CN1812799A - HIV gp41－衍生肽的改善用药的药物组合物及其在治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种包含由终浓度不低于70mg/ml的合成肽和多元醇混合组成的溶液的药物组合物；其中该合成肽是一种HIV融合抑制剂，和其中该多元醇的终浓度不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％。还提供一种单位剂量的含有合成肽的药物组合物，包含由终浓度不低于70mg/ml的合成肽和多元醇混合组成的含水配方；其中该合成肽是一种HIV融合抑制剂，和其中该多元醇的终浓度不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％。进一步提供一种通过给予感染HIV的个体一种本发明的药物组合物来治疗HIV感染的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种由聚合物和来自艾滋病毒(HIV)gp41的合成肽混合组成的药物组合物。更特别地，本发明包含一种药物组合物，其含有一种多元醇与具有来自HIVgp41的HR1区或HR2区的氨基酸序列的合成肽的混合物。
背景技术
目前众所周知，细胞能通过一种发生在细胞膜与病毒膜之间的融合过程被HIV感染。这个过程通常公认的模式是，病毒外壳糖蛋白复合体(gp120/gp41)与靶细胞膜上的细胞表面受体相结合。在gp120结合到细胞受体上之后(例如，CD4与chemokine共同受体如CCR-5或CXCR-4结合)，诱导gp120/gp41复合体内构象的变化，使得gp41插入到靶细胞膜内并调节膜融合。
在不同的HIV菌株中，gp41的氨基酸序列和它的突变体是为大家所熟知的。图1是通常公认的gp41功能区的图示(注意根据HIV菌株，氨基酸序列号可稍微变化)。融合肽(融合基因(fusogenic)区域)被认为参与插入和破坏靶细胞膜。含有跨膜锚序列的跨膜区域位于该蛋白的C-末端。在融合肽和跨膜锚之间是两个独特的区域，通称为7个一组重复(HR)区域，每个区域具有许多七个一组。离该蛋白N-末端较近的一个区域HR1通常被描述为包含gp160(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列的从大约545至大约595的氨基酸残基。然而，gp160的氨基酸编号取决于该氨基酸序列被推断的菌株。包含HR1区的氨基酸序列和包含HR2区的氨基酸序列在HIV-1的外壳蛋白内是高度保守的区域(Shu et al.，1999，Biochemistry，38：5378-5385；Hanna et al.，2002，AIDS 16：1603-8)。与HR1区相比，距离该蛋白的C-末端较进的HR2区通常被描述为包含gp160(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列的从大约628至大约678的位置上的氨基酸。这些HR区共有结构和功能特征。例如，每个HR区具有许多7个氨基酸残基连续部分或“7个一组”(在每个7个一组内的7个氨基酸被命名为“a”至“g”)，其中在“a”位置和“d”位置的氨基酸通常是疏水的。并且存在于每个HR区内的是一个或多个亮氨酸拉链状基序(又指的是“亮氨酸拉链状重复”)，含有以异亮氨酸或亮氨酸为起始和终止的8氨基酸序列。最为频繁地，HR2区只具有一个亮氨酸拉链状基序，而HR1区具有5个亮氨酸拉链状基序。这些7个一组和亮氨酸拉链状基序的每一个都有助于形成gp41的卷曲螺旋结构和来自HR区的肽的卷曲螺旋结构。通常，已知卷曲螺旋由两个或更多个彼此相互环绕形成寡聚物的螺旋组成，卷曲螺旋带有这样的特点，具有在第一(“a”)和第四(“d”)个位置的疏水残基优势的氨基酸的7个一组重复，带电的残基常常在第五(“e”)和第七(“g”)个位置，并且在“a”位置和“d”位置的氨基酸是影响寡聚状态和链方向的决定因子(见，如，Akey et al.，2001，Biochemistry，40：6352-60)。
在体外试验和体内临床研究中发现来源于HIVgp41的HR1区(HR1肽)或HR2区(HR2肽)的合成肽抑制HIV至寄主细胞的传播(见，例如，Wild et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：9770-9774；授权给本发明受让人的美国专利5,464,933和5,656,480；和Kilby et al.，1998，Nature Med.4：1302-1306)。更特别地，HR1肽，正如通过DP107(也通称为T21；SEQ ID NO：3)举例说明，以1μg/ml的50％有效浓度值(EC50)阻止了T细胞的感染(见，例如Lawless et al.，1996，Biochemistry，35：13697-13708)。HR2肽，正如通过DP178(也通称为T20；SEQ ID NO：4)举例说明，以ng/ml范围的50％有效浓度值(EC50)阻止了T细胞的感染。最先发现的有效的合成肽已在前面被描述过，其含有一个或多个连接到核心HIV gp41氨基酸序列上的增强序列，抑制HIV膜融合并因而阻止病毒至寄主细胞的传播(见，如，本受让人受让的美国专利6,258,782和6,348,568)。目前，象本领域已知的其它肽一样，要最有效地输送抗病毒活性的有效量，这样的合成肽被经常用药(如，每天注射)以在血流中达到和维持一种充分治疗作用的水平。此外，在接受目前可获得的HIV融合抑制剂的可注射溶液配方的个体中，注射部位反应是最为常见的副作用。例如，在T20皮下用药的III期研究中，使用甘露醇基本配方(没有象本发明中教导的多元醇)，98％接受治疗的病人产生注射部位反应(注射反应通过一种或多种变红、肿胀和不适显示出来)，3.3％的病人将这种反应作为提出放弃治疗的原因。目前HIV融合抑制剂的可注射溶液配方的另一个局限性是很难获得理想的含有合成肽浓度不低于100mg/ml的无粘性(这里配方类似凝胶而不是溶液)和/或稳定性(如，超过预定时间，合成肽脱离溶液的沉淀)问题的可注射溶液。
已发现当将多元醇，特别是聚乙二醇(PEG)作为药学上可接受的载体用于药品配方的可注射溶液中时，其表现为很好的耐受性并被认为具有相对低的毒性。因此，在被许多规定认可的含有除了肽和蛋白之外的化学组合物组成的药物可注射溶液配方中，PEG已被用作药学上可接受的载体。在这样的配方中PEG的量以该配方的大约0.1重量百分比至大约5重量百分比典型地存在。PEG还没有被用作保持溶液中蛋白和肽的药学上可接受的载体，但却被用于肽和蛋白的沉淀。例如，使用1％到10％的PEG(w/v；见，如美国专利5462863)循环沉淀可纯化肝炎B表面抗原蛋白；分泌的IgA能用15-25％(w/v)浓度的PEG来沉淀；纤维蛋白原能用总计重量2.5％的PEG来沉淀天冬酰氨酶能用40-60重量％的PEG溶液来沉淀，和抗血友病因子能以3％到6％PEG(w/v)的终浓度来沉淀。因此，使用等于或大于5重量％浓度的PEG于药物组合物中作为药学上可接受的载体的一个问题是能将以可注射溶液配方给药的蛋白或肽从溶液中沉淀出来，这是一个非常不希望获得的结果。在一个实例中(见，如美国专利6,004,549)，披露的是一种由蛋白在多元醇中的悬浮液组成的药物组合物；即一种干扰素晶形悬浮于一种包含40％PEG8000(w/v)的水溶液或50％PEG3350的溶液的一种溶液或凝胶中(PEG后面的数字是所引用的PEG的大约道尔顿分子量大小，本申请中将更详细讨论)。
然而，含有由合成肽(HIV融合抑制剂)和多元醇，如终浓度不低于5重量％(如，重量/体积百分比)且不多于75重量％的PEG，的混合物组成的溶液的药物组合物到目前为止还未被披露过。在本发明发现之前，本领域对符合下列要求的药物组合物配方仍具有长期渴望的需求：(a)能被用作可注射溶液，(b)在具有足够稳定性用于特定目的的，此外，能减少需要给予有效量合成肽的注射次数以达到治疗效果，溶液中含有浓度不低于100mg/ml的合成肽(HIV融合抑制剂)，和(c)可使注射部位反应降到最低。本发明满足这些要求。
发明内容
本发明为满足这一需求，提供一种药物组合物，其包含一种由合成肽(HIV融合抑制剂)和多元醇混合组成的溶液的药物组合物，其中多元醇的终浓度不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％，优选不低于10重量％且不高于50重量％。该药物组合物包含一种具有意想不到效果的注射溶液配方，并且与目前使用的配方相比，有重大提高。特别地，本发明的药物组合物包含一种可注射溶液配方，当与甘露醇基本配方或本领域公知的其它配方相比时，其(a)极大地降低了制备药物组合物过程中的溶解时间；(b)极大地降低了药物组合物的粘度；(c)提供一种合适的围绕合成肽(HIV融合抑制剂)的微环境，其另一好处是允许高浓度的(如，等于或大于100mg/ml)合成肽(HIV融合抑制剂)被溶入溶液中并保持期望的产品寿命的稳定溶液；和(d)当被用作注射溶液配方时，在范围和强度上可显著降低注射部位反应。
本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，包括混合合成肽与多元醇，其中多元醇的终浓度不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％，更优选不低于10重量％且不高于50重量％。
本发明还提供一种治疗HIV感染(优选，HIV-1感染)的方法，包括给感染HIV的个体施用本发明的药物组合物。优选，药物组合物的用量为有效抑制HIV传播至靶细胞，和/或有效抑制gp41-介导的HIV至靶细胞的融合。
本发明还提供的是，在一种单位剂量的包含合成肽(HIV融合抑制剂)的药物组合物中，其中药物组合物包含一种由如下组成的含水配方：(a)作为药学上可接受的载体存在的多元醇的单位剂量，含量不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％，更优选，作为药学上可接受的载体存在的多元醇的单位剂量含量不低于药物组合物的10重量％且不高于50重量％，和(b)合成肽的含量不低于70mg/ml且不高于500mg/ml，更优选不低于100mg/ml且不高于250mg/ml。本发明还提供一种治疗HIV感染(优选HIV-1感染)的方法，包括向感染HIV的个体给予本发明的单位剂量的含有合成肽(HIV融合抑制剂)的药物组合物。优选，该药物组合物的用量为有效抑制HIV至靶细胞的传播，和/或有效抑制gp41-介导的HIV至靶细胞的融合。
当与附图相结合阅读时，本发明的上述和其它目的、特征、以及优点将在下面的发明详述中显而易见。
附图说明
图1是HIV gp41的示意图，显示了7个一组重复1区(HR1)和7个一组重复2区(HR2)，连同gp41的其它功能区。显示了对应于HIV-1菌株LAI的HR1(SEQID NO：1)和HR2(SEQ ID NO：2)的代表性肽序列，用于说明目的。根据氨基酸残基在菌株HIVIIIB的gp160内的位置来给他们编号。
具体实施方式
发明详述
定义
术语“个体”，当在此使用时，对于说明书和权利要求书来说，指的是哺乳动物，特别是人。
术语“靶细胞”，当在此使用时，对于说明书和权利要求书来说，指的是能被HIV感染的细胞，优选，该细胞是人的一个细胞或人的多个细胞；更优选，是能被HIV通过包括膜融合的过程感染的人的多个细胞。
术语“药学上可接受的载体”，当在此使用时，对于说明书和权利要求书来说，指的是不能实质上改变其被加入到的活性成分(如，包含HIV融合抑制剂的合成肽)的生物活性的载体剂。依照本发明，在包含本发明的可注射含水配方的药物组合物中，多元醇是药学上可接受的载体。除了其中所包含的多元醇以外，药物组合物可以包含一种或多种额外的药学上可接受的载体(也就是，一种或多种除多元醇之外的药学上可接受的载体)。正如本领域那些技术人员所公知，为用于可注射溶液或含水配方，合适的药学上可接受的载体可包含一种或多种物质，包括但不限于，水、缓冲水、生理盐水、0.3％甘氨酸、含水酒精、等渗含水缓冲剂；并可进一步包括一种或多种物质例如甘油、油脂、盐如钠、钾、镁和铵、磷酸盐、碳酸酯、脂肪酸、糖类(如，甘露糖醇)、多糖、赋形剂、和防腐剂和/或稳定剂(用以增强自身寿命或作为组合物的制造和配送所必需的且适合的)。优选，载体适合于静脉、肌肉、皮下或肠胃外用药(例如，通过注射)。
术语“氨基酸”，对于说明书和权利要求来说以及根据本发明中所使用的合成肽，指的是具有至少一个自由氨基和至少一个自由羟基的分子。该氨基酸可以具有一个以上氨基，或一个以上羟基，或可进一步包含除氨基或羟基之外的一个或多个自由化学反应基团(如，羟基、巯基，等)。该氨基酸可以是自然产生的氨基酸(如，L-氨基酸)、非自然产生的氨基酸(如，D-氨基酸)、合成氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸衍生物、氨基酸前体、和保守置换。本领域任一技术人员都将知道，合并入肽的氨基酸的选择在某种程度上取决于抗病毒肽所需的特有的物理、化学或生物学特性。这些特性在某种程度上由结构和功能的确定来决定(如，详细描述于本申请中的抗病毒活性)。例如，本领域技术人员从本申请中的描述将知道合成肽的氨基酸可由一个或多个自然产生的(L)-氨基酸和非自然产生的(D)-氨基酸组成。可使用优选的氨基酸，把除了优选之外的氨基酸排除在外。
“保守置换”，与本发明中使用的合成肽的氨基酸序列相关，是下文中使用的术语，对于说明书和权利要求来说，指的是合成肽序列中一个或多个氨基酸置换，以致抗病毒活性没有实质上的改变(如，它在置换之前以毫微克分子范围的浓度抑制HIV gp41介导的融合，那么置换后对HIV gp41介导的融合的抑制仍被观察在毫微克分子范围内)。正如本领域所公知，“保守置换”通过前述的功能来定义，并包括具有实质上相同极性、大小、亲水性、和/或芳香性的氨基酸作为替换氨基酸的置换。这些置换对于本领域那些普通技术人员来讲是公知的，其包括，但不限于，甘氨酸-丙氨酸-缬氨酸；异亮氨酸-亮氨酸；色氨酸-酪氨酸；天冬氨酸-谷氨酸；精氨酸-赖氨酸；天冬酰胺-谷氨酰胺；和丝氨酸-苏氨酸。这些置换也可包括根据发现于实验室和/或临床的HIV分离株的gp41的相关HR区不同氨基酸位置的多态现象，其中的HIV分离株从公开的数据库中很容易获得且是本领域公知的。
术语“天然序列”，当在此使用时，对于说明书和权利要求来说以及根据HIV-1gp41的HR1区或HR2区的氨基酸序列，指的是发现于实验室的HIV菌株和/或HIV临床分离株的自然产生的序列。这些序列从公开的基因数据库如GenBank中很容易获得，正如发现于HIV gp41的HR1区和HR2区的氨基酸序列的不同氨基酸位置的置换(如，多态性)一样。
术语“多元醇”，当在此使用时，对于说明书和权利要求来说，指的是被用作药学上可接受的载体的聚合物，优选是水溶性的多元醇，其可包括，但不限于，聚乙二醇(“PEG”)、聚丙二醇(“PPG”)、二乙二醇、三乙二醇、乙二醇、二丙二醇、包含PPG(如，乙二醇/PPG)的共聚物、包含PEG的共聚物(如，PEG/PPG)、及其类似物。多元醇包含均聚物和共聚物，且可进一步具有由本领域技术人员公知的分支结构和线型结构组成的结构。优选，当在个体体内应用时，该聚合物实质上是无毒的。在一个优选的具体实例中，该聚合物的分子量范围为大约200道尔顿至大约20,000道尔顿；在一个更优选的具体实例中，该聚合物的分子量范围为大约300道尔顿至大约10,000道尔顿。应用于本发明的优选的聚合物包括聚乙二醇，应用于本发明的更优选的聚合物包括分子量范围不低于1000道尔顿且不高于10,000道尔顿的聚乙二醇。例如，聚乙二醇由许多重复的氧乙烯基组成，重复的氧乙烯基的平均数量通常与该聚乙二醇的平均分子量有关。在连续的实施例中，聚乙二醇6000(PEG6000)被描述为具有分子量范围为5000道尔顿至7000道尔顿(如，分子量范围不低于大约1000道尔顿且不高于10,000道尔顿)。类似地，PEG1500被描述为具有分子量范围为大约1430道尔顿至大约1570道尔顿。优选的聚合物可被应用于本发明中，把除了优选之外的聚合物排除在外。
术语“合成肽”和“HIV融合抑制剂”在此被同义使用，与应用于本发明中的肽相关，对于说明书和权利要求来说，指的是一种肽(a)通过化学合成、重组表达、大分子的生物化学或酶的破碎作用、大分子的化学分解、前述的组合来制备或者，通常，通过本领域任何其它方法产生，并被分离；(b)包括长度不低于大约15个氨基酸且不高于大约60个氨基酸残基的氨基酸序列，并且由至少10个邻接的包含于HIV(更优选HIV-1)gp41的HR1区或HR2区的氨基酸组成；和(c)能抑制HIV至靶细胞的传播(优选，通过结合到HIV-1gp41的HR区并抑制HIV-1和靶细胞之间的融合)，能通过评价体内和/或体外的抗病毒活性来测定，本申请中将更加详细描述。术语“分离的”，当根据肽使用时，指的是合成肽实质上不含有没有成为肽自身内部结构一部分的成分；举例来说，例如当通过重组技术生产时，实质上不含有细胞材料或培养基，或者当化学合成或利用生化或化学方法生产时，实质上不含有化学前体或其它化学药品。在其氨基酸序列中，合成肽可包括发现于HIV gp41相关区域的序列内的一个或多个保守性置换和/或一个或多个多态现象，或者可包括一个或多个能增加螺旋结构稳定性和/或影响低聚反应的氨基酸置换，致使肽自身组装成三聚体(trimer)，如果它能保持抗HIV-1病毒活性的话。此外，该氨基酸序列除了具有来源于HIV gp41的核心肽之外，还可包括一个或多个连接到核心肽上的增强肽，如在N-末端、在C-末端或在N-末端和C-末端，或者可具有来源于一个或多个HIV-1、HIV-2、和SIV的核心肽(见，如美国专利6,258,782)。根据应用于药物组合物中的合成肽，该合成肽能以单体存在，或以寡聚形式(oligomeric form)存在，其包括，但不限于，二聚体、三聚体、四聚体、或五聚体。例如，包含经修饰的HR1肽的合成肽优选自身组装成三聚体(如，由三分子合成肽组成的三聚体)。优选，应用于本发明的合成肽可包括长度不低于15个氨基酸且不多于60个氨基酸残基的序列，优选，长度不低于36个氨基酸且不多于51个氨基酸，更优选，长度不低于大约41个氨基酸且不多于大约51个氨基酸。优选，对于包含来源于HIV-1gp41的HR1区的序列的合成肽来说，该合成肽包含SEQ ID NO：1氨基酸序列上至少15个氨基酸残基的邻接序列，作为HR1区(举例来说，如，通过单字母氨基酸名称标注的，NNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKD，其为SEQ ID NO：1的第18个氨基酸残基至第54个氨基酸残基)内的重要决定因子已被发现影响本申请中所描述的结构、生化和抗病毒参数。优选，对于来源于HIVgp41的HR2区的合成肽序列来说，该合成肽包含SEQ ID NO：2氨基酸序列上至少15个氨基酸残基的邻接序列，更优选，QQEKNEQEL(其为SEQ ID NO：2的第43个氨基酸残基至第51个氨基酸残基)作为HR2区内的重要决定因子已被发现影响本申请中所描述的结构、生化和抗病毒参数。众多可应用于本发明的此种合成肽先前已被披露于，如，美国专利5656480、6133418、6258782。对于图表来说，可应用于本发明的典型的合成肽包括，但不限于，包含SEQ ID NOs：3-95中列出的氨基酸序列的合成肽。当“合成肽”与本申请中的“多元醇”或“PEG”共同使用时，相对于本发明的药物组合物的成分，以及对说明书和权利要求来说，指的是合成肽与聚合物没有结合在一起(如，没有共价结合)。
作为本领域标准的术语“重量百分比”，能与重量体积百分比同义使用，用于此处对说明书和权利要求来说，指的是每毫升(ml)溶液中药物组合物的某一成分(如，多元醇)的毫克数(mg)，乘以0.1，这在下面的描述中将更加显而易见。
术语“溶液”，作为本领域的标准，指的是其内溶有一种或多种固体的含水溶液，用于本申请对说明书和权利要求来说，指的是在实际浓度和温度的使用条件下，正如本申请详细描述的以及作为本领域可注射药物配方的标准，含有其内溶解合成肽和多元醇的水溶液。与悬浮液的形式相对照，本领域中有多种公知的方法来判别溶液的形式，如检测视觉清晰度(与浑浊的悬浮液相比，溶液透明)，光传播，以及类似的方法。
本发明将在下面的实施例中被详细说明，这些实施例不是限制目的。
实施例1
在这个实施例中，阐述的是一种根据本发明的药物组合物，其中阐述的几个具体实例中应用了T1249(SEQ ID NO：5，见美国专利6,258,752)。然而，可以理解(通过此处的实施例显示)除了T1249(SEQ ID NO：5)之外的合成肽能被用于根据本发明的药物组合物，特别是因为这类合成肽(HIV融合抑制剂肽)共有结构、生化、和功能特征。更特别地，这类合成肽都含有卷曲螺旋7个一组重复，这有助于在含有本申请中详细描述的多元醇的水溶液中可溶性分子间的相互作用。其它共有的结构、生化和功能特征包括，但不限于，含有一个或多个亮氨酸拉链状基序的氨基酸序列、卷曲螺旋倾向、低聚反应倾向、和抑制HIV至靶细胞传播的能力。
用于本申请实施例中的肽在肽合成器上通过使用标准固相合成技术以及标准FMOC肽化学来合成，或者通过美国专利6281331中描述的肽片段装配合成。在这些实施例中，合成肽进一步包含反应官能团；如，通过乙酰基封锁N-末端和通过氨基封锁C-末端。从树脂上切离下来后，沉淀合成肽，并将沉淀物冻干。然后使用反相高效液相色谱法纯化这些肽；再使用电喷雾(electrospray)质谱分析来证实肽的一致性。
正如本实施例中所描述，提供一种由溶液组成的药物组合物，该溶液包含在药物组合物中终浓度不低于100mg/ml的合成肽，和终浓度不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％，更优选不低于10重量％且不高于50重量％的多元醇。还提供一种单位剂量的含有合成肽(HIV融合抑制剂)的药物组合物，其中药物组合物包含一种含水配方，该含水配方包含：含量不低于单位剂量药物组合物的5重量％，更优选，不低于10重量％的以药学上可接受载体存在的多元醇。在一个优选的具体实例中，多元醇不高于药物组合物的75重量％，更优选不高于药物组合物的50重量％。优选，药物组合物中合成肽的终浓度不低于70mg/ml且不高于500mg/ml，更优选，不低于100mg/ml且不高于250mg/ml。进一步提供一种单位剂量的含有合成肽(HIV融合抑制剂肽)的药物组合物，其中该药物组合物包含一种含水配方，该含水配方包含：含量不低于单位剂量药物组合物的10重量％，但不高于50重量％的以药学上可接受载体存在的多元醇。优选，药物组合物中合成肽的终浓度不低于70mg/ml且不高于500mg/ml，更优选，不低于100mg/ml且不高于250mg/ml。
临床上先前使用的可注射溶液配方包含T1249(SEQ ID NO：5)，其单位剂量为12.5mg/ml、25mg/ml或48mg/ml，配方的基础是“甘露醇配方”。例如，48mg/ml单位剂量包含含有55mgT1249，和40mg甘露醇的冻干组合物，其中甘露醇事先调节PH值，然后在作为单位剂量注射之前用1.1ml无菌水溶解。对含有高剂量(最希望获得地，是单位剂量不低于100mg/ml)T1249(SEQ ID NO：5)的注射溶液配方有长期渴望的需求。正如申请中详细描述，配置各种不同的药物组合物以满足这一需求。表1显示了含有标准含量PEG(如，大约0.5重量％)和合成肽的溶液配方(“配方A”)与本发明的药物组合物(如，不低于10重量％)(“配方B”)之间的对比，每种都用1.1ml无菌水溶解。令人惊讶的是，与配方A相比，含有10重量％PEG的药物组合物(配方B)极大降低了溶解时间，然而仍然能提供一种通过注射使用的溶液(注射性(syringibility)指的是通过一种符合用作药物配方的可注射溶液的27规格针的通道)。使用本领域标准的方法通过高压液相色谱法测量含量。
表1
| 配方A | 配方B | |
| T-1249(SEQ ID NO：5) | 118mg/ml | 118mg/ml |
| PEG 1500含量 | 5.5mg/ml | 110mg/ml |
| 甘露醇含量 | 27.5mg/ml | 27.5mg/ml |
| 溶解时间 | 19分钟 | 12分钟 |
| 注射性 | 是 | 是 |
| pH | 6.8 | 6.8 |
产生对药物组合物的额外说明(见，如表2，配方“1”、“2”、“3”、“4”和“5”)，其中PEG1500的含量选自110mg/小瓶(10重量％)和330mg/小瓶(30重量％)之间的用量范围。如表2所示，在用1ml水(药品级别)溶解冻干形式的药物组合物制备可注射溶液配方的过程中，溶解时间的范围为从不到1分钟至大约5分钟。表2还显示了注射性(syringibility)对于所有测试的药物组合物配方都合格；并且物理稳定性(如，在室温下，通过溶液的视觉清晰度/透明度测得)对于所有测试的药物组合物配方都令人满意。还对根据本发明的以粉末形式的药物组合物的药品稳定性进行研究，结果显示稳定性适合本领域公知的药物应用。
表2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| T-1249(SEQ IDNO：5)含量(mg/ml) | 118 | 118 | 118 | 118 | 118 |
| PEG1500含量(mg/ml) | 110 | 165 | 220 | 275 | 330 |
| 甘露醇含量(mg/ml) | 27.5 | 27.5 | 27.5 | 27.5 | 27.5 |
| 在1ml水溶液中的溶解时间(分钟) | 3-4 | 5 | 3-4 | 3-4 | ＜1 |
| 使用27规格针的注射性(Syringibility) | 是 | 是 | 是 | 是 | 是 |
| 室温下的物理稳定性 | ＞4天 | ＞4天 | ＞4天 | ＞4天 | ＞4天 |
根据本发明的包含合成肽于多元醇溶液中的药物组合物的另外一些实施例被系统阐明用以评价临床应用。一些说明性的实施例提供于表3，包括含有终浓度不低于100mg/ml合成肽(“配方X”，“配方Y”，“配方Z”)的药物组合物，以及含有终浓度200mg/ml合成肽的药物组合物(“配方H”，“配方I”，“配方K”)。其中pH范围显示于表3，使用氢氧化钠或乙酸或其它合适的碱或酸来调节PH至想要得到的PH范围。而且，配方H-J含有乙醇，更优选乙醇(200强度标准)的浓度为120mg/ml。
表3
| X | Y | Z | H | I | J | |
| T-1249(SEQ IDNO：5)(mg/ml) | 100 | 100 | 100 | 200 | 200 | 200 |
| PEG 1500(mg/ml) | 92 | 91.7 | 91.7 | 167 | 167 | 167 |
| 甘露醇(mg/ml) | 23. | 22.9 | 22.9 | --- | --- | --- |
| pH | 6.5-9.0 | 6.8 | 8.0 | 6.8-9.0 | 6.8 | 8.0 |
此外，还对根据本发明的溶液形式(如，表3的配方Y)的药物组合物进行药品稳定性研究，在48小时后和不同温度下(如5℃、25℃和40℃)，评价这些参数如合成肽含量、渗透度、PH、和溶液外观，结果未观察到显著变化。
实施例2
在这个实施例中，阐述的是意想不到的效果，即当与先前公知的含有合成肽的药物组合物配方相比时，使用根据本发明的作为注射溶液的药物组合物可从发生率和强度方面降低注射部位反应。使用本领域公知的用于注射部位反应的标准模型，通过皮下路径将待测的以可注射含水配方形式存在的药物组合物施与兔子，能从实验上确定注射部位反应。典型地，该可注射含水配方，作为单位剂量，将在每个动物上注射4-5个部位。表4显示了当使用含有大约100mg合成肽但不含有多元醇(“配方C”)的含水配方，与使用含有大约100mg合成肽和10重量％多元醇(“配方D”，见，如，表2中1)的含水配方，以及和使用含有大约100mg合成肽和30重量％多元醇的含水配方(“配方E”，见，如，表2中5)相比时，注射部位反应的对比，每种配方都在许多动物上(典型地7-15之间)被测试，“感染部位”的数量定义如下：
观察到的注射反应位点的数量/注射位点的数量。
通过目测检查注射位点记录刺激处，各自得分定义如下：
与周围区域相比，“0”-没有可辨别的反应；“1”-轻微充血和变色；“2”-中等充血和变色；“3”-明显变色；“4”-小区域坏死；“5”-大面积坏死，可能包括皮下肌肉。根据刺激处得分的平均数，将刺激划分等级如下：“无”-0.0到0.4；“轻微”-0.5到1.4；“适度”-1.5到2.4；“中等”-2.5到3.4；“显著”-3.5到4.4。
表4
| 配方 | #感染部位 | 刺激平均得分 | 刺激等级 |
| C | 11/13 | 3.8 | 显著 |
| D | 08/12 | 2.2 | 中等 |
| E | 04/12 | 1.2 | 轻微 |
如表4所示，包含由合成肽(HIV融合抑制剂的浓度不低于70mg/ml且不高于500mg/ml，更优选不低于100mg/ml且不高于250mg/ml)和多元醇(如，终浓度不低于药物组合物的10重量％且不高于50重量％)混合组成的溶液的药物组合物，当将其用作可注射溶液配方与包含等量合成肽但没有多元醇的注射配方相比时，在发生率和强度上，都降低了注射部位反应。有趣的是，当制作除了未包括合成肽之外的同样的配方(C、D和E)，并经皮下用药时，没有一种合成配方诱导明显的(通过刺激等级测定)注射部位反应。
此外，使用本发明教导的多元醇为溶液中的溶解度和稳定性的条件做准备，从而允许获得每ml药物组合物可注射含水配方中合成肽的含量大于100mg。因此，当与本发明之前公知的合成肽配方(如，含有25mg/ml或50mg/ml)相比时，本发明的药物组合物能降低需要使用的有效量的合成肽以达到治疗效果的注射次数。在这点上，个体被分成两组：接受2个皮下剂量的甘露醇配方(没有多元醇)的个体，每个剂量包含48mg合成肽(输送的合成肽的总量为96mg)；和接受单个皮下剂量的本发明的药物组合物的个体(见，如，表3的配方Y)；接受的每一组在相同的解剖学部位用药。在分析相关生物利用度和生物等值之前(如，过时的血浆浓度和药代动力学变化图表(profiles))，血浆浓度被调至有效剂量。研究结果显示，在包含2个较低剂量甘露醇配方的用量和根据本发明的包含合成肽和多元醇的药物组合物的单剂量之间，生物等值和生物利用度是相似的。
在另一个研究中，从生物活性方面(如，抗HIV-1病毒的能力)比较根据本发明的药物组合物与标准的甘露醇配方(没有多元醇，正如先前本文描述过的)。在这个研究中，使用HIV-1感染试验来确定被比较配方的各自抗病毒潜能。更特别地，使用体外感染试验(“Magi-CCR5感染试验”，见，如，美国专利6258782)观察到的抗病毒活性已显示出与体内观察到的同样HIV融合抑制剂肽(见，如，Kilby et al.，1998，Nature Med.4：1302-1307)的抗病毒活性合理相关。这些试验应用表达衍生cMAGI的指示器细胞系MAGI或CCR5记录了感染病毒滴定度的降低。两个细胞系都利用HIV-1 tat的能力来激活由HIV-LTR驱动的β-半乳糖苷酶报告基因的表达。β-gal报告子已被修饰定位于核内，并由于感染后的几天内强烈的核染色，所以能被X-gal底物检测到。如果在染色之前只有一轮感染，那么被染色的核的数量因此能被解释为等于激发的接种体内感染病毒粒子的数量。使用CCD-成像仪计算受感染的细胞，初期的和实验室的合适的分离株在输入的病毒和通过成像仪目测的受感染细胞的数量之间显示为线性关系。在MAGI和cMAGI试验中，感染滴定度降低50％(Vn/Vo＝0.5)是很有意义的，并提供了评价抗病毒活性初步中止值(“IC50”被定义为产生感染滴定度降低50％的稀释)。用于测试抗病毒活性的包含合成肽的各个配方被稀释至用以对比的同等浓度，并被测试于两倍或三倍针对调节产生大约1500-2000个受感染细胞/容皿(well)的HIV接种体，该容皿为48容皿微量滴定板的容皿。合成肽(在各自配方内)被加到cMAGI或MAGI细胞，接下来是病毒接种体；24小时后，加入感染和细胞-细胞融合的一种抑制剂(如T20，SEQ ID NO：4)来阻止第二轮HIV感染和细胞-细胞的病毒传播。这些细胞被培养2天多，然后用X-gal底物固定和染色来检测感染HIV的细胞。用CCD-成像仪来确定每个对照中受感染细胞的数量和肽稀释，然后计算IC50。比较包含于甘露醇配方中的合成肽的生物活性与包含于根据本发明的药物组合物中的合成肽的生物活性(见，如，表3的配方Y)，如表5中所阐明的，显示了在针对HIV-1的病毒的潜能方面没有实质性的差别。
表5
| 配方 | IC50(ng/ml) |
| 甘露醇配方 | 3.6±0.2 |
| 药物组合物(配方Y) | 3.7±0.4 |
实施例3
从本申请的叙述，本领域技术人员很清楚，由于这类HIV融合抑制剂肽(如本文先前详细描述的)在结构、功能、和组成上的相似，因此，根据本发明的药物组合物可以是由任何一种或多种HIV融合抑制剂肽(如，浓度不低于70mg/ml，更优选不低于100mg/ml)与终浓度不低于药物组合物重量的10％且不高于50％的多元醇混合组成的溶液，用作可注射溶液配方。在那点上，T20(SEQ ID NO：4)被用作包含于根据本发明的药物组合物的合成肽。表6显示了根据本发明的药物组合物的另一个说明性实施例。这个药物组合物的实施例，含有终浓度不低于药物组合物重量的10％且不高于50％的多元醇，而且显示了当与不含多元醇的类似配方相比时，溶解时间降低。根据超过一天的目视检测，溶液在室温保持稳定。使用本申请实施例2中概括的方法来检测抗病毒潜能(ng/ml中的IC50)，能与用纯药观察到的结果相匹敌。
表6
| 溶解的 | |
| T20含量(SEQ IDNO：4) | 180mg/ml |
| PEG 1500含量 | 208mg/ml |
| 溶解时间 | ＜5分钟 |
| 注射性 | 是 |
| pH | 调节到9.0 |
| IC50 | 6.6±1.2 |
组合物的进一步说明性实施例提供于表7。本领域技术人员很清楚，期望获得的最终PH值的范围6.5到9.5，可取决于多元醇的量和/或形式，或者本领域公知的其它因素，正如使用本领域公知的标准方法能确定。
表7
| 合成肽 | 180mg | 150mg | 75mg |
| PEG 1500含量 | 208mg | 125mg | 125mg |
| 所需的氢氧化钠 | 调节pH 6.5-9.5 | 调节pH 6.5-9.5 | 调节pH 6.5-9.5 |
| 所需的盐酸或醋酸 | 调节pH 6.5-9.5 | 调节pH 6.5-9.5 | 调节pH 6.5-9.5 |
| 无菌水 | 1.0ml | 1.0ml | 1.0ml |
实施例4
本发明提供药物组合物，其包含含有抗病毒活性的HIV融合抑制剂的合成肽，其抗病毒活性能通过抑制HIV至靶细胞的传播，和/或抑制gp41-介导的HIV至靶细胞的融合被证实。还提供了一种治疗HIV-1感染的方法，包括将根据本发明的药物组合物施与感染HIV-1的个体。优选，该药物组合物的量为有效抑制HIV至靶细胞的传播，和/或有效抑制gp41介导的HIV至靶细胞的融合。这种方法可包括在细胞存在的情况下，将病毒与一定浓度的根据本发明的药物组合物接触，有效抑制细胞被HIV感染。这种方法也可包括添加给病毒和细胞一定量的根据本发明的药物组合物，有效抑制gp41介导的病毒和细胞之间的融合。这些方法可被用于治疗感染了HIV的个体(治疗性的)或被用于对待那些以陌生的方式暴露于或以高危险方式(如，通过毒品使用或高危性行为)暴露于HIV的个体(预防性的)。因此，例如，在个体感染了HIV-1的情况下，一定有效量的药物组合物将成为足够(通过其自身和/或与摄入的剂量相结合)降低HIV病毒在被治疗个体中组装的剂量。本领域技术人员众所周知，有几种标准方法用于测量HIV病毒的组装，其包括，但不限于，通过外周血单核细胞的定量培养和通过血浆HIV RNA的测量。在本发明的方法中，本发明的药物组合物能单次用药地、间歇地、周期性地、或连续地被施用，正如被医疗从业者所决定的，如通过监测病毒的组装。根据本发明的药物组合物能显示出增效结果，当与其它治疗HIV(如，本领域公知的，包括，但不限于，其它参入的抑制剂(如，CCR5抑制剂、人类同族体(retrocyclin)、及类似物)，HIV整合酶抑制剂、反转录酶抑制剂(如，核苷或非核苷)，蛋白酶抑制剂、及类似物(见，如，美国专利6475491，其披露的内容在此结合作为参考)的抗病毒药物、蛋白酶抑制剂，以及类似物组合(如，当同时使用，或与某种药物循环交替使用时)使用时，能抑制HIV至靶细胞的传播。
要被施用的本发明的药物组合物的有效剂量(“浓度”)能通过本领域那些技术人员公知的方法来测定；如，通过测定潜能、生物半衰期、生物利用率、以及毒性。在一个优选的具体实例中，从本领域技术人员使用公知的体外和体内研究方法获得的数据测定了有效剂量的范围。例如，抗病毒活性的体外感染试验，如本领域公知的那些，使本领域技术人员能测定为阻止(如，抑制传播)一定量病毒感染所需的平均抑制浓度(IC)(如，50％抑制，IC50；或90％抑制，IC90)。此外，能使用体外杂交细胞形成试验来测定抑制gp41介导的融合靶细胞所需的浓度。然后本领域技术人员使用从一个或多个临床或实验研究中获得的药代动力学数据能选择出合适的剂量，致使能获得共轭物体的最小血浆浓度(C[min])，等于或超过预先确定的IC值。然而，剂量范围典型地依赖选择用药的路线和剂量的配方，因此，根据本发明的药物组合物的代表性剂量范围为不低于0.1μg/kg体重且不高于10mg/kg体重；优选剂量范围为大约0.1-100μg/kg体重；更优选，包含根据本发明的药物组合物的合成肽的一个单位剂量为从大约100mg到大约250mg。
本发明的药物组合物能以任何能使活性剂到达靶细胞(能被HIV感染的细胞)的方式给药个体。因此，本发明的药物组合物能以任何合适的技术包括，但不限于注射(如，肌肉的、腹膜内的、静脉内的、或皮下注射或输入、真皮下的、或植入)给药。给药的特效路线将依赖于，如，个人的病历，包括来自此给药的任何觉察的或预期的副作用，和被给药的药物组合物配方(如，药物组合物包含的多元醇和合成肽的性质)。最优选，给药是通过注射(使用，如，静脉或皮下方式)，但也能通过连续输入(使用，如，缓释装置，或小型真空泵如渗透泵，及类装置)。根据本发明的药物组合物能进一步包含一种或多种除多元醇之外的药学上可接受的载体；并且能进一步依赖于期望获得的溶液配方、输送部位、给药方法、给药时间安排、和医师公知的其它因素。
本发明具体实施例的上述描述已被详细描述用于说明目的。鉴于描述和说明，本领域的其它技术人员，通过应用现有知识，能合理地修改和/或改编本发明用于不同应用，而不背离基本方案；因此，这些修饰和/或改编被规定为在所附的权利要求的意义和范围之内。
序列表
<110>特里梅里斯公司
<120>HIV gp41-衍生肽的改善用药的药物组合物及其在治疗中的应用
<130>TRM-003
<150>US 60/414,441
<151>2002-09-27
<150>10/
<151>2003-09-16
<160>95
<170>PatentIn译文3.2
<210>1
<211>60
<212>PRT
<213>艾滋病毒1型
<400>1
Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln
1 5 10 15
Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln
20 25 30
Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val
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Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly Ile
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<210>2
<211>64
<212>PRT
<213>艾滋病毒1型
<400>2
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1 5 10 15
Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu
20 25 30
Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu
35 40 45
Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe
50 55 60
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<212>PRT
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<223>合成的
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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<213>人工的
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Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu
20 25 30
Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln
35 40
<210>31
<211>34
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>31
Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly
1 5 10 15
Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys
20 25 30
Asp Gln
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<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>32
Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His
1 5 10 15
Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu
20 25 30
Leu Leu Glu Leu
35
<210>33
<211>41
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>33
Cys Gly Gly Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu
1 5 10 15
Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu
20 25 30
Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln
35 40
<210>34
<211>31
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>34
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1 5 10 15
Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val
20 25 30
<210>35
<211>41
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>35
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1 5 10 15
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20 25 30
Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gly Gly Cys
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<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>36
Cys Gly Gly Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu Ala Gln Gln His Leu
1 5 10 15
Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Ile Leu
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Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gly Gly Cys
35 40
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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<220>
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<400>39
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<211>36
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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<213>人工的
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<213>人工的
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<213>人工的
<220>
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<211>46
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<213>人工的
<220>
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<213>人工的
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<213>人工的
<220>
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<213>人工的
<220>
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<213>人工的
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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<220>
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<213>人工的
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<223>合成的
<400> 64
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<213>人工的
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<210>66
<211>49
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>66
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Lys
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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<213>人工的
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<223>合成的
<400>68
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<213>人工的
<220>
<223>合成的
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Gly Ile Lys Gln Leu Gln Ala Arg Val Leu Ala Leu Glu Arg Tyr Ile
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<211>51
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>70
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<212>PRT
<213>人工的
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<223>合成的
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<213>人工的
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<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>90
Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu
1 5 10 15
Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu
20 25 30
Glu Leu Asp Lys
35
<210>91
<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>91
Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile
1 5 10 15
Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu
20 25 30
Leu Asp Lys Trp
35
<210>92
<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>92
Asn Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln
1 5 10 15
Gln Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser
20 25 30
Leu Trp Asn Trp
35
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<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>93
Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu
1 5 10 15
Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp
20 25 30
Asn Trp Phe Asn
35
<210>94
<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>94
Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys
1 5 10 15
Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn
20 25 30
Trp Phe Asn Ile
35
<210>95
<211>36
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成的
<400>95
Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn
1 5 10 15
Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp
20 25 30
Phe Asn Ile Thr
35
Claims (20)
1、一种药物组合物，由包含合成肽与多元醇的混合物的溶液组成；其中该合成肽是一种HIV融合抑制剂，该合成肽在药物组合物中的终浓度不低于70mg/ml且不高于500mg/ml；和其中多元醇的终浓度不低于药物组合物的5重量％且不高于75重量％。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中合成肽在药物组合物中的终浓度不低于100mg/ml且不高于250mg/ml。
3、权利要求1所述的药物组合物，其中多元醇的终浓度不低于药物组合物的10重量％且不高于50重量％。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，其中多元醇包含聚乙二醇。
5、根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含一种除多元醇以外的药学上可接受的载体。
6、一种治疗HIV感染(优选，HIV-1感染)的方法，包含给感染HIV的个体施与根据权利要求1所述的药物组合物。
7、一种药物组合物，由包含合成肽与多元醇的混合物的溶液组成；其中该合成肽是一种HIV融合抑制剂，该合成肽在药物组合物中的终浓度不低于100mg/ml且不高于250mg/ml；和其中多元醇的终浓度不低于药物组合物的10重量％且不高于50重量％。
8、根据权利要求7所述的药物组合物，其中多元醇包含聚乙二醇。
9、根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包含一种除多元醇以外的药学上可接受的载体。
10、一种治疗HIV感染(优选，HIV-1感染)的方法，包含给感染HIV的个体施与根据权利要求7所述的药物组合物。
11、一种单位剂量的含有合成肽的药物组合物，其中该药物组合物包含由如下组成的含水配方：
(a)作为药学上可接受的载体存在的多元醇的含量不低于单位剂量药物组合物的5重量％且不高于75重量％；和
(b)包含HIV融合抑制剂的合成肽在药物组合物中的终浓度不低于70mg/ml且不高于500mg/ml。
12、根据权利要求11所述的包含合成肽的药物组合物，其中合成肽在药物组合物中的终浓度为不低于100mg/ml且不高于250mg/ml。
13、根据权利要求11所述的包含合成肽的药物组合物，其中多元醇的终浓度为不低于药物组合物的10重量％且不高于50重量％。
14、根据权利要求11所述的包含合成肽的药物组合物，其中多元醇包括聚乙二醇。
15、根据权利要求11所述的包含合成肽的药物组合物，进一步包含一种除多元醇以外的药学上可接受的载体。
16、一种治疗HIV感染(优选，HIV-1感染)的方法，包含给感染HIV的个体施与根据权利要求11所述的含有合成肽的药物组合物。
17、一种单位剂量的含有合成肽的药物组合物，其中该药物组合物包含由如下组成的含水配方：(a)作为药学上可接受的载体存在的多元醇的含量不低于单位剂量药物组合物的10重量％且不高于50重量％；和(b)包含HIV融合抑制剂的合成肽在药物组合物中的终浓度不低于100mg/ml且不高于250mg/ml。
18、根据权利要求17所述的包含合成肽的药物组合物，其中多元醇包括聚乙二醇。
19、根据权利要求17所述的包含合成肽的药物组合物，进一步包含除多元醇以外的药学上可接受的载体。
20、一种治疗HIV感染(优选，HIV-1感染)的方法，包含给感染HIV的个体施与根据权利要求17所述的含有合成肽的药物组合物。
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