CN1817889A - 稀土杂多化合物抗病毒药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有抗肝炎病毒和呼吸道病毒作用的稀土杂多化合物抗病毒药物。该稀土杂多化合物由如下通式构成：Ap(H2O)q[AyLnz(H2O)jClXW12－mTimO40]·nOg，其中：A为K、Na阳离子或氨基酸阳离子；X为Si、Ge、P或Se；Ln为镧系元素中La、Ce、Pr、Nd、Pr、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy；Og为羟胺或肼；p＝4－9.5，q＝0－4，y＝0－5，z＝0.5－1，i＝1－8，m＝1－3，n＝1－5。本发明稀土杂多化合物对乙肝病毒、流感病毒和禽病毒均有较强抑制作用且毒性较低。

Description

稀土杂多化合物抗病毒药物
技术领域
本发明属于化学合成药物抗肝炎病毒和呼吸道病毒的研究，特别涉及到稀土杂多化合物类化学合成药物抗乙型肝炎病毒、流感病毒和禽流感病毒的研究。
背景技术
病毒是引起人类传染病的重要病原体之一。在人类的传染病中，由病毒引起的疾病约占3/4。由病毒引起的疾病具有传染性强、流行面广、发病率高等特点。例如现已严重威胁人类健康的由H5N1病毒引起、其死亡率较高的人畜共患疾病禽流感；由乙肝病毒引起的乙型肝炎全世界感染者超过20亿人，其中中国约占1/3。研究表明，乙型肝炎患者发展为肝硬化和肝细胞癌的机率比正常人高200-250倍，25％-40％的感染者因此而致命。此外，还有一些由病毒引起的常见传染病，如由HIV病毒引起的艾滋病，由流感病毒引起的流感等均属由病毒引起的对人类健康产生严重危害的疾病。迄今为止人类在治疗由病毒引起的疾病方面还没有行之有效的办法。目前临床上常用的抗病毒药物，多属核苷类似物，该类似物存在易产生耐药性、抗病毒作用谱较窄、多数具有毒副作用、价格较高且用药时间较长等缺点，至使其广泛应用受到了很大的限制。因此开发高效低毒、抗病毒作用广谱、价格低廉的抗病毒药物已成为国内外学者亟待解决的问题。
杂多化合物的抗病毒研究始于七十年代，自1971年首次发现杂多阴离子[SiW12O40]4-具有抑制白血病病毒活性以来，相继发现有些杂多化合物对合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒等多种病毒有较强的抑制作用。近年来杂多化合物的抗病毒研究主要集中在抗HIV病毒、流感病毒等多种RNA病毒的研究上。国内外的研究表明，杂多化合物对多种RNA病毒和逆转录病毒具有较好的抑制作用的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肝炎病毒和呼吸道病毒活性较高，毒性较低，价格低廉，抗病毒作用谱较广的稀土杂多化合物抗病毒药物。
本发明人在对杂多化合物抗病毒研究工作的基础上，根据乙肝病毒、流感病毒和禽流感病毒的特点和致病机理，利用杂多化合物对RNA病毒和逆转录病毒有较好抑制作用的特性，研究发现稀土杂多化合物对乙肝病毒、流感病毒和禽流感病毒均有较强的抑制作用且毒性较低。
本发明的抗病毒药物是以通式Ap(H2O)q[AyLnz(H2O)jClXW12-mTimO40]·nOg所表示的稀土杂多化合物，其中A为K、Na阳离子或氨基酸阳离子；X为Si、Ge、P或Se；Ln为镧系元素中La、Ce、Pr、Nd、Pr、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy；Og为羟胺或肼；通常下p＝4-9.5，q＝0-4，y＝0-5，z＝0.5-1，j＝1-8，m＝1-3，n＝1-5。
本化合物易溶于水或极性有机溶剂中，本发明的抗病毒药物的水溶液在pH＝2～8时化学性质是稳定的，其水溶液的酸碱稳定性是依据电位滴定法测定的。
稀土杂多化合物抗病毒药物的制备方法，是将二水合钨酸钠1.82mol；硅酸钠或磷酸二氢钠或锗酸钠或亚硒酸钠0.86mol溶解在2000g的蒸馏水中，滴加含TiCl4 0.32mol后，回馏，过滤，向滤液中加入8.1mol碱金属钠盐或钾盐或氨基酸盐得沉淀物，沉淀物用500g热水重结晶，得到一定质量的固体。AfXW12-mTimO40·bH2O，其中A为K、Na阳离子或氨基酸阳离子；X为周期表中Si、Ge、P或Se，f＝6～10，m＝1～3，b＝3～5。一定质量的AfXW12-mTimO40·bH2O溶于500g水，加入一定量还原剂搅拌，再加入一定量稀土氯化物，在90～95℃下搅拌3～5小时后，过滤，放置，几天后析出固体Ap(H2O)q[AyLnz(H2O)jClXW12-mTimO40]·nOg。
分别采用细胞病变法、MTT法、PCR荧光定量检测以及病毒抗原检测试剂盒等方法对上述制备的化合物进行体内外毒性和抗病毒活性筛选。采用MTT法和小鼠体内急性毒性实验方法分别检测受试化合物的体内外毒性。实验结果表明：本发明稀土杂多化合物对乙肝病毒、流感病毒和禽病毒均有较强抑制作用且毒性较低。
用本发明稀土杂多化合物辅以药学上可接受的载体或辅料应用于治疗乙型肝炎、流感、禽流感药物的制备中。
附图说明
图1是受试化合物第三天对HBeAg分泌的抑制作用；
图2是受试化合物第五天对HBeAg分泌的抑制作用；
图3是受试化合物第七天对HBeAg分泌的抑制作用；
图4是受试化合物第九天对HBeAg分泌的抑制作用；
图5是受试化合物作用不同时间对HBeAg分泌的抑制作用；
图6是受试化合物第三天对HBsAg分泌的抑制作用；
图7是受试化合物第五天对HBsAg分泌的抑制作用；
图8是受试化合物第七天对HBsAg分泌的抑制作用；
图9是受试化合物第九天对HBsAg分泌的抑制作用；
图10是受试化合物作用2.2.15细胞不同时间对HBsAg分泌的抑制作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细阐述。
实施例1
稀土杂多化合物抗病毒药物的制备：是将二水合钨酸钠1.82mol，磷酸二氢钠0.86mol溶解在2000克的蒸馏水中，滴加含TiCl4 0.32mol后，回馏1小时，过滤，向滤液中加入50.2g甘氨酸的盐酸盐得白色沉淀物，取66g白色沉淀物溶于400g水，加入10g盐酸羟胺，搅拌，加入11.0g氯化铈，90～95℃下搅拌3～5小时，几天后析出固体
(HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH
实施例2
稀土杂多化合物抗病毒药物的制备：是将二水合钨酸钠1.82mol，磷酸二氢钠0.86mol溶在2000g蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol，回流1小时，过滤，向滤液中加入50.2g甘氨酸的盐酸盐得白色沉淀物，取66g白色沉淀物溶于400g水，加入10g肼，搅拌，加入11.0g氯化钕，90-95℃搅拌3-5小时，几天后析出固体
(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH。
实施例3
稀土杂多化合物抗病毒药物的制备：是将二水合钨酸钠1.82mol，磷酸二氢钠0.86mol溶在2000g蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol，回流1小时，过滤，向滤液中加入600g固体氯化钠得白色沉淀物，取66g白色沉淀物溶于400g水，加入10g肼，搅拌，加入11.0g氯化铈，90-95℃搅拌3-5小时，几天后析出固体
Na4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2。
实施例4
稀土杂多化合物抗病毒药物的制备：是将二水合钨酸钠1.82mol，磷酸二氢钠0.86mol溶在2000g蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol，回流1小时，过滤，向滤液中加入600g固体氯化钠得白色沉淀物，取66克白色沉淀物溶于400g水，加入10克肼，搅拌，加入11.0g氯化钐，90-95℃搅拌3-5小时，几天后析出固体
Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2。
实施例5
本发明化合物的急性毒性检测
选取体重18～22g小鼠，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，常规喂养3～5天，健康者供实验用。实验前禁食12h，给药后3h喂食。阴性对照组：口服生理盐水；实验组：共6个剂量组，分别为406.23、641.85、1014.12、1602.31、2531.65、4000mg/kg体重。按0.2ml/10g体重，经口一次灌胃给药，给药后观察小鼠的中毒表现，连续观察14d，记录死亡数，实验结果见表1。用改良寇氏法计算半数致死剂量LD50，根据WHO毒性分级标准评价受试药物的毒性等级。
                            表1
  化合物   LD50(mg/kg)
  (HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OHNa4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2   2632.62847.52576.82439.6
实施例6
本发明化合物对2.2.15细胞的毒性检测
取处于指数生长期的2.2.15细胞，用含10％胎牛血清的IMDM培养液调细胞浓度为5×104/ml，于96孔培养板中加入200μl单细胞悬液，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。吸弃上清，实验组每孔加入含不同浓度化合物的培养液200μl，最高浓度为2000μg/ml，最低浓度为125μg/ml，倍比稀释。阴性对照组每孔加入含10％胎牛血清的IMDM培养液200μl，于37℃，5％CO2条件下培养48h。实验结束前4h每孔加入MTT液(5mg/ml)20μl，再培养4h，弃上清，每孔加150μl DMSO，振荡5分钟，用酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个浓度三复孔。实验结果如表2所示，分别计算出各化合物对2.2.15细胞的半数抑制浓度EC50。
                      表2
  化合物   ED50((μg/ml))
  (HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OHNa4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2   981.23907.58817.76869.98
实施例7
本发明化合物对HBeAg、HBsAg的抑制作用检测
取处于对数生长期的2.2.15细胞，用含10％胎牛血清的IMDM培养液调细胞浓度为5×104/ml，于24孔培养板中每孔加入单细胞悬液，于37℃，5％CO2条件下培养，细胞长至汇合时实验组每孔加入含不同浓度受试化合物的细胞培养液，最高浓度为360μg/ml，倍比稀释，最低浓度为2.8μg/ml。阴性对照组每孔加入含10％胎牛血清的IMDM培养液，阳性对照组每孔加入含不同浓度Lamivudine的培养液，继续培养。收集上清液，同时补充等体积的含不同浓度受试化合物的细胞培养液。于加药后第9天收集上清液后，收集2.2.15细胞，PBS悬浮于Eppendorf管中，加入DEPC-H2O，-70℃冻存。取不同时间收集的上清液，用乙型肝炎病毒e(s)抗原诊断试剂盒检测化合物对细胞分泌HBeAg、HBsAg的抑制作用。
受试化合物对HBeAg的抑制作用见表3和附图1-5，从表中可以看出随着受试化合物浓度的增加，受试化合物对HBeAg分泌的抑制作用增强，受试化合物对HBeAg分泌的抑制率在第5天最高，药物浓度为22.5μg/ml抑制率达50.27％，药物浓度为360μg/ml抑制率达99.47％。
                                                 表3
  药物浓度(μg/ml) 2.8 5.6 11.25 22.5 45 90 180 360
  第3天第5天第7天第9天   21.90％24.60％8.13％13.26％   52.55％35.29％27.54％36.31％   33.58％42.78％38.83％46.11％   49.64％50.27％37.02％54.18％   65.69％79.14％63.66％72.05％   89.05％93.04％79.46％80.69％   99.27％98.40％84.42％82.42％   99.27％99.47％86.68％89.91％
受试化合物对HBsAg的抑制作用见表4和附图6-10。
从表中可以看出，随着受试化合物浓度的增加，受试化合物对HBsAg分泌的抑制作用增强，当药物作用第9天时HBsAg的分泌量均受到了明显的抑制，其中受试化合物浓度为5.6μg/ml对HBsAg分泌量抑制率达52.12％。
                                           表4
  药物浓度(μg/ml) 2.8 5.6 11.25 22.5 45 90 180 360
  第3天第5天第7天第9天   25.99％31.71％38.30％46.19％   43.28％49.02％42.45％52.12％   55.88％52.68％52.45％63.14％   67.18％72.68％69.97％66.98％   74.75％89.76％84.21％85.71％   89.27％92.93％86.87％95.24％   94.92％93.66％90.59％96.87％   98.31％91.71％92.45％97.14％
实施例8
PCR荧光定量法检测本发明化合物对2.2.15细胞外HBV DNA的抑制作用
将一定浓度的受试化合物作用2.2.15细胞，与不同时间收集的上清液中HBV DNA，使用Roche乙型肝炎病毒(HBV)核酸扩增(PCR)荧光定量检测试剂盒定量分析上清液中HBV DNA。结果见表5，从表中可以看出受试药物对上清HBV DNA均有抑制作用。
                         表5
  化合物   抑制率
  (HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OHNa4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2   67.8075.9751.5639.17
实施例9
Southern blot法检测本发明化合物对2.2.15细胞内HBV DNA的抑制作用。
将一定浓度的受试化合物作用2.2.15细胞，第9天收集细胞，提取基因组DNA，采用Southern blot法检测受试化合物对细胞内HBV DNA的抑制作用。实验结果显示随着受试化合物浓度的增高，受试药物对细胞内HBV DNA的抑制作用增强，印迹明显变浅。
实施例10
受试化合物对2.2.15细胞内HBV DNA反跳的研究
取处于对数生长期的2.2.15细胞接种于24孔培养板，细胞长至汇合时实验组每孔加入含不同药物浓度培养液，最高浓度为360μg/ml，倍比稀释，最低浓度为2.8μg/ml。阴性对照组每孔加入IMDM培养液，阳性对照组加含不同浓度Lamivudine培养液。收集上清液，同时补充等体积的含不同药物的培养液。于加药第6天吸去加药培养液，加入不含受试化合物的培养液继续培养。使用Roche乙型肝炎病毒(HBV)核酸扩增(PCR)荧光定量检测试剂盒分别测定药物作用的细胞和停药后的细胞上清液中HBV DNA含量，结果发现停药后HBV DNA的含量没有明显反跳现象，与药物作用的细胞上清液中HBV DNA含量之间比较统计学差异没有显著性。
实施例11
本发明化合物对狗肾(MDCK)细胞毒性检测
将MDCK细胞用2％FCS-IMDM制成悬液并调浓度至2×105个/ml，按200μl/孔接种于96孔培养板中，放入37℃，5％CO2温箱中培养24h。待细胞长满单层后弃去原培养液。实验分为正常细胞对照组和实验组，每种化合物设11个浓度组，各组均设四个复孔，200μl/孔。将培养板移入37℃、5％CO2饱和湿度条件的孵箱中培养，每天倒置显微镜下观察细胞的形态及变化，记录细胞病变(CPE)程度。
四甲基偶氮唑蓝(MTT)染色法测定化合物对细胞毒性，向各孔加入5mg/ml MTT溶液10μL，同等条件下继续培养4h后，小心吸弃孔内上清液，加入DMSO100μL/孔，震荡10min，于酶标仪，波长570nm处，测定各孔OD值，按Reed-Muench法计算化合物对MDCK细胞的半数中毒浓度(TC50)。结果见表6。以上操作均在无菌条件下进行。
                         表6
化合物   TC50(μg/ml)
  (HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OHNa4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2   1654.981876.381532.691436.05
实施例12
本发明化合物抗流感病毒H1N1活性检测
将长成单层MDCK细胞的96孔培养板，除对照组外，其余均各组接种100TCID50的H1N1，100μl/孔，37℃，5％CO2饱和湿度条件的孵箱中吸附2h后，弃去病毒液。正常对照组不感染病毒、不加入化合物；病毒对照组，感染病毒，不加入化合物；阳性对照组金刚烷胺组；受试物实验组，加入各化合物TC0以下9个不同浓度的药液。各组均设四个复孔，200μl/孔。37℃，5％CO2饱和湿度条件的温箱中培养，连续观察。采用MTT染色法，在波长570nm处测定各孔OD值。以上操作均在无菌条件下进行。记录结果并计算各化合物在不同浓度下抑制病毒致细胞病变的百分率，按Reed-Muench法计算化合物抑制病毒的半数抑制浓度(IC50)。结果见表7。
                               表7
化合物   IC50(μg/ml)
  (HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OHNa4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2   16.1318.7125.5828.51
实施例13
本发明化合物抗禽流感病毒H5N1活性检测
将长成单层MDCK细胞的96孔培养板，除对照组外，其余均各组接种50TCID50的H5N1，100μl/孔，37℃，5％CO2饱和湿度条件的孵箱中吸附2h后，弃去病毒液。正常对照组不感染病毒、不加入化合物；病毒对照组，感染病毒，不加入化合物；阳性对照组达非组；受试物实验组，加入各化合物TC0以下9个不同浓度的药液。各组均设四个复孔，200μl/孔。37℃，5％CO2饱和湿度条件的温箱中培养，连续观察。采用MTT染色法，在波长480nm处测定各孔OD值。以上操作均在无菌条件下进行。记录结果并计算各化合物在不同浓度下抑制病毒致细胞病变的百分率，按Reed-Muench法计算化合物抑制病毒的半数抑制浓度(IC50)。结果见表8。
                        表8
化合物   IC50(μg/ml)
  (HGly)5[Ce(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OH(HGly)5[Nd(H2O)8ClPTi2W10O40]·NH2OHNa4(H2O)4{Na3.5Ce0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2Na4(H2O)4{Na3.5Sm0.5(H2O)8ClPTi2W10O40}·NH2NH2   20.5125.5629.5833.51
实施例14
本发明化合物治疗乙肝口服药物的制备
将上述实施例中的有效剂量放入混合器中搅拌15分钟，边搅拌边缓慢加入蜂蜜、蔗糖、柠檬酸、硬脂酸镁，混合均匀后加适量蒸馏水，混匀后制成溶液，干燥过滤，制成片剂。
将上述实施例中的有效剂量放入混合器中搅拌15分钟，边搅拌边缓慢加入淀粉、纯水，高速搅拌15分钟，湿粒过16目筛，置烤箱中60℃干燥整粒，加入硬脂酸镁，混均，灭菌装入0号胶囊，制成胶囊。
实施例15
本发明化合物治疗乙肝注射药物的制备
取上述实施例中的有效剂量以微孔滤膜过滤，以每瓶2.0ml的量分装于安瓶中，经-70℃预冷后逐渐升温，得到制备化合物的冻干品。

Claims (4)

1.一种稀土杂多化合物抗病毒药物，其特征在于所述的稀土杂多化合物由如下通式构成：Ap(H2O)q[AyLnz(H2O)jClXW12-mTimO40]·nOg，
其中：A为K、Na阳离子或氨基酸阳离子；X为Si、Ge、P或Se；Ln为镧系元素中La、Ce、Pr、Nd、Pr、Sm、Eu、Gd、Tb或Dy；Og为羟胺或肼；p＝4-9.5，q＝0-4，y＝0-5，z＝0.5-1，j＝1-8，m＝1-3，n＝1-5。
2.权利要求1所述的稀土杂多化合物在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
3.权利要求1所述的稀土杂多化合物在制备治疗禽流感药物中的应用。
4.权利要求1所述的稀土杂多化合物在制备治疗流感药物中的应用。
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CN101161248B (zh) * 2007-11-06 2011-05-04 辽宁大学 一种抗乙型肝炎病毒药物的制备方法
CN104445417A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 西安石油大学 一种环形亚砷钨杂多化合物的合成方法

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