CN1805952A - 二环吲哚基衍生物以及其作为5－羟色胺能活性剂的应用 - Google Patents

Abstract

公开了二环吲哚基衍生物和包含该类化合物的组合物。还公开了使用该二环吲哚基衍生物和包含如5－羟色胺能活性剂组分的组合物，如在治疗抑郁和焦虑中的方法。此外，还公开了用于制备二环吲哚基衍生物的方法。

Description

二环吲哚基衍生物以及其作为5-羟色胺能活性剂的应用

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求了于2004年6月9日提交的申请序号为的美国申请的优先权，其要求保护于2003年6月11日提交的申请序号为60/477,575的美国申请的权益，这两篇申请在这里都被引入作为参考。

技术领域

[0002]本发明涉及新的哌嗪衍生物、包含其的药物组合物以及其使用方法。本发明更特定地涉及是5-羟色胺能活性剂(serotonergicagents)的新型的二环吲哚基衍生物。

背景技术

[0003]自其在1981年被发现(Pedigo等人，J.Neurochem.1981，36，220)并随后在1988年被克隆(Fargin等人，Nature 1988，335，358)以来，已经有许多有关5-羟色胺5-HT_1A受体亚型的信息。许多临床前研究表明5-HT_1A拮抗剂可用于治疗许多中枢神经系统(CNS)的疾病和病症，特别是焦虑和抑郁。临床前和临床数据现在表明拮抗5-HT_1A受体的化合物可用于治疗、预防和改善包括焦虑、抑郁、精神分裂症和由神经变性病症如阿尔茨海默氏病导致的认识缺陷在内的中枢神经系统疾病和病症；增强抗抑郁剂的活性；治疗和改善前列腺癌；和用于戒烟和尼古丁戒断的治疗。K.Rasmussen和V.P.Rocco，“5-羟色胺(5-HT)_1A受体调节剂的最新进展”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，第30卷，J.A.Bristol主编，1-9(1995)；L.E.Schechter和M.G.Kelly，“5-HT_1A受体拮抗剂的综述：历史展望和治疗目标”，Current DrugsSerotonin ID Research Alert 1997，2，299-309。

[0004]因为预期5-HT_1A受体拮抗剂可用于治疗、预防和改善中枢神经系统疾病、增强抗抑郁剂活性、治疗和改善前列腺癌、和用于戒烟和尼古丁戒断的治疗，所以希望研制一些能与5-HT_1A受体结合并拮抗其活性的新化合物。本发明的新型二环吲哚基衍生物是拮抗5-HT_1A受体的5-羟色胺能活性剂，因此认为其在这些和其它重要应用中是有益的。

本发明的概述

[0005]本发明提供了一些可用作5-羟色胺能活性剂的二环吲哚基衍生物。

[0006]在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其前体药物、立体异构体、N-氧化物或可药用的盐：

其中：

R₁是H、卤素或烷基；

R₂是H或低级烷基；和

n是0或1。

[0007]在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物；和一种或多种可药用载体的组合物。

[0008]式(I)的新型化合物优选地与5-HT_1A结合，并且在某些实施方案中是5-羟色胺5-HT_1A拮抗剂，并且因此可用于治疗、预防或改善一些与5-HT_1A受体的结合和/或拮抗有关的疾病和病症，包括治疗、预防和改善中枢神经系统疾病和病症，包括焦虑、抑郁、精神分裂症和由神经变性病症如阿尔茨海默氏病导致的认识缺陷；和治疗和改善前列腺癌。其还可用作用于增强选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI′s)的抗抑郁作用的起效或功效的共同给药治疗剂和用于戒烟和缓解由于尼古丁戒断而产生的症状。

本发明的详细描述

[0009]本发明一方面涉及式(I)的化合物或其前体药物、立体异构体、N-氧化物或可药用的盐：

其中：

R₁是H、卤素或烷基；

R₂是H或低级烷基；和

n是0或1。

[0010]R₁优选地是H或烷基，更优选地是H或低级烷基，最优选地是H。R₂优选地是H或甲基，更优选地是H。符号n优选地是1。在某些优选地实施方案中，R₁是H或烷基；R₂是H或甲基；和n是1。可以使用该类优选含义的组合。

[0011]本发明化合物尤其优选的实例是式(I)的两种非对映异构体或其前体药物、N-氧化物或可药用的盐：

(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺[式(Ia)]；和

(R)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺[式(Ib)]。本发明还包括N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；或其前体药物、N-氧化物或可药用的盐。

[0012]除非特别说明，否则不管是单独使用还是作为另一种基团的一部分被使用，这里所用的术语“烷基”指的是被取代或未被取代的脂族烃链并非限制性地包括包含1至12个碳原子，优选1至6个碳原子，更优选1至4个碳原子，并且最优选1个碳原子的直链和支链。例如，术语“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基和叔丁基。在“烷基”的定义中特定地包括这些任选地被取代的脂族烃链。适宜的取代基包括卤素，特别优选氟。当在这里使用术语“低级烷基”时，其指的是包含1至6个碳原子，优选1至4个碳，并且更优选1个碳的上面所定义的烷基。

[0013]在这里的定义中所用的碳数指的是碳主链和碳支链的碳数，但是不包含取代基如烷氧基取代基等等的碳原子。

[0014]这里所用的术语“卤素”指的是氯、溴、氟、或碘。

[0015]当任何变量在任何组成或任何结构式中出现一次以上时，其定义在各次出现时是彼此独立的。取代基和/或变量的组合仅在该类组合产生稳定的化合物时才被允许。

[0016]本发明方法中所用的化合物可以以前体药物的形式存在。这里所用的术语“前体药物”指的是被特定地设计成用来将达到所需反应部位的活性物质的数量最大化的化合物，其本身一般无所需的活性或者仅有很少量所需的活性，但是通过生物转化被转化成生物活性的代谢物。前体药物一般是共价结合的载体，当这类前体药物被给药于哺乳动物受体时在体内释放出例如本发明方法中所用的如根据式(”的活性母体药物。

[0017]这里所用的术语“立体异构体”指的是具有相同的化学组成，但是原子或基团的空间排列不同的化合物。

[0018]应当清楚的是，式(I)的化合物可包含一个或多个不对称碳，该式(I)包括所有可能的立体异构体及其混合物以及外消旋的变型，特别是具有这里所讨论的活性的那些。可以以光学活性或外消旋的形式将本发明方法中所用的化合物分离出来。因此，除非具体表明了特定的立体化学或异构体形式，否则是指所有的手性、非对映异构、外消旋形式和所有的几何异构体形式的结构。式(I)化合物的立体异构体可以用有机合成领域技术人员已知的常规方法以纯的光学活性形式被选择性合成或被分离出来。例如，可以通过非限制性地包括对外消旋形式进行拆分、正相、反相和手性色谱法、形成优选的盐、重结晶等等技术在内的标准技术或者通过由手性起始材料进行手性合成或者通过有意合成目标手性中心来对立体异构体的混合物进行分离。

[0019]这里所用的术语“N-氧化物”指的是对其中杂芳环或叔胺的碱性氮原子进行氧化从而得到一种具有带正形式电荷的季氮和带形式负电荷的相连的氧原子的化合物。

[0020]这里所用的术语“可药用的盐”指的是得自有机酸和无机酸的酸加成盐。该类盐非限制性地包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)和甲苯磺酸盐(tosylate)。还包括当用诸如低级烷基卤化物、二烷基硫酸酯、长链卤化物如月桂基溴、芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴之类的试剂对包含碱性氮的基团季铵化时所形成的盐。

[0021]“有效量”指的是这里所述化合物可以有效抑制、预防或治疗特定疾病和病症的症状的数量。该类疾病和病症非限制性地包括那些与5-HT_1A拮抗剂给药有关的病理学情况(例如，与治疗和/或预防抑郁有关)，其中所说的治疗或预防包括例如通过将细胞、组织或受体与本发明的化合物进行接触来抑制其活性。因此，例如当与5-HT_1A拮抗剂联用时，术语“有效量”例如用于治疗抑郁的“有效量”指的是可治疗和/或预防和/或改善所说情况的数量。

[0022]“可药用的”指的是与合理的获益/风险比匹配的在合理医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它成问题的并发症的这些化合物、材料、组合物、和/或剂型。

[0023]在某些实施方案中，“与......联合”指的是SSRI’s和式(I)的化合物同时给药于患者。当联合给药时，各化合物可以同时被给药或者以任何次序在不同的时间点被相继给药。因此，各组分可以被独立但是在足够接近的时间被给药以提供所需治疗作用。

[0024]“剂量单位”指的是适合以单位剂量形式用于被治疗的特定个体的物理离散单位。各单位可以包含根据计算能产生所需治疗作用的预定数量的活性化合物和所需的药用载体。本发明剂量单位形式的规格受制于(a)活性化合物的独特特性和要达到的特定治疗作用，和(b)复合该类活性化合物工艺的内在限制。

[0025]“患者”指的是动物，包括哺乳动物，优选人。

[0026]这里所用的术语“给药”指的是将化合物或组合物直接给药于患者或者将所说化合物的前体药物衍生物或类似物给药于患者，其将在患者体内形成等量的活性化合物或活性物质。

[0027]因此，本发明提供了包含式(I)的化合物；和任选的一种或多种可药用的载体、赋形剂、或稀释剂的药物组合物。这里所用的术语“载体”应包含载体、赋形剂和稀释剂。该类载体的实例是本领域技术人员众所周知的并且是根据可接受的药学操作，如，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences第17版，Alfonso R.Gennaro主编，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的那些来进行制备的，其在这里被全部引入作为参考。可药用的载体是那些可以与该制剂中其它成分相容并且是生物学上可接受的载体。

[0028]式(I)的化合物可以以本身的形式或者与常规的药用载体一起被口服或胃肠外给药。

[0029]典型的固体载体包括一种或多种可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂、或胶囊包封材料的物质。用常规方式对其进行配制，例如以与用于已知的抗高血压药、利尿剂和β-阻滞剂的方式相似的方式对其进行配制。包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔含合剂形式、糖锭剂、锭剂和口服液、混悬液或溶液。对粉剂而言，所说的载体是混有分割得很细的活性成分的分割得很细的固体。对片剂而言，将活性成分与具有必需的压缩性的载体以适宜的比例进行混合，并将其压缩成所需的形状和大小。所说的粉剂和片剂优选地包含高至99％的活性成分。

[0030]胶囊可包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂如可药用的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素，如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等的混合物。

[0031]有用的片剂制剂可以通过常规的压缩、湿法制粒或干法制粒方法来进行制备，并使用可药用的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，非限制性地包括硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、磷酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、淀粉、糖、低熔点的蜡、和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的典型实例非限制性地包括泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六十八烷醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝、和三乙醇胺。这里的口服制剂可以利用标准的延迟或定时释放制剂来改变活性化合物的吸收。该口服制剂还可包括在根据需要包含适宜增溶剂或乳化剂的水或果汁中将活性成分进行给药。

[0032]在制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。可以将活性成分溶解或混悬于可药用的油或脂中。所说的液体载体可以包含其它适宜的药用添加剂如，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药用的液体载体的适宜实例包括水(特别是包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)以及其衍生物、和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外给药而言，所说的载体可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于胃肠外给药的无菌的液体形式的组合物中使用无菌的液体载体。用于加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它可药用的推进剂。

[0033]无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内、或皮下注射被给药。无菌溶液也可以被静脉内给药。用于口服给药的组合物可以是液体或固体形式。

[0034]为了获得给药的一致性，本发明的组合物优选地是单位剂量的形式。适宜的单位剂量形式包括片剂、胶囊和位于小药囊或小瓶中的粉剂。该类单位剂量形式可包含0.1至100mg本发明的化合物，并且优选地包含2至50mg本发明的化合物。更优选的单位剂量形式包含5至25mg本发明的化合物。本发明的化合物可以以约0.01至100mg/kg或优选0.1至10mg/kg的剂量范围被口服给药。该类组合物可以被每天给药1至6次，更通常被每天给药1至4次。

[0035]当为了治疗、预防或改善特定的疾病状态或病症而被给药时，应当清楚的是有效剂量可以根据所用的特定化合物、给药方式、被治疗情况和被治疗情况的严重程度、以及与被治疗个体有关的各种身体因素而进行变化。在治疗应用中，将式(I)的化合物以足以治愈或可以至少部分缓解所说疾病以及其并发症的症状的数量提供给患病的患者。足以实现这一目的的数量被定义为“有效量”。在治疗特定情况中所用的剂量必是由主治医师主观决定的。所涉及的变量包括患者的特定情况和体重、年龄、以及响应方式。可以在约0.1mg/天至约1,000mg/天的口服剂量下进行本发明化合物的有效给药。给药优选地为约10mg/天至约600mg/天，更优选地为约50mg/天至约600mg/天，以单剂量或两个或多个分割剂量形式进行给药。期望预计的日剂量随着给药途径而变化。

[0036]该类剂量可以以用于将所说的活性化合物引入到患者血液中的任何方式被给予，包括被口服给药、通过植入被给药、被胃肠外给药(包括静脉内、腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠给药、鼻内给药、局部给药、眼部给药(通过滴眼剂形式进行)、阴道给药和经皮给药。

[0037]在一些情况中，希望将所说的化合物以气雾剂的形式直接给药于导气管。对于通过鼻内或支气管吸入进行的给药而言，可以将式(I)的化合物制备成水溶液或部分含水的溶液。

[0038]本发明的化合物还可以被胃肠外或腹膜内给药。可以在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备这些游离碱或药理学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或混悬液。还可以被制备成位于在油中的甘油、液体聚乙二醇以及其混合物中的分散体。在通常的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以抑制微生物的生长。

[0039]适于注射应用的药物形式包括无菌的溶液或分散体和用于临时制备成无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有的情况中，所说的形式必须是无菌的并且必须是流体的以至存在易可注射的程度。其在制造和储存条件下必须稳定并且必须进行防腐处理以防止微生物如细菌和真菌污染作用。所说的载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油的溶剂或分散介质。

[0040]还可以通过使用经皮贴剂将式(I)的化合物经皮给药。对于本公开物而言，经皮给药被理解为包括通过机体的表面和包括上皮和粘膜组织在内的机体通道内层进行的所有给药。该类给药可以用本发明的化合物或其可药用的盐以洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(直肠栓和阴道栓)的形式进行。

[0041]经皮给药可以通过使用包含活性化合物和对于活性化合物而言为惰性并且对皮肤无毒和可以使得所说的用于全身吸收的试剂通过皮肤被传递到血液中的载体的经皮贴剂来进行。该载体可以采取任何形式如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭合装置。乳膏和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水型半固态乳剂。由分散于包含活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末所组成的糊剂也是适宜的。可以用许多闭合装置来将活性成分释放到血液中，如覆盖包含活性成分并有或没有载体的储库、或包含活性成分的基质的半透膜。其它闭合装置在文献中是已知的。

[0042]式(I)的化合物可以以常规栓剂的形式被直肠或阴道给药。栓剂制剂可以用包括可可豆脂(添加或未添加用于改变栓剂熔点的蜡)以及甘油在内的常规材料来进行制备。也可以使用水溶性栓剂基质如各种分子量的聚乙二醇。

[0043]因为已知前体药物可增强许多所需的药学性质(例如溶解度、生物利用度、制造等等)，所以如果需要的话，本发明方法中所用的化合物可以以前体药物的形式进行传递。因此，本发明考虑传递前体药物的方法。本发明所用化合物，例如式(I)化合物的前体药物可以通过对所说化合物中存在的官能团进行修饰来进行制备，如此以常规操作或在体内将修饰体裂解从而得到母体化合物。

[0044]因此，前体药物包括例如其中羟基、氨基、或羧基与当该前体药物被给药于哺乳动物受体时分别裂解形成游离羟基、游离氨基、或游离羧酸的任何基团键合的所述化合物。实例非限制性地包括醇和胺官能团的醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基、碳环、芳基和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、苯基、苄基和苯乙基酯等等。

[0045]各种形式的前体药物在现有技术中是已知的，如例如在Bundgaard(主编)，前体药物的设计，Elsevier(1985)；Widder等人(主编)，酶学中的方法，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(主编)，前体药物的设计和应用，药物设计和研制教科书(Textbookof Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；Bundgaard，等人，Journal of Drug Delivery Reviews 1992，8，1-38；Bundgaard，Journal of Pharmaceutical Sciences 1988，77，285 et seq.；Higuchi andStella(主编)，作为新型药物传递系统的前体药物，American ChemicalSociety(1975)中进行了描述，其各自在这里被全部引入作为参考。

[0046]可以用许多本领域技术人员众所周知的方法来制备本发明方法中所用的化合物。例如，所说的化合物可以用下面所述的方法或者技术人员可以意识到的其变型来进行合成。认为所公开的与本发明有关的所有方法都可以在任何规模下被实施，包括可以在毫克、克、数克(multigram)、千克、数千克(multikilogram)或工业规模下被实施。

[0047]正如易于意识到的那样，存在的官能团在合成期间可以包含保护基团。保护基团是本身已知的可以被选择性附加到和去除官能度如羟基和羧基的化学官能团。在化合物中存在这些基团可使得该类官能度对该化合物所接触的化学反应条件而言为惰性。在本发明中可以使用各种保护基团中的任何一种。优选的保护基团包括苄氧基羰基和叔-丁氧基羰基。在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，有机合成中的保护基团，第2版，Wiley & Sons，1991.中对可用于本发明的其它优选保护基团进行了描述。

[0048]本发明还提供了在预防、治疗或改善焦虑、泛化性焦虑症、抑郁、精神分裂症、由神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病导致的认识缺陷中和在治疗前列腺癌中使用本发明的化合物或其可药用盐的方法。本发明的化合物还可用于治疗、增强或易化戒烟或可用于有助于戒断与尼古丁有关的习惯的类似方法。这些方法分别包括给药于需要其的哺乳动物，优选需要其的人以药学有效量的本发明的化合物或其可药用的盐。

[0049]本发明还提供了用于增强选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)在哺乳动物体内的功效的方法，该方法包括给药于需要其的哺乳动物以药学有效量的所讨论的SSRI和式(I)的化合物。可以在这些用药法中被给药的SSRI有盐酸氟西汀、盐酸文拉法辛、盐酸帕罗西汀、盐酸萘法唑酮和盐酸舍曲林。应当清楚的是，这些用药法中的SSRI是以这些化合物在现有技术中已知的剂量和用药法被给药的。这些方法也可以被表征为治疗需要该类治疗的哺乳动物的疾病如抑郁、焦虑和泛化性焦虑症的方法，该方法包括共给药于需要其的哺乳动物以药学有效量的本发明的化合物或其可药用的盐和SSRI。

焦虑

[0050]虽然一直没有临床试验结果被公开，但是已经在一些动物模型中证明了5-HT_1A拮抗剂的抗焦虑活性，所说的动物模型最著名的是高架十字迷宫(D.J.Bill和A.Fletcher，Br.J.Pharmacol.1994，111，151P；J-L.Moreau，等人，Brain Res.Bull.1992，29，901)以及明/暗盒(R.J.Rodgers和J.C.Cole，Eur.J.Pharmacol.1994，261，321)。因此，5-HT_1A拮抗剂可用作抗焦虑剂。

抑郁

[0051]5-HT1_A受体似乎在调控抗抑郁响应中起着主要作用(J.F.Deakin，等人，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，263)。用特异性5-羟色胺释放抑制剂(SSRI′s)观察到的抗抑郁活性起效的延迟是体-树somatodendritic 5-HT_1A自身受体活化的结果和5-羟色胺释放降低的结果(S.Hjorth和S.B.Auerbach，Behav.Brain Res.1996，73，281)。一些将5-HT_1A拮抗剂吲哚洛尔与一些选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI′s，例如帕罗西汀)联用的临床研究表明加入5-HT_1A拮抗剂加快了SSRI的起效并且甚至可增强SSRI的功效(Schechter等人，CurrentOpinion in CPNS Investigational Drugs 1999，1，432)。SSRI的长期给药导致了5-HT_1A自身受体最后的脱敏、使得神经元放电和5-羟色胺释放以及共存的抗抑郁剂活性升高。

精神分裂症

[0052]近十年累积的证据表明5-羟色胺和各种5-羟色胺受体在精神分裂症的病理生理学和药理学治疗中起一定的作用。对精神分裂患者死后的脑进行的受体结合研究(T.Hashimoto，等人，Life Sci.，1991，48，355)和放射自显影法(J.N.Joyce，等人，Neuropsychopharmacol.1993，8，315；P.W.J.Burnet，等人，Neuropsychopharmacol.，1996，15，442)研究都表明5-HT_1A受体密度增加。虽然迄今为止最有效的抗精神病治疗已经着眼于多巴胺能神经传递，但是由结合结果清楚表明非典型的抗精神病药也具有显著的5-羟色胺能亲合力(H.Y.Meltzer，Clin.Neurosci.1995，3，64)。尤其是已经将5-HT_1A受体与多巴胺能神经传递的改变联系了起来(M.Hamon，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，246，745；L.E.Schechter，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，255，1335)。此外，在精神病病理学中似乎涉及谷氨酸能途径功能异常并且已经证明在精神分裂患者的脑中谷氨酸盐水平降低(K.Q.Do，等人，J.Neurochem.1995，65，2652；G.C.Tsai，等人，Arch.Gen.Psychiatry 1995，52，829)。因此，5-HT_1A拮抗剂可通过增加谷氨酸盐利用度和传递而发挥抗精神病药的功效。

由神经变性病症导致的认识缺陷

[0053]阿尔茨海默氏病的特征为胆碱能和谷氨酸能兴奋性神经传递都降低。大量临床前研究表明阻断5-HT_1A受体可通过增加谷氨酸盐释放补偿在阿尔茨海默氏病中看到的谷氨酸能兴奋输入的损失(见Schechter等人，Current Pharmaceutical Design 2002，8，139)，其在这里被引入作为参考。此外，5-HT_1A拮抗剂还可以通过增加通过相同途径进行的谷氨酸能转导补偿与阿尔茨海默氏病有关的胆碱能缺陷。最近，已经证明了5-HT_1A拮抗剂可以逆转动物模型中与胆碱能和谷氨酸能有关的认识缺陷，包括穹窿损害(Harder等人，Psychopharmacol.1996，127，245)、东莨菪碱诱导的损害(Carli等人，Eur.J.Pharmacol.1995，283，133)和MK-801-诱导的损害(Harder等人，Neuropharmacology，2002，39，547)。因此，5-HT_1A拮抗剂可缓解阿尔茨海默氏病中看到的认识缺陷。

[0054]有关对阿尔茨海默氏病中观察到的胆碱能损害的研究已清楚表明并非所有的患者可单独地由此系统中的缺陷而表征(P.T.Francis等人，阿尔茨海默氏病中的神经递质和神经肽，R.D.Terry主编，Raven Press，Ltd.，纽约，247-261(1994))。最近的研究表明谷氨酸能功能也被严重瓦解。谷氨酸盐是一种可增强认识力和诸如长时程增加(LTP)之类的生理现象的重要神经递质，其在介导学习和记忆过程中起着一定作用。谷氨酸能神经传递的活化有助于记忆(U.Stabil，等人，PNAS(USA)1994，91，777)，而谷氨酸盐拮抗剂损害了大鼠的学习能力和记忆力以及LTP(R.G.Morris，等人，Nature 1986，319，774；T.V.Bliss和G.L.Collinridge，Nature 1993，361，31)。

[0055]对阿尔茨海默患者死后的脑进行的研究证明新皮质和海马中的谷氨酸盐受体都降低(J.T.Greenmyre，Arch.Neurol.1986，43，1058；W.F.Marangos，等人，Trends Neurosci.1987，10，37)。由于富含谷氨酸能神经元，内嗅(entorhinal)皮质锥体细胞层是阿尔茨海默氏病脑中形成阿尔茨海默氏病形态学品质、斑块和缠结的第一区域之一。此外，从内嗅皮质凸出到齿状脑回的穿通(perforant)途径中的谷氨酸盐的水平降低(B.T.Hyman，等人，Ann.Neurol.1987，22，37)并且与阿尔茨海默氏病有关的穿通途径末端区域中的谷氨酸盐染色下降(N.W.Kowal和M.F.Beal，Ann.Neurol.1991，29，162)。因此，令人信服的证据表明谷氨酸能神经传递不足与认识受损有关并且是阿尔茨海默氏病中的病理学发现。

[0056]数据表明5-HT_1A拮抗剂具有促进谷氨酸能神经传递的作用(D.M.Bowen，等人，Trends Neurosci.1994，17，149)。已经表明，当被单独给药时，5-羟色胺5-HT_1A拮抗剂既增强了NMDA-诱导的谷氨酸盐从锥体神经元的释放，又显著升高了谷氨酸盐释放(S.N.Dilk，等人，Br.J.Pharmacol.1995，115，1169)。它们抑制了5-羟色胺对皮质和海马中神经元的强直性超极化作用，其反过来增强了谷氨酸能神经传递和发信号(R.Araneda and R.Andrade，Neuroscience 1991，40，399)。加之观察到阿尔茨海默氏病中功能性高响应5-羟色胺系统可造成了认识紊乱(D.M.McLoughlin，等人，Am.J.Psychiatry 1994，151，1701)，数据表明5-HT_1A拮抗剂可通过除去内源性5-羟色胺对锥体神经元的抑制作用和增强谷氨酸能活化并确保信号传导而改善认识力。

[0057]然而，胆碱能系统显然在认识过程中起着一定的作用，并且设计用来改善阿尔茨海默患者认识力的最新治疗方案已经着眼于通过抑制乙酰胆碱酯酶或通过使用激动剂来增强胆碱能神经传递。突触后的M1毒蕈碱能乙酰胆碱受体位于具有谷氨酸能和5-HT_1A受体部位的锥体神经元上。在这点上，阻断5-HT_1A受体可通过增强通过相同途径进行的谷氨酸能转导而补偿胆碱能兴奋输入的损失。实际上，可以通过阻断5-羟色胺的超极化作用促进毒蕈碱(M1)信号转导。此外，有迹象表明5-HT_1A受体拮抗剂可通过其增强毒蕈碱能M1受体发信号的作用和由此产生的蛋白激酶活化作用降低β-淀粉样蛋白斑块和缠结的形成(J.D.Baxbaum，等人，PNAS(USA)，1993，90，9195)。

[0058]治疗阿尔茨海默氏病的临床前证据已经确定了使用可获得的5-HT_1A拮抗剂。WAY-100635逆转了狨中穹窿损害诱导的认识缺陷(J.A.Harder，等人，Psychopharmacol.1996，245)。WAY-100135防止了海马内东莨菪碱(一种毒蕈碱能拮抗剂)造成的立体学习能力受损(M.Carli，等人，Eur.J.Pharmacol.1995，283，133)。已经表明NAN-190可增加LTP(N.Sakai和C.Tanaka，Brain Res.1993，613，326)。综合考虑上述和文献中的各种体外数据，这些研究充分表明用5-HT_1A受体拮抗剂进行的治疗代表了一种有活力的修复与阿尔茨海默氏病有关的许多缺陷的策略。

抗抑郁活性的增强

[0059]期望5-HT_1A拮抗剂的共同给药将抑制SSRI诱导的突触前自身受体的活化，从而加快了SSRI′s抗抑郁作用的开始。这种假设得到了通过用将特异性更强或更弱的5-HT_1A拮抗剂与SSRI’s联用的动物模型进行的研究获得的结果的支持(K.Briner和R.C.Dodel，Cur.Pharm.Des.1998，4，291)，其在这里被引入作为参考。此外，临床试验已经表明5-HT_1A拮抗剂吲哚洛尔的共同给药显著降低了获得对SSRI′s帕罗西汀(M.B.Tome，等人，Int.Clin.Psy.1997，12，630)和氟西汀(V.Perez，等人，Lancet 1997，349，1594)的持续抗抑郁响应的平均时间。因此，期望5-HT_1A拮抗剂通过降低用SSRI’S观察到的作用起效的延迟而增强这类药物的抗抑郁活性。

前列腺癌

[0060]除作为神经递质外，5-羟色胺还可以发挥生长因子的功能。在人前列腺的大多数神经内分泌细胞中都发现了5-羟色胺，在这种情况下，其在前列腺癌的进程中起着一定的作用(P.A.Abrahamsson，等人，Pathol.Res.Pract.1986，181，675；N.M.Hoosein，等人，J.Urol.1993，149，479A)。当用人前列腺肿瘤细胞系PC3、DU-145和LNCaP进行体外试验时已经表明拮抗剂pindobind 5-HT_1A具有抗肿瘤活性，并且其抑制了无胸腺裸鼠体内侵略性PC3细胞系的生长(M.Abdul等人，Anticancer Res.1994，14，1215)。

戒烟

[0061]停止人长期使用的尼古丁或香烟产生了戒断症状，包括焦虑、易怒、难以集中注意力和休息不好。已经表明这些戒断症状在复用中起着重要作用(J.R.Hughes和D.Hatsukami，Arch.Gen.Psychiatry 1986，43，289)。临床前的证据表明戒断长期使用的尼古丁增加了5-HT_1A受体的敏感性(K.Rasmussen和J.F.Czachura，Psychopharmacology 1997，133，343)并增强了大鼠的听觉惊愕反射(D.R.Helton，等人，Psychopharmacology 1993，113，205)。已经表明5-羟色胺5-HT_1A拮抗剂减弱了这种尼古丁-戒断增强的惊愕响应(K.Rasmussen，等人，Synapse 1997，27，145；K.Rasmussen，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，688)。因此，5-HT_1A拮抗剂在临床上可用作用于戒烟的药物疗法。这种过量的5-羟色胺活化了体-树自身受体-5-HT_1A受体，其降低了细胞放电活性，并反过来造成了主要前脑区域中5-羟色胺释放降低。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剧烈诱导的突触5-羟色胺的增加。

[0062]最近的研究还表明通过尼古丁戒断所诱导的焦虑样(anxiogenic)作用可能是部分或主要由包括背海马(Kenny等人，Neuropharmacology 2000，39，300)、背缝核(Cheeta，Psychopharmacology 2001，155，78)和侧间隔(File等人，Eur.J.Pharmacol.2000，393，231)在内的脑的各部分中的5-HT_1A受体介导的。在动物模型中，可以用包括NAN-190、LY206130、WAY-100635(Rasmussen等人，Synapse 1997，27，45)和LY 426965(Rasmussen等人，J.Phamacol.Exp.Ther.2000，294，88)在内的5-HT_1A拮抗剂进行治疗来阻滞尼古丁戒断所诱导的焦虑样行为。因此，5-HT_1A拮抗剂可用于治疗由于戒烟和停止使用其它包含尼古丁的产品而诱导的戒断症状。

[0063]本发明还提供了使用本发明化合物的药物组合物。各组合物包含有效量本发明的化合物和一种或多种可药用的载体或赋形剂。

[0064]在确定各领受者的所需剂量中涉及的变量包括特定的疾病或病症、患者的体积、年龄和响应方式。用于治疗与5-HT_1A受体有关或受其影响的情况的本发明的新方法包括给药于包括人在内的温血动物以有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用的盐。所说的化合物可以被口服给药、直肠给药、胃肠外给药或被局部给药于皮肤和粘膜。对于口服应用而言，给药于人的日剂量可以为约0.01-1000mg/kg，优选0.5-500mg/kg，对于胃肠外应用而言，为0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/kg。

[0065]适用的固体载体包括一种或多种也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或胶囊包封材料的物质。对粉剂而言，所说的载体是混有分割得很细的活性成分的分割得很细的固体。对片剂而言，将活性成分与具有必需的压缩性的载体以适宜的比例进行混合，并将其压缩成所需的形状和大小。所说的粉剂和片剂优选地包含高至99％的活性成分。适宜的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。

[0066]在制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆和酏剂时可以使用液体载体。本发明的活性成分可以溶解或混悬于可药用的液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物或可药用的油和脂中。所说的液体载体可以包含其它适宜的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服和胃肠外给药用的液体载体的适宜实例包括水(特别是包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)以及其衍生物、和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外给药而言，所说的载体也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于胃肠外给药的无菌的液体形式的组合物中使用无菌的液体载体。

[0067]无菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射被使用。无菌溶液也可以被静脉内给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。

[0068]式(I)的化合物可以由易于用常规方法获得的已知起始材料，用已知的方法来进行制备。该类方法包括用通式(III)的二环羧酸(其中R₂的定义如上所述)或其酰化衍生物对式(II)的胺(其中R₁的定义如上所述)进行酰化。酰化衍生物的实例包括酰基卤(例如酰基氯)、酸酐、咪唑啉酰胺(imidazolides)(例如得自羰基二咪唑)和活性酯。

式(II)的起始材料可以通过EP-B1-0,512,755中所公开的一般途径并且特定地通过WO 95/33743中所述的例证途径来进行制备，这些公开物在这里被引入作为参考。

[0069]用文献中的方法(Tichy等人，Coll.Czech.Chem.Commun.1970，35，459；Boehme等人，J.Am.Chem.Soc.1958，80，5488)进行的环己二烯与丙烯酸酯衍生物的反应提供了式(IV)的二环[2.2.2]环辛-5-烯酯衍生物，可以将其还原(例如如Christol等人，Org.Magn.Res.1981，17，110所述那样用10％在碳上的钯在氢气气氛下进行还原)，从而得到式(V)的饱和的二环酯。水解(例如用碱如氢氧化钠在适宜的溶剂如甲醇中进行水解)，得到所需的式(III)的外消旋的起始材料(流程图1)。

                        流程图1

[0070]二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸的各对映异构体可以通过用有机合成领域技术人员已知的方法对外消旋的混合物进行分离来获得。或者，二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸的对映异构体可以通过在分子间的Diels-Alder反应中利用手性助剂的合成途径来获得。该类条件是已知的并且已经被用于制备二环[2.2.2]辛-5-烯酯衍生物。例如，式(VIa)的化合物可以根据Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)所述的方法来进行合成，和如流程图2所示的那样，在将双键氢化后(例如用10％在碳上的钯在醇性溶剂中进行氢化)，可以在碱如氢氧化锂的影响下除去该手性助剂酯部分，从而得到式(IIIa)的二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸的(S)-对映异构体。

                       流程图2

[0071]相对的二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸的(R)-对映异构体可以如流程图3所示的那样，通过使用所说手性助剂相对的对映异构体，和根据Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)所报道的方法来进行制备。使用流程图2中所示的条件对酯(VIb)进行处理，得到酯(VIIb)，在被水解时，其给出了二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(IIIb)的(R)-对映异构体。

                        流程图3

[0072]所需的式(VIII)的二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸可以如流程图4所示的那样，使用Stapersma和Klump(Tetrahedron 1981，37，187)所述的方法来进行制备，其中将7-溴二环[2.2.1]庚烷用二-叔丁基联苯基(biphenylide)锂(Freeman和Hutchinson，Tet.Lett.1976，1849)进行处理，然后用二氧化碳进行处理。

                        流程图4

[0073]式(XII)的7-取代的二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸中间体可以根据文献的方法，例如如流程图5所概括的那样来进行制备。环戊二烯和适宜的丙烯酸之间的Diels-Alder反应得到了式(IX)的外-2-烷基二环[2.2.1]庚烯-2-羧酸。酸催化的重排提供了式(X)的内酯，可以在原位将其水解并用四氧化钌(由氯化钌和高碘酸钠在原位产生的)氧化成所需的式(XI)的7-取代的二环[2.2.1]庚-2-酮-7-羧酸。通过Wolff-Kishner还原得到终产物(XII)。

                      流程图5

[0074]现在将参考下面特定的非限制性实施例对本发明进行说明。有机合成领域的技术人员将意识到本发明化合物的其它合成途径。这里所用的这些试剂和中间体可以通过商业途径获得或者可以根据标准的文献操作来进行制备。

实施例

中间体1：二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸

[0075]在环境温度下，将氢氧化钠(2.5N，22.4mL，56mmol)加入到二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的甲醇溶液(4.7g，28mmol，50mL溶液)中并将该混合物搅拌16小时。真空浓缩溶剂，加水(20ml)，并用1N HCl水溶液使该溶液成酸性。将产物萃取到二氯甲烷中(3×50mL)，将所合并的有机层用水(25mL)进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，过滤并在旋转蒸发器上进行浓缩，得到白色固体形式的式(III)的标题化合物(4.3g，收率为100％)。

MS(ESI)m/z＝155(M+H)⁺。

元素分析：C₉H₁₄O₂

计算值：C，70.10；H，9.15

实测值：C，70.53；H，9.25

中间体2：(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基-(2S)-二环[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸酯

[0076]化合物(VIa)是根据Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)所述的方法，分两步，从(R)-(-)-泛内酯(11.5g，88.4mmol)和丙烯酰氯(10.14g，112mmol)开始来进行合成的。通过用乙醚/己烷重结晶得到淡黄色粉末形式的产物。

MS(+ESI)m/z＝265(M+H)⁺。

元素分析：C₁₅H₂₀O₄

计算值：C，68.16；H，7.63

实测值：C，67.87；H，7.68。

中间体3：(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基-(2S)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯

[0077]向化合物(VIa)(中间体2,20g，75.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入催化数量的10％在碳上的钯(1g)并将该混合物在40psi下在Parr震动器中进行氢化。在3小时后，用硅藻土床对该混合物过滤，用甲醇对所说的催化剂进行洗涤并将溶液在真空下浓缩和干燥。得到淡褐色固体形式的式(VIIa)的粗品，将其不进行纯化地进行使用(18.2g，90％)。

MS(+ESI)m/z＝267(M+H)⁺。

元素分析：C₁₅H₂₂O₄

计算值：C，67.64；H，8.33

实测值：C，67.00；H，8.52。

中间体4：(S)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸

[0078]将式(VIIa)的产品(中间体3，18.0g，67.7mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中并将所得的溶液冷却至5-10℃。在将反应温度维持在低于25℃的温度下的条件下缓慢加入氢氧化锂(7g)在水(140mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌24小时，然后将其真空浓缩至除去大部分四氢呋喃。滴加浓HCl以将pH调至2，加入水(60mL)并将该浆液在0-10℃下搅拌1小时。通过过滤分离出沉淀，并在真空烘箱中干燥。式(IIIa)的粗品在不进行任何进一步纯化的情况下被使用(9.35g，90％)。

MS(-ESI)m/z＝153(M-H)^-。

元素分析：C₉H₁₄O₂

计算值：C，70.10；H，9.15

实测值：C，69.50；H，9.22。

中间体5：(R)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸

[0079]式(IIIb)的(R)-对映异构体是由(S)-(+)-泛内酯(10g，76.9mmol)和丙烯酰氯(8.81g，97.4mmol)开始，用Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)的方法和制备中间体3和4时所述的合成方法来进行制备的。

MS(-ESI)m/z＝153(M-H)^-。

元素分析：C₉H₁₄O₂

计算值：C，70.10；H，9.15

实测值：C，69.97；H，9.10。

中间体6：二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸

[0080]在氮气气氛下，向4-4′-二-叔-丁基联苯基(8.25g，31mmol)在无水四氢呋喃(70mL)中的溶液中加入新清洁的锂丝(0.21g，30mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌15分钟以开始反应，然后将其在冰浴上冷却并再搅拌4小时。将所得的蓝色溶液用干冰/丙酮浴冷却并以一份加入7-溴-二环[2.2.1]庚烷(2.0g，11.4mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌20分钟，在此期间，蓝色变成橙色。然后，向该反应中加入固体干冰，其变成无色。除去该干冰/丙酮浴并使反应在搅拌下进行2小时，在此期间其升至室温。加入2.5N氢氧化钠水溶液(200mL)并将该混合物搅拌5分钟。进行层分离并将水层用乙醚(50mL)萃取两次。然后，通过加入浓HCl将水层酸化并用三份乙醚(75mL)进行萃取。将所合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到白色固体形式的所需的式(VIII)的化合物(1.54g，96％)，mp＝74-75℃(文献mp＝77.5-785℃，J.Am.Chem.Soc.1954，76，4072)。

MS 9-ESI)m/z＝139(M-H)^-。

元素分析C₈H₁₂O₂

计算值：C：68.55；H：8.63

实测值：C：67.97；H：8.57。

中间体7：外-2-甲基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸

[0081]将环戊二烯(由二环戊二烯新制得的，62.0g，0.94mol)和甲基丙烯酸(69.8g，0.81mol)的混合物在90℃下回流4小时。将所得的混合物在减压(2mm)下真空蒸馏。收集在69℃至110℃之间沸腾的级分，在静置时得到一种白色固体，表明其是内型和外型异构体的混合物，外型-异构体占优势。通过用石油醚(bp为40-60℃)重结晶两次从该混合物中分离出式(IX)的纯的外-2-甲基-二环[2.2.1]庚烯-2-羧酸，得到30.5g白色固体形式的所需产物，mp＝82-83℃(文献mp＝82-83℃，J.Org.Chem.1979，44，2206)。

MS(-ESI)m/z＝151(M-H)^-。

元素分析C₉H₁₂O₂

计算值：C：71.03；H：7.95

实测值：C：71.37；H：8.19

中间体8：3a-甲基六氢-3H-1，4-桥亚甲基环戊[c]呋喃-3-酮

[0082]将外-2-甲基-二环[2.2.1]庚烯-2-羧酸(8.06g，53mmol，中间体7)在冰冷却的情况下用75％硫酸水溶液(100mL)进行处理。将所得的混合物搅拌一整夜，在其期间其升至室温。然后，将该反应倾倒到冰和水(1000g)的混合物上，形成一种白色沉淀。将所得的混合物用三份200mL的乙醚进行萃取。将所合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并将其在旋转蒸发器上浓缩，得到一种白色固体(7.73g)。将该固体用乙醇重结晶，得到白色针状物形式的所需的式(X)的产物(5.9g，73％)，mp＝125-127℃(文献mp＝125-126℃，J.Org.Chem.1979，44，2206)。

MS(+ESI)m/z＝153(M+H)⁺。

元素分析C₉H₁₂O₂

计算值：C：71.03；H：7.95

实测值：C：70.92；H：8.10。

中间体9：7-甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸

[0083]将得自中间体8的产物(式(X)的化合物，4.9g，32.2mmol)混悬于0.5N氢氧化钠水溶液(70mL，35mmol)中并在100℃下搅拌45分钟，在此期间，形成一种澄清的溶液。将所得的溶液冷却至室温并加入两滴1％的乙醇酚酞溶液。然后，将该溶液用0.1N HCl水溶液中和。向该中性溶液中加入水(35mL)、四氯化碳(33mL)和乙腈(33mL)。然后，向该搅拌的反应混合物中加入氯化钌(III)水合物(0.25g)，然后加入高碘酸钠(20.67g，96.6mmol)。于是将所得的混合物在室温下搅拌24小时，然后加入水(50mL)和乙醚(100mL)。继续搅拌5分钟，然后进行层分离。将水层再用乙醚(50mL)萃取两次。将所合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并将其在旋转蒸发器上干燥，得到一种紫色的固体。将该固体溶解于乙醚(75mL)中并用硅藻土床过滤以除去剩余的紫色杂质。将该澄清的溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到白色固体形式的所需的式(XI)的产品(3.16g，58％)，mp＝204-206℃(文献mp＝206-208℃，Tetrahedron 1972，28，4259)。

MS(-ESI)m/z＝167(M-H)^-。

元素分析C₉H₁₂O₃

计算值：C：64.27；H：7.19

实测值：C：63.74；H：7.31。

中间体10：7-甲基二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸

[0084]将新清洁的钠金属(5.25g，228.3mmol)切成小块并将其在氮气气氛下加入到无水二甘醇(120mL)中。将所得的混合物在80℃下搅拌15分钟以使其完全形成钠盐。将所得的橙色溶液冷却至室温并加入中间体9(化合物(XI)，3.1g，18.5mmol)在无水二甘醇(20mL)中的溶液，然后加入98.5％的肼(3.65mL，114.5mmol)。然后，将所得的混合物回流(浴温为200℃)50小时。将该深橙色的反应混合物冷却至室温，倾倒到水(400mL)中，并通过加入浓HCl使其呈酸性。通过真空过滤收集所得的白色沉淀，用水洗涤，风干并将其吸收于乙醚(400mL)中。将该醚溶液用无水硫酸镁进行干燥，用酸性脱色碳进行处理并将其在旋转蒸发器上浓缩，得到米白色固体形式的所需的式(XII)的产物(2.36g，84％)，mp＝192-195℃(文献mp＝194-195℃，J.Org.Chem.1979，44，2206)。

MS(-ESI)m/z＝153(M-H)^-。

元素分析C₉H₁₄O₂

计算值：C：70.10；H：9.15

实测值：C：70.23；H：9.32。

实施例1：(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺

[0085]通过在氮气下在0℃下滴加2当量草酰氯(2M二氯甲烷中，6.5mL)来对(S)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(中间体4，1.0g，6.48mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(5mL)中的溶液进行处理。搅拌2小时后，将该混合物在旋转蒸发器上浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的酰基氯。通过在0℃下滴加新制备的(S)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酰氯(6.48mmol，5mL)的二氯甲烷溶液来对(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(2.17g，6.48mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液进行处理。搅拌16小时后，将该混合物倾倒到己烷(100mL)上，从而使得标题化合物以单盐酸盐的形式沉淀出来(1.77g，51％)，mp＝180-182℃。

MS(+ESI)m/z＝472(M+H)⁺。

[α]25/D＝+31.24(c＝1，MeOH)

元素分析：C₂₉H₃₇N₅O·1HCl·1.5H₂O

计算值：C，65.09；H，7.72；N，13.09

实测值：C，65.23；H，7.41；N，13.49。

实施例2：(R)-N-[(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]丙基]-N-2-吡啶-2-基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺

[0086]通过在0℃下，在氮气下滴加2当量草酰氯(2M二氯甲烷中，5.2mL)来对(R)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(中间体5，0.80g，5.19mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(5mL)中的溶液进行处理。搅拌1小时后，将该混合物在旋转蒸发器上浓缩，从而得到淡黄色油状物形式的酰基氯。通过在0℃下滴加新制备的(R)-二环[2.2.2]辛烷-2-羧酰氯(5mL)的二氯甲烷溶液来对(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(1.92g，5.72mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液进行处理。在搅拌16小时后，将该混合物倾倒到己烷(100mL)上，形成一种黄色油状物。通过倾析得到该油状物并将其在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。通过用过量HCl在乙酸乙酯/乙醚中对该残余物进行处理得到一种白色固体(1.64g，56％)而得到二盐酸盐形式的所需产物，mp＝186-190℃。

MS(+)472(M+H)⁺。

[α]25/D＝-25.45(c＝1，MeOH)。

元素分析：C₂₉H₃₇N₅O·2HCl·1H₂O

计算值：C，61.91；H，7.35；N，12.45

实测值：C，62.03；H，7.50；N，12.31。

实施例3：N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基-二环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺

[0087]通过在0℃下在氮气下滴加2.2当量草酰氯(2M二氯甲烷中，2.08mL)来对二环[2.2.1]庚烷-7-羧酸(中间体6，0.26g，1.86mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(7mL)中的溶液进行处理。在搅拌3小时后，将该混合物在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色油状物形式的酰基氯。将该新制备的酰基氯溶解于无水二氯甲烷(7mL)中，冷却至0℃并用(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(0.30g，0.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液进行处理。将所得的混合物搅拌48小时，在此期间其升至室温。将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并将其在旋转蒸发器上浓缩。用甲醇/二氯甲烷通过硅胶上的色谱法离析所需产物并通过在乙酸乙酯/乙醚中加入HCl而将其转化成单盐酸盐(0.21g，46％)，mp＝176-179℃。

MS(+ESI)m/z＝458(M+H)⁺。

[α]25/D＝+35.6(c＝1，MeOH)。

元素分析：C₂₈H₃₅N₅O·1HCl·1H₂O

计算值：C，65.67；H，7.48；N，13.68

实测值：C，65.78；H，7.44；N，13.46。

实施例4：N-{(2R)-2-[4-(lH-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺

[0088]通过在0℃下在氮气下滴加2.2当量草酰氯(2M二氯甲烷中，2.0mL)来对7-甲基-二环[2.2.2]庚烷-7-羧酸(中间体10，0.28g，1.80mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(5mL)中的溶液进行处理。将该反应搅拌一整夜，在此期间其升至室温。将该混合物在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色油状物形式的酰基氯。将该新制备的酰基氯溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃并用(R-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(0.30g，0.9mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液处理，然后用三乙胺(0.18g，1.8mmol)进行处理。将所得的混合物搅拌96小时，在此期间其升至室温。将该反应混合物在旋转蒸发器上浓缩以除去过量的溶剂和三乙胺。将残余物在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)之间进行分配。将水层用另外两份二氯甲烷(30mL)进行萃取。将所合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。用甲醇/二氯甲烷通过硅胶上的色谱法离析所需产物并通过在乙酸乙酯/乙醚中加入HCl将其转化成单盐酸盐(0.36g，76％)，mp＝236-238℃。

MS(+ESI)m/z＝472(M+H)⁺。

[α]25/D＝+37.1(c＝1，MeOH)。

元素分析：C₂₉H₃₇N₅O·1HCl·1H₂O

计算值：C，66.20；H，7.66；N，13.31

实测值：C，65.95；H，7.51；N，13.26。

5-羟色胺5-HT_1A结合性

[0089]按照Dunlop等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，40，47所述的方法，通过分析试验化合物在用人5-HT_1A受体稳定转染的CHO细胞中从[³H]8-OH-DPAT的受体复合体上的结合部位替代其的能力来确定试验化合物对5-羟色胺5-HT_1A受体的亲合力。如表1所示，本发明的化合物对5-HT_1A受体表现出高亲合力。

体外功能活性

[0090]正如按照Dunlop等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，40，47所述的方法，通过试验化合物拮抗5-HT_1A完全激动剂8-OH-DPAT抑制用人5-HT_1A受体稳定转染的CHO细胞中福斯高林-刺激的环-AMP翻转的能力所测得的那样，式(I)的化合物表现出5-HT_1A拮抗活性。

                表1

化合物	5-HT1AKi(nM)	cAMPIC50(nM)
			实施例1	0.68	4.1
实施例2	0.69	2.2
			实施例3	0.98	74.5
实施例4	0.45	6.7

[0091]当范围这里用于物理性质如分子量、或化学性质如化学式时，意欲包括该范围所有的组合和亚组合以及其中特定的实施方案。

[0092]在本申请中所引用或所述的各专利、专利申请和公开物在这里都被全部引入作为参考。

[0093]本领域技术人员将意识到可以对本发明的优选实施方案进行许多改变和修改，该类改变和修改不会脱离本发明的主旨。因此，所附的权利要求覆盖了所有落在本发明主旨和范围内的该类同等的变化。

Claims (23)

1.式(I)的化合物或其前体药物、立体异构体、N-氧化物或可药用的盐；

其中：

R₁是H、卤素或烷基；

R₂是H或低级烷基；和

n是0或1。

2.如权利要求1所述的化合物，

其中：

R₂是H或甲基。

3.如权利要求2所述的化合物，

其中：

R₁是H或烷基；和

n是1。

4.如权利要求1所述的化合物，其选自：

(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；

(R)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；

N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；

N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二环[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；和

其前体药物、N-氧化物以及可药用的盐。

5.如权利要求4所述的化合物，其选自：

(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；

(R)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；和

其前体药物、N-氧化物以及可药用的盐。

6.一种组合物，其包含：

如权利要求1所述的化合物；和

一种或多种可药用的载体。

7.一种对需要该类结合的患者体内的5-HT_1A受体进行结合的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

8.一种对需要该类拮抗的患者体内的5-HT_1A受体进行拮抗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

9.一种治疗疑似患有中枢神经系统(CNS)病症的患者的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

10.如权利要求9所述的方法，其中所说的中枢神经系统病症是选自焦虑、抑郁、认识缺陷、精神分裂症以及其组合的病症。

11.如权利要求10所述的方法，其中所说的中枢神经系统病症是焦虑。

12.如权利要求10所述的方法，其中所说的中枢神经系统病症是抑郁。

13.如权利要求10所述的方法，其中所说的中枢神经系统病症是认识缺陷。

14.如权利要求10所述的方法，其中所说的中枢神经系统病症是精神分裂症。

15.一种对需要该类治疗的患者的焦虑进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

16.一种对需要该类治疗的患者的抑郁进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

17.一种对需要该类治疗的患者的认识病症进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

18.一种对需要该类治疗的患者的精神分裂症进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

19.一种增强需要其的患者的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的抗抑郁活性起效或功效的方法，其包括给所说的患者施用有效量至少一种如权利要求1所述的化合物；和有效量至少一种SSRI的步骤。

20.一种对需要该类治疗的患者的前列腺癌进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

21.一种对需要该类治疗的患者的由于戒烟或停止使用包含尼古丁的产品而诱导的戒断症状进行治疗的方法，其包括给所说的患者施用有效量如权利要求1所述的化合物的步骤。

22.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物用于制备治疗中枢神经系统(CNS)病症、前列腺癌或由于戒烟或停止使用包含尼古丁的产品而诱导的戒断症状的药物的用途。

23.一种作为用于同时、独立或相继用于治疗抑郁或焦虑的联合制剂形式的包含至少一种如权利要求1至5中任意一项所述的化合物和至少一种SSRI的产品。