CN1810260A - 防治龋病的蜂房药物及其提取方法 - Google Patents
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Abstract
一种防治龋病的蜂房药物及其提取方法，其特点将200重量份露蜂房原药Nidus Vespae，剪碎，将溶剂为1000－2000重量份加入烧瓶中，在温度20±5℃浸渍36－45小时，在水浴温度56±10℃回流提取30－40小时，然后冷浸约50－60小时，减压浓缩，即蜂房提取物。该蜂房药物的配方组分按重量计含有：蜂房提取物4－16份，辅料1－100份，溶剂1－1000份，可作为含片、口香糖、凝胶、漱口水和牙膏防龋制剂。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种防治龋病的蜂房药物及其提取方法，属于中药制备领域。
二、背景技术
龋病是发生在牙体硬组织上的细菌感染性疾病，是人类口腔的常见病、多发病。多年来研究者们一直试图通过药物来控制或预防龋病。早期采用的抗生素类如青霉素、红霉素、四环素及螺旋霉素等，虽具有一定的防龋效果，但长期使用可引起口腔及肠道菌群失调而导致其他疾病。氟化物防龋是研究最多且广为认可的方法，但其应用有诸多局限性，如氟浓度的稳定性保证，氟毒副作用的防止以及口腔耐氟菌株选择性生长等方面的问题尚未解决。龋病病因的现代观点认为龋病的致病菌均为口腔正常菌群，龋病在本质上是菌群生态失衡性疾病。因此，寻找一种使用安全，能有效调理口腔菌群平衡的药物成为防龋研究的重点，防龋天然药物的研究受到了众多学者的关注。
对天然防龋药物的研究具有鲜明的地域特征。根据全球各地不同的地理环境与国情，不同的国家和地区都有着各具代表性的天然药物，如非洲与中东的榆绿木、斑鸠菊及胡桃木；拉美国家的血根草、可可果；东南亚的槟榔；澳洲的的桉叶；中国和日本则对中药及和药中防龋成分进行研究(Jagtap AG，Karkera SG.Extract ofJuglandaceae regia inhibits growth，in-vitro adherence，acid production and aggregation ofStreptococcus mutans.J Pharm Pharmacol.2000 Feb；52(2)：235-242)。根据我国药典的记载，蜂房，黄芩等多种天然药物都具有较强的抗菌作用，古籍中也多有以蜂房等药物应用于牙病治疗的记录。近代很多研究也初步证明，大黄、蜂房、厚朴等中药能抑制变形链球菌等口腔致龋菌的生长和产酸，还能抑制葡糖基转移酶的活性，减少水不溶性葡聚糖的合成。
在防龋天然药物的研究中，蜂房受到了广泛的关注。蜂房(Nidus Vespae)为胡蜂科昆虫大黄蜂或同属近缘昆虫的巢。具有祛风、攻毒、杀虫的功效。蜂房药用历史悠久，早在两干多年前的《神农本草经》就已有记载。一般认为蜂房主要含有蜂胶、蜂蜡和蜂房油等成分。国内研究表明外抑龋实验证明蜂房的抑龋能力较强，即使在不影响各实验菌株生长的较低浓度下也可有效抑制产酸，产胞外多糖及早期粘附等致龋毒力因子，在生物膜模型中随着蜂房提取物溶液的加入，显著减少了变形链球菌在羟磷灰石片上粘附的量，通过扫描电镜的观察也发现出胞外基质明显减少，提示蜂房溶液的加入可能对菌斑的致龋化转变有一定的抑制作用(黄正蔚李继遥周学东，等。中药蜂房对口腔常驻菌形成人工致龋生物膜影响的实验研究。华西口腔医学杂志2003；黄正蔚，周学东，李继遥，等。天然药物对唾液链球菌生长与产酸影响的体外研究。中国微生态学杂志2001，17(2)：104～106)。国外对蜂胶的研究表明，蜂胶提取物可抑制变形链球菌生长，并抑制各种葡糖基转移酶(GTF酶)活性(H.Koo，M.F.Hayacibara，B.D.Schobel，et al.Inhibition of Streptococcus mutansbiofilm accumulation and polysaccharide production by apigenin and tt-farnesol.J.Antimicrob.Chemother.，Nov 2003；52：782-789)。
综上，天然药物蜂房在防龋方面已受到了广泛的关注。但由于在这些研究中采用的药物多为简单的汤、丸、散、膏等粗糙剂型，其中所含的药物成分种类繁多，结构复杂，机理未明；且现有的研究结果不够系统深入，缺乏对比，手段简单，难以得到国际的认可与广泛推广。因此本研究立足于蜂房防龋的系统性、有效性、对比性，采用先进的口腔生物膜模型，对蜂房的防龋功效进行了系统研究。
三、发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种防治龋病的蜂房药物，通过调节口腔生态平衡，恢复口腔生态的生理性组合而达到防龋的目的。
本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为重量份数。
蜂房药物物的配方组分含有
蜂房提取物4-16份，辅料1-100份，溶剂1-1000份。
辅料为十二烷基硫酸钠、甜菊糖、薄荷脑、磷酸氢二水合物、二氧化硅颗粒、山梨醇、羧甲基纤维素、甘油、吐温、月桂氮绰酮中的至少一种。
溶剂为乙醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、蒸馏水中的至少一种。
蜂房药物的提取方法
将露蜂房原药Nidus Vespae 200重量份剪碎，溶剂为1000-2000重量份加入烧瓶中，于温度20±5℃浸渍36-45小时，在水浴温度56±10℃回流提取30-40小时，然后冷浸50-60小时，减压浓缩，即蜂房提取物。
1.蜂房防龋作用的体外实验
(1)4个体外的系列实验
实验菌株：
变形链球菌Streptococcus mutans R9，血链球菌Streptococcus sanguis SB 179
唾液链球菌Streptococcus salivarius SS 196，内氏放线菌Actinomyces naeslundii WVU 627
粘性放线菌Actinomyces viscosus ATCC 19246
以上菌株均由华西口腔医学院口腔生物医学工程重点实验室微生物室提供。
本部分包括：
(A)蜂房对口腔细菌生长的影响。(B)蜂房对口腔细菌产酸的影响。
(C)蜂房对口腔细菌产胞外多糖的影响。(D)蜂房对口腔细菌在唾液获得性膜粘附的影响。
结果：
(2)生物模型中蜂房提取物防龋作用的综合评估
实验菌株：同前
培养条件：
发酵罐培养条件
温度：37℃由循环水浴箱维持；
搅拌：低速，由磁力搅拌器控制，以使发酵罐中菌悬液混匀；
厌氧环境：95％N2，5％CO2，流速10ml/min，由蠕动泵控制；
pH：用0.1N NaOH溶液维持在7.0左右，由pH控制仪与蠕动泵调节；
清除率：D＝0.1/h由蠕动泵控制。
恒流培养室培养条件
温度：37℃由恒温培养箱维持；
循环：60ml/min，由蠕动泵控制；
清除率：D＝0.75/h由蠕动泵控制；
蔗糖(以蒸馏水作对照)：每12小时给予1次，每次10ml，使其达到一定终浓度，由蠕动泵及分配器控制。
实验流程：
模型装置无菌连接完成后，向其中的发酵罐内接种实验菌株混合连续培养，由pH控制仪维持其pH的平衡，恒速加入人工唾液培养基BM-5，作为实验菌的主要营养来源。待各菌生长稳定后(连续两日培养液比浊与活菌计数无显著性差异)；由蠕动泵将发酵罐中的菌悬液引入各个并联的恒流培养室中，并持续加入BM培养基，介导在羟磷灰石片上形成实验生物膜。根据实验目的的不同可通过向其中定时加入不同的药物溶液，以观察对实验生物膜的影响。
实验结果示例：
蜂房对实验生物膜影响的研究
A实验分组
当恒流培养室中细菌生长稳定后，每12小时加样1次，每次10ml，使其达到一定终浓度，由蠕动泵及分配器控制。根据对恒流培养室中加样的不同，分为以下各组：
阳性对照组：250mM蔗糖溶液，培养室中的终浓度约为25mM。
阴性对照组：不含任何糖类的蒸馏水作为空白对照。
实验组：含4mg/ml的蜂房提取物的250mM蔗糖溶液。
B连续培养中pH的动态变化
如图3所示，在6次定时加药的过程中，阴性对照组由于加入的为蒸馏水，因此其pH并未见明显的波动。在阳性对照组与实验组中，加入终浓度约10mM的蔗糖溶液，在加药初期，其pH可见明显下降，但4-5小时后，随着代谢产物的逐步清除，其pH值逐步恢复到正常范围。实验组pH的下降与阳性对照组相比未见明显抑制。
C实验生物膜的活菌计数
图4可见，随着6次蔗糖溶液的每12小时定时加入，实验生物膜上变形链球菌，血链球菌及内氏放线菌的活菌计数与阴性对照组(蒸馏水加入组)相比多有明显的增长(P＜0.05)。蜂房对内氏放线菌在生物膜上的生长，与蔗糖组相比有着显著的抑制表现(P＜0.05)。
在图4中，可以发现对于不同实验菌尽管其在生物膜附着数量上有着一定的差异，但在其构成上未见有显著变化。
D实验生物膜的扫描电镜观察
在对实验生物膜的扫描电镜观察中可见阳性对照组中，大量胞外多糖的存在使之呈绒毛样表现，而在阴性对照组中，各菌细胞间界限清晰，胞外基质较少。含蜂房溶液的蔗糖加入组所成图像则介于两者之间。(图略)
E结果讨论
由此实验可见，随着蔗糖溶液的定时补充，羟磷灰石片上生物膜胞外基质明显增多，细菌间结合更为紧密，而各菌数量上也有明显的增多，这从另一个方面验证了菌斑致龋化假说，即随着碳水化合物的大量摄入，成熟菌斑中酸性代谢产物大量累积，长期处于低pH环境下，各致龋菌的量会有显著增加，产酸进一步增多，从而使正常菌斑向致龋性菌斑转变。但蜂房粗提取物溶液的加入，则可显著减少变形链球菌在羟磷灰石片上粘附的量，在扫描电镜的观察中也表现出胞外基质的减少，提示蜂房溶液的加入可能对菌斑的致龋化转变有一定的抑制作用。
2.天然药物蜂房提取物防龋的动物实验研究
本实验以48只25天鼠龄的Sparague-Dawley大鼠为研究对象，分为四组：4mg/ml蜂房提取物，0.2％氟化钠，4mg/ml蜂房提取物加0.2％氟化钠，蒸馏水。大鼠口腔感染远缘链球菌后，每组分别用上述药液连续处理牙面57天，每天2次。实验期间伺以致龋饲料2000#，实验结束时收集大鼠唾液，检测变形链球菌水平，并根据Keyes氏方法对磨牙龋计分分析。
结果表明，4mg/ml蜂房提取物组，4mg/ml蜂房提取物加0.2％氟化钠组唾液变形链球菌水平显著低于0.2％氟化钠组和蒸馏水组(P＜0.01)。鼠磨牙龋齿计分分析，4mg/ml蜂房提取物组，0.2％氟化钠组龋损较蒸馏水组轻，有显著性差异(P＜0.01)，而4mg/ml蜂房提取物加0.2％氟化钠组的龋损最轻，与各组都有显著性差异(P＜0.05)。
实验结果提示，蜂房提取物能显著抑制变形链球菌的生长，有效降低大鼠龋病的发生，而且蜂房提取物与氟联合使用有协同防龋的作用。
3.天然药物蜂房提取物防龋的临床试验研究
选用30位志愿者进行短期试验，试验前洁牙，试验时停止口腔卫生措施，分别用蒸馏水组、0.2％洗必太、0.2％氟化钠、4mg/ml蜂房提取物、4mg/ml蜂房提取物加0.2％氟化钠混合液漱口，三天后记录菌斑指数(PI)。结果发现，用4mg/ml蜂房提取物组和4mg/ml蜂房提取物加0.2％氟化钠组漱口后，PI值明显低于蒸馏水组(P＜0.01)，此外，4mg/ml蜂房提取物加0.2％氟化钠组的PI值比0.5mg/ml蜂房提取物组下降了23％(P＜0.01)。这显示4mg/ml蜂房提取物能够有效去除菌斑，而且与氟化物有协同作用。
通过系统的体内、体外研究，评估了蜂房的防龋效果和效能，表明蜂房提取物能够调节牙菌斑生态平衡，促进牙体硬组织生物矿化，获得防龋中药的配方。研究结果推广应用，将取得巨大的社会效益和经济效益，具有广阔的市场应用前景。
四、附图说明
图1蜂房粗提物对变形链球菌(A)、粘性放线菌(B)及血链球菌(C)产酸的影响
图2蜂房粗提物对变形链球菌(A)、粘性放线菌(B)及血链球菌(C)产WIG的影响
图3连续培养中的pH反应曲线
图4对照组(A)与实验组(B)中生物膜各实验菌的构成比
五、具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，但不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例
蜂房药物成分的提取
将露蜂房原药Nidus Vespae 200重量份剪碎，丙酮为1600重量份加入烧瓶中，于温度20±5℃浸渍40小时，在水浴温度56±10℃回流提取36小时，然后冷浸50小时，减压浓缩，即蜂房提取物。
1、蜂房含漱液1
配方：蜂房提取物4g
辅料：薄荷脑2g，甜菊糖6g
溶剂：乙醇10g以及蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：含漱，每日三次
2、蜂房含漱液2
配方：蜂房提取物8g
辅料：薄荷脑2g，甜菊糖6g
溶剂：乙醇10g以及蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：含漱，每日三次
3、蜂房含漱液3
配方：蜂房提取物 12g
辅料：薄荷脑2g，甜菊糖6g
溶剂：乙醇10g以及蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：含漱，每日三次
4、蜂房含漱液4
配方：蜂房提取物 16g
辅料：薄荷脑2g，甜菊糖6g
溶剂：乙醇10g以及蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：含漱，每日三次
5、蜂房漱口片
配方：蜂房提取物 16g
辅料：薄荷脑5g，甜菊糖100g
溶剂：十二烷基硫酸钠15g
共制成1000片
用法：将一片溶于250ml水中含漱，每日2次
6.蜂房凝胶1
配方：蜂房提取物4g固化剂适量，
辅料：甜菊糖6g，
溶剂：聚乙烯醇124 20g，聚乙二醇400 50g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：涂于牙表面，每日二次
7.蜂房凝胶2
配方：蜂房提取物 8g
辅料：甜菊糖6g，
溶剂：聚乙烯醇124 20g，聚乙二醇400 50g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：涂于牙表面，每日二次
8、蜂房凝胶3
配方：蜂房提取物 12g
辅料：甜菊糖6g，
溶剂：聚乙烯醇124 20g，聚乙二醇400 50g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：涂于牙表面，每日二次
9、蜂房凝胶4
配方：蜂房提取物 16g
辅料：甜菊糖6g，
溶剂：聚乙烯醇124 20g，聚乙二醇400 50g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：涂于牙表面，每日二次
11、蜂房口香糖
配方：蜂房提取物 16g
辅料：甜菊糖80g，适量软化剂，适量口香糖基
溶剂：聚乙烯醇124 15g
共制成1000片
用法：口内咀嚼，每日二次
12、蜂房牙膏1
配方：蜂房提取物 4g
辅料：磷酸氢二水合物45g，二氧化硅颗粒2g，山梨醇10g，羧甲基纤
维素1g，甘油10g，蒸馏水余量
共制成100g
用法：刷牙，每日两次
13、蜂房牙膏2
配方：蜂房提取物 12g
辅料：磷酸氢二水合物45g，二氧化硅颗粒2g，山梨醇10g，羧甲基纤
维素1g，甘油10g，蒸馏水余量
共制成100g
14、蜂房牙膏3
配方：蜂房提取物 16g
辅料：磷酸氢二水合物45g，二氧化硅颗粒2g，山梨醇10g，羧甲基纤
维素1g，甘油10g，蒸馏水余量
共制成100g
15.蜂房喷雾剂
配方：蜂房提取物16g
溶剂：蒸馏水1000ml
用法：喷于牙面，每日二次
16.蜂房胶浆剂1
配方：蜂房提取物 4g
辅料：甘油100ml
溶剂：聚乙烯醇(17～88)40g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：含漱，每日二次
16、蜂房胶浆剂2
配方：蜂房提取物 8g
辅料：甘油100ml
溶剂：聚乙烯醇(17～88)40g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：含漱，每日二次
17.蜂房涂膜剂1
配方：蜂房提取物 8g
辅料：吐温80 1g，甘油10ml，月桂氮绰酮2g
溶剂：聚乙烯醇(17～88)5g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：涂于牙面，每日二次
18、蜂房涂膜剂2
配方：蜂房提取物 12g
辅料：吐温80 1g，甘油10ml，月桂氮绰酮2g
溶剂：聚乙烯醇(17～88)5g，蒸馏水余量
共制成1000ml
用法：涂于牙面，每日二次
通过以上研究表明，天然药物蜂房具有肯定的抗龋作用，可望作为含片、口香糖、凝胶、漱口水、牙膏等防龋制剂，是一种具有开发价值的天然防龋药物。
表1蜂房粗提物对4种细菌生长的最低抑制浓度(mg/ml)
| S.mutans | S.sanguis | S.salivarius | A.naeslundii |
| 4.000 | 0.500 | 2.000 | 1.000 |
表2细菌对经Galla Chinensis处理的S-HA的粘附CPM值与其粘附抑制率(％)
| S-HA | ||
| S.mutans | A.viscosus | |
| Positive controlgroup0.5mg/ml extractsolution1.0mg/ml extractsolution2.0mg/ml extractsolution4.0mg/ml extractsolutionNegative controlgroup | 19971370.5*(7289％)1345*(75.86％)1232*(89.01％)712.5*(100％)1137.5 | 3661.53311(15.16％)3106.5(24.01％)3019.5(27.80％)2462.5(51.89％)1350 |
*indicate that the CPM data of experiment group is siginificantly different from that ofpositive control group(P＜0.05).
表3经各粗提物处理的细菌对SHA的CPM值与其粘附抑制率(％)
| Galla Chinensis | ||
| S.mutans | A.viscosus | |
| Positive control group0.5mg/ml extractsolution1.0mg/ml extractsolution2.0mg/ml extractsolution4.0mg/ml extractsolutionNegative controlgroup | 13091259.5*(98.94％)935.5*(67.48％)773.5*(96.75％)546*(100％)7555 | 5993.52815*(79.14％)2472.5*(87.66％)2131.5*(96.15％)1851.5(100％)1977 |
*indicate that the CPM data of experiment group is siginificantly different from that ofpositive control group(P＜0.05).
Claims (6)
1.防治龋病的蜂房药物，其特征在于该蜂房药物的配方组分按重量计含有：蜂房提取物4-16份，辅料1-100份，溶剂1-1000份。
2.如权利要求1所述防治龋病的蜂房药物，其特征在于辅料为配方十二烷基硫酸钠、甜菊糖、薄荷脑、磷酸氢二水合物、二氧化硅颗粒、山梨醇、羧甲基纤维素、甘油、吐温、月桂氮绰酮中的至少一种。
3.如权利要求1所述防治龋病的蜂房药物，其特征在于溶剂为乙醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、蒸馏水中的至少一种。
4.如权利要求1所述防治龋病的蜂房药物的提取方法，其特征在于该方法含有以下步骤：
将露蜂房原药Nidus Vespae 200重量份剪碎，溶剂为1000-2000重量份加入烧瓶中，于温度20±5℃浸渍36-45小时，在水浴温度56±10℃回流提取30-40小时，然后冷浸50-60小时，减压浓缩，即蜂房提取物。
5.如权利要求4所述防治龋病的蜂房药物的提取方法，其特征在于提取溶剂为丙酮或乙醇。
6.如权利要求1所述防治龋病的蜂房药物的用途，其特征在于该药物用于防治龋病。
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| CNA2005100219698A CN1810260A (zh) | 2005-10-31 | 2005-10-31 | 防治龋病的蜂房药物及其提取方法 |
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| CN (1) | CN1810260A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102600343A (zh) * | 2012-04-01 | 2012-07-25 | 徐国杰 | 治疗口腔疾病和/或牙痛中药制剂 |
| CN104622873A (zh) * | 2015-01-21 | 2015-05-20 | 四川大学 | 一种喹喔啉亚胺类化合物作为变异链球菌生物膜抑制剂的制备方法及应用 |
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2005
- 2005-10-31 CN CNA2005100219698A patent/CN1810260A/zh active Pending
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |