)是指适合于分配气溶胶形式药物的药物分配器，其中药物包括在适合于包含以推进剂为基础的气溶胶药物制剂的气溶胶容器中。该气溶胶容器典型地提供有计量阀例如滑阀(slide valve)，来向病人释放气溶胶形式的药物制剂。该气溶胶容器一般设计成通过阀在每次驱动时递送预定计量的药物，该阀能够通过以下来打开：在容器保持静止时挤压阀或者在阀保持静止时挤压容器。
通过吸入而局部递送到肺的喷雾组合物可以制备成例如从加压包装比如计量剂量吸入器中释放的水溶液或混悬液或气溶胶，同时使用适合的液化推进剂。适合于吸入的气溶胶组合物能够是混悬液或溶液，并且一般含有式(I)化合物，任选与另外的治疗性活性成分和适合的推进剂组合，推进剂比如碳氟化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，尤其是氢氟烷类，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷，1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷或其混合物。二氧化碳或其他适合的气体也可以用作推进剂。该气溶胶组合物可以不含赋形剂或者可以任选地含有本领域熟知的添加制剂赋形剂，比如表面活性剂例如油酸或卵磷脂，和助溶剂比如乙醇。加压制剂一般保存在用阀(例如计量阀)封闭的罐(例如铝罐)中，并且被安装到具有接口管的驱动器(actuator)中。
通过吸入来给药的药物期望具有控制的粒度。吸入到支气管系统以用于定位(localized)递送到肺的最优气动粒度通常是1-10μm，优选2-5μm。吸入到肺泡区域以实现系统地递送到肺的最优气动粒度是大约.5-3μm，优选1-3μm。当吸入时具有气动径大于20μm的颗粒一般来说太大而不能到达小气道。制剂的平均气动粒度可以通过例如阶式碰撞(cascade impaction)来测量。平均几何粒度可以通过例如激光衍射、光学手段来测量。
为了达到期望的粒度，生产的活性成分的颗粒可以用常规方法例如通过控制结晶、微粉化或纳米粉碎来降低尺寸。期望的部分可以通过空气分级来分离。或者，可以直接生产期望大小的颗粒，例如通过喷雾干燥，控制喷雾干燥参数来产生期望大小范围的颗粒。尽管如果需要非晶形材料也可以使用，优选地，颗粒可以是结晶的。当使用赋形剂比如乳糖时，一般地该赋形剂的粒度将比本发明中吸入的药物的大，这样使这些“粗大的”载体是不可吸收的。当赋形剂是乳糖时，它典型地是磨碎的乳糖，其中不超过85％的乳糖颗粒具有60-90μm的MMD，并且不少于15％的具有小于15μm的MMD。载体以外的干粉混合中的添加材料可以是可吸收的，即气动上小于10微米，或者是不可吸收的，即气动上大于10微米。
适合使用的添加材料包括氨基酸比如亮氨酸；水溶性或水不溶性、天然或合成表面活性剂比如卵磷脂(例如大豆磷脂)和固态脂肪酸(例如月桂酸，棕榈酸和硬脂酸)及其衍生物(比如盐和酯)；磷脂酰基胆碱；糖酯。添加材料也可以包括着色剂、掩味剂(例如糖精)、抗静电剂(anti-static-agents)、润滑剂(见例如公开的PCT专利申请号WO 87/905213，该文件的教导作为参考在此引入)、化学稳定剂、缓冲剂，防腐剂，吸收促进剂，和普通技术人员已知的其他材料。
缓释包衣材料(例如硬脂酸或聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乳酸)也可以在活性材料或含有颗粒的活性材料上使用(见例如专利号US 3,634,582、GB 1,230,087、GB 1,381,872，该文件的教导作为参考在此引入)。
鼻内喷雾可以用水性或非水性载体与添加剂来制备，添加剂比如增稠剂，缓冲盐或酸或碱来调节pH，等渗调节剂或抗氧化剂。
通过雾化吸入用的溶液可以用水性载体与添加剂来制备，添加剂比如酸或碱，缓冲盐，等渗调节剂或抗微生物剂。它们可以通过过滤或在高压灭菌器中加热灭菌，或者作为无菌产品出现。
优选的单位剂量制剂是那些含有如在此之前所述的有效剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
在整个说明书和以下的权利要求中，除非上下文另有要求，表述′包括′及其变体比如“包括”和“包括”应当理解为暗示包括所述的整体或部分或整体组，但不排除任何其他的整体或部分、或整体或部分的组。
本说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请的所有公开，在此引入作为参考，如各单独公开具体地和个别地被指明来引入作为参考，如完全阐述。
上述说明充分公开了包括其优选实施方式的本发明。本文具体公开的实施方式的改良和改善在下列权利要求的范围内。不用进一步的思考，相信本领域的技术人员通过采用前面的说明能够将本发明应用到其全部程度。因此本文中的实施例只是作为说明，不以任何方式限制本发明的范围。在其中要求保护专有或特权的本发明实施方式，定义如下。

Claims (13)

1.根据下面式(I)的化合物：
Figure A2004800206520002C1
其中
R2和R3独立地选自直链或支链低级烷基(优选具有1～6个碳原子)，环烷基(具有5～6个碳原子)，环烷基-烷基(具有6～10个碳原子)，2-噻吩基，2-吡啶基，苯基，被具有不超过4个碳原子的烷基取代的苯基，和被具有不超过4个碳原子的烷氧基取代的苯基；并且
X-代表与带正电的N原子相结合的阴离子；
这使得该化合物是季铵盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中连接到托烷环上的烷基链的优选取向是向内的。
3.根据权利要求2的化合物，其选自
(3-内)-3-(2-羟基-2，2-二-2-噻吩基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2-羟基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-[2-羟基-2-苯基-2-(2-噻吩基)乙基]-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-(3-环己基-2-羟基-2-苯基丙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；
(3-内)-3-[2-羟基-2-苯基-2-(2-吡啶基)乙基]-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷溴化物；以及
(3-内)-3-(2-羟基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中X-选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。
5.治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物，包括根据权利要求1的化合物和其可药用的载体。
6.一种在需要其的哺乳动物中抑制乙酰胆碱结合到其受体上的方法，包括给药安全并且有效量的根据权利要求1的化合物。
7.一种治疗毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的方法，其中乙酰胆碱结合到所述受体上，该方法包括给药安全并且有效量的根据权利要求1的化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中该疾病选自慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纤维化、肺气肿和变应性鼻炎。
9.根据权利要求7的方法，其中给药是通过经口或鼻来吸入。
10.根据权利要求7的方法，其中给药是通过选自贮库干粉吸入器、多剂量干粉吸入器或计量剂量吸入器的药物分配器来进行的。
11.根据权利要求7的方法，其中该化合物给药于人并且对于1mg剂量具有12小时或更长的作用时间。
12.根据权利要求11的方法，其中作用时间是24小时或更长。
13.根据权利要求12的方法，其中作用时间是36小时或更长。
CNA2004800206526A 2003-07-17 2004-07-16 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 Pending CN1822839A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48798203P 2003-07-17 2003-07-17
US60/487,982 2003-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1822839A true CN1822839A (zh) 2006-08-23

Family

ID=34102736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800206526A Pending CN1822839A (zh) 2003-07-17 2004-07-16 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7495010B2 (zh)
EP (1) EP1648461A4 (zh)
JP (1) JP2007525478A (zh)
KR (1) KR20060054316A (zh)
CN (1) CN1822839A (zh)
AR (1) AR045914A1 (zh)
AU (1) AU2004259238A1 (zh)
BR (1) BRPI0412537A (zh)
CA (1) CA2532433A1 (zh)
IL (1) IL172912A0 (zh)
IS (1) IS8296A (zh)
MA (1) MA27901A1 (zh)
MX (1) MXPA06000663A (zh)
NO (1) NO20060777L (zh)
PE (1) PE20050250A1 (zh)
RU (1) RU2006104851A (zh)
TW (1) TW200519108A (zh)
WO (1) WO2005009362A2 (zh)
ZA (1) ZA200600167B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200811172A (en) * 2003-10-14 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7507747B2 (en) * 2003-10-17 2009-03-24 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR046225A1 (es) * 2003-11-04 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo(3.2.1)octano, composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos que lo comprende y uso del compuesto para preparar dicha composicion
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2007529513A (ja) * 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
EP1725238A4 (en) * 2004-03-17 2009-04-01 Glaxo Group Ltd ACETYLCHOLINE M 3 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2012202307B2 (en) * 2004-04-27 2015-05-07 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2006055553A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US20080275079A1 (en) * 2005-08-02 2008-11-06 Glaxo Group Limited M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
AR070564A1 (es) 2008-02-06 2010-04-21 Glaxo Group Ltd Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
UY31636A1 (es) 2008-02-06 2009-08-03 Farmacoforos duales-antagonistas muscarinicos de pde4
PE20091552A1 (es) 2008-02-06 2009-10-25 Glaxo Group Ltd Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP3248970A1 (en) 2016-05-27 2017-11-29 Zentiva K.S. Forms of umeclidinium bromide

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800482A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Olefinic derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
US2800478A (en) * 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab 3-substituted-8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
US2800481A (en) 1955-07-01 1957-07-23 Smith Kline French Lab Tertiary alcohol derivatives of 8-alkylnortropanes and the acid and quaternary ammonium salts thereof
AT298118B (de) 1967-06-08 1972-04-25 Siemens Ag Verfahren zur Umsetzung von Spannungen in digitale Werte und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
AU570013B2 (en) 1982-10-08 1988-03-03 Glaxo Group Limited Medicament inhaler
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
CA1272917A (en) 1985-07-30 1990-08-21 Paul Kenneth Rand Devices for administering medicaments to patients
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
JP2001505576A (ja) 1996-12-02 2001-04-24 ジョージタウン ユニバーシティ トロパン誘導体類及びそれらの合成方法
US6248752B1 (en) 1998-02-27 2001-06-19 Charles Duane Smith Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2002004402A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
JP2005512974A (ja) 2001-10-17 2005-05-12 ユ セ ベ ソシエテ アノニム キヌクリジン誘導体、その調製方法、及びｍ２及び／又はｍ３ムスカリン受容体阻害剤としてのその使用
AR040779A1 (es) 2002-08-06 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compuesto de tiazol anilina su uso para preparar una formulacion farmaceutica dicha formulacion recipiente que la contiene y dispositivo adaptado para la administracion intranasal de la formulacion
EP1613307A4 (en) 2003-04-07 2008-03-12 Glaxo Group Ltd M SB 3 / SB MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS
AR045913A1 (es) 2003-07-17 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados olefinicos de 8-azabiciclo[3,2,1]octanos como antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina
PE20050711A1 (es) 2003-07-17 2005-09-10 Glaxo Group Ltd Compuestos 8-azoniabiciclo[3.2.1] octanos como antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
TW200811172A (en) 2003-10-14 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
US7507747B2 (en) 2003-10-17 2009-03-24 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR046225A1 (es) 2003-11-04 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de 8-azoniabiciclo(3.2.1)octano, composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de acetilcolina muscarinicos que lo comprende y uso del compuesto para preparar dicha composicion
DE602004021959D1 (de) 2003-11-21 2009-08-20 Theravance Inc Verbindungen mit agonistischer wirkung am beta2-adrenergen rezeptor und am muscarinischen rezeptor
PE20050861A1 (es) 2003-12-03 2005-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados de sales ciclicas de amonio cuaternario como antagonistas del receptor muscarinico de acetilcolina
PE20050897A1 (es) 2003-12-03 2005-11-06 Glaxo Group Ltd Nuevos antagonistas del receptor muscarinico m3 de acetilcolina
JP2007529513A (ja) 2004-03-17 2007-10-25 グラクソ　グループ　リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
EP1725238A4 (en) 2004-03-17 2009-04-01 Glaxo Group Ltd ACETYLCHOLINE M 3 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US20070185088A1 (en) 2004-03-17 2007-08-09 Jakob Busch-Petersen M3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
EP1725240A4 (en) 2004-03-17 2009-03-25 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR
UY28871A1 (es) 2004-04-27 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP2007537261A (ja) 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
US7579345B2 (en) 2004-05-28 2009-08-25 Glaxo Group Limited Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2008518939A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 グラクソ グループ リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
WO2006055553A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2008520573A (ja) 2004-11-15 2008-06-19 グラクソ グループ リミテッド 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
PE20060826A1 (es) 2004-12-06 2006-10-08 Smithkline Beecham Corp Derivado oleofinico de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano y combinacion farmaceutica que lo comprende
PE20061162A1 (es) 2004-12-06 2006-10-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados olefinicos de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octanos
WO2006065788A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007018514A1 (en) 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007018508A1 (en) 2005-07-28 2007-02-15 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetycholine receptor antagonists
US20080275079A1 (en) 2005-08-02 2008-11-06 Glaxo Group Limited M3 Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists
JP2009503101A (ja) 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
EP1937068A4 (en) 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS

Also Published As

Publication number Publication date
CA2532433A1 (en) 2005-02-03
JP2007525478A (ja) 2007-09-06
US7495010B2 (en) 2009-02-24
EP1648461A4 (en) 2009-04-01
MXPA06000663A (es) 2006-03-30
KR20060054316A (ko) 2006-05-22
PE20050250A1 (es) 2005-04-08
RU2006104851A (ru) 2006-06-27
EP1648461A2 (en) 2006-04-26
BRPI0412537A (pt) 2006-09-19
IL172912A0 (en) 2006-06-11
WO2005009362A3 (en) 2005-04-07
AR045914A1 (es) 2005-11-16
ZA200600167B (en) 2007-01-31
AU2004259238A1 (en) 2005-02-03
TW200519108A (en) 2005-06-16
MA27901A1 (fr) 2006-05-02
US20060178396A1 (en) 2006-08-10
NO20060777L (no) 2006-04-11
WO2005009362A2 (en) 2005-02-03
IS8296A (is) 2006-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1822838A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN1822840A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN1822839A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
EA015033B1 (ru) Антагонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина
JP4846592B2 (ja) Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
CN101166738B (zh) 噻托溴铵的新晶型
SE9300978A0 (sv) Terapeutisk användning av serotoninantagonister
WO2006062931A2 (en) Medical combinations
BG107687A (bg) Кристален монохидрат, метод за получаването му и използването му за получаване на лекарствено средство
JP2008501020A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2007537261A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2017171692A (ja) ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形
US7968717B2 (en) Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
AU2004285684A1 (en) Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect
JP2008509159A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬
JP2007538005A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP2007530451A (ja) 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
UA82413C2 (uk) Спосіб одержання солей тіотропію, солі тіотропію, а також лікарський засіб, який їх містить
WO2006076222A2 (en) Pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication