CN1803191A - 一种高强度聚焦超声治疗用助剂及其筛选方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高强度聚焦超声(HIFU)治疗用助剂，该助剂是在对患者实施HIFU治疗前给患者施用的一种能使HIFU治疗靶区的EEF下降的物质，所述EEF=ηPt/V，表示HIFU有效治疗单位体积的肿瘤所需的超声能量，单位为J/mm3，其中η＝0.7；P是HIFU源总声功率，单位为瓦；t是HIFU治疗的总时间，单位是秒；V是HIFU损伤的组织体积，单位是mm3。将所述靶区在施用该助剂前的EEF定为EEF (基础)，将所述靶区在施用该HIFU助剂后的EEF定为EEF (测量)，则 EEF (基础) /EEF (测量)的比率大于1，优选大于2，更优选大于4。采用本发明的助剂使得治疗深部肿瘤和在不切除患者的肋骨的情况下对肝肿瘤患者有效实施HIFU治疗成为可能。本发明还相应地提供了一种增加HIFU治疗时靶区能量沉积的方法和筛选HIFU助剂的方法。

Description

一种高强度聚焦超声治疗用助剂及其筛选方法
技术领域
本发明涉及医药及医疗领域，具体地说，本发明涉及超声治疗领域，更具体地说，本发明涉及一种能够增加HIFU治疗时靶区组织能量沉积的HIFU治疗用助剂及其筛选方法。
背景技术
高强度聚焦超声(High-intensity focused ultrasound，HIFU)技术作为一种治疗肿瘤和其他疾病的新方法已经得到临床的认可。它通过聚焦超声波，在病灶上形成高强度、连续超声能量，从而产生瞬态高温效应(65～100℃)、空化效应、机械效应和声化学效应，选择性地使病灶组织凝固性坏死，使肿瘤失去增殖、浸润和转移的能力。
有研究表明，超声波在人体组织传播的过程中，其能量随传播距离的增加呈指数级衰减(刘宝琴等人，中国超声医学杂志，2002，18(8)：565-568)。另外，超声波在软组织中传播的能量衰减来自组织吸收、散射、折射、衍射等，其中最主要的能量损失来自于吸收和散射(冯若，王智彪主编，实用超声治疗学，北京：中国科学技术文献出版社，2002.14)。因此，运用HIFU技术治疗位置较深、体积较大的肿瘤时，由于能量的衰减必将导致到达靶区的能量偏低，治疗效率下降，治疗时间延长。
当然，为了提高治疗效率，虽然可以单纯地加大超声换能器的发射功率，但是，超声波传播通道上的正常组织被烧伤的可能性就大大增加了。
另外，目前临床上在运用HIFU技术治疗声通道上有肋骨阻挡的肝脏肿瘤时，为了增加治疗靶区的能量沉积，提高治疗速度和治疗效果，常要在切除声通道上的肋骨后再治疗，这有悖于HIFU无创治疗的理念，因而很难得到患者和医生的认可。
这些因素的存在必会在一定程度上影响和限制HIFU作为一门临床适用技术的推广和普及。因此，如何增加HIFU治疗时靶区的能量沉积，使得能高效率地治疗深部肿瘤而又不损伤声通道上的正常组织或在不切除肋骨的情况下治疗被肋骨阻挡的肝脏肿瘤，就成为迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能够增加HIFU治疗时靶区能量沉积的高强度聚焦超声治疗用助剂。
本发明的另一个目的是提供高强度聚焦超声治疗用助剂的筛选方法。
本发明的再一个目的是提供高强度聚焦超声治疗用助剂用于增强HIFU治疗疾病效果的用途。
为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种HIFU治疗用助剂，该助剂是一种能够在施用给生物体后有助于加强待HIFU治疗靶区吸收超声能量的物质，即一种能降低单位体积的靶组织(肿瘤和非肿瘤组织)被损伤所需的超声能量的物质。在本发明中，对作为HIFU治疗用助剂的物质的类型没有过多的限制，只要该物质在施用给靶组织后能改变该靶组织的声环境，促进靶组织对治疗性超声能量的吸收和沉积，从而使靶组织的能效因子(energy efficiency factor，EEF)有效下降即可。因而，本发明的用于HIFU治疗的助剂可以是固体、液体或气体。
此处所用的术语“损伤”是指肿瘤组织的生理状态发生实质性改变，通常是指肿瘤组织发生凝固性坏死。所述单位体积的靶组织被损伤所需的超声能量的多少，可用能效因子(energy efficiency factor，EEF)来量化。EEF＝ηPt/V，单位为J/mm3，表示损伤单位体积的肿瘤组织所需的超声能量。式中η表示HIFU换能器聚焦系数，它反映HIFU换能器对超声能量汇聚的能力，取η＝0.7；P是HIFU源总声功率，单位是瓦；t是治疗总时间，单位是秒；V是损伤体积，单位是mm3。在一种物质施用给靶组织后，如果靶组织的能效因子下降程度越大，该物质越适合用作本发明的HIFU助剂。
本发明一个优选的实施方案为，HIFU治疗用助剂在施用给靶组织后，能使靶组织的EEF下降，从而该组织在施用HIFU助剂前测得的基础EEF(即，EEF(基础))与该组织在施用HIFU助剂后测得的EEF(即，EEF(测量))间的比值大于1，优选大于2，更优选大于4。对于该比值的上限没有限制，应该是越大越好。
按照本发明进一步优选的实施方案，HIFU治疗用助剂是一种能以静脉注射、动脉注射、局部注射的给药方式施用的，粒径范围在10nm～8μm的生物相容性的物质，该物质在施用给靶组织后能使靶组织的EEF下降，从而该组织在施用HIFU助剂前测得的基础EEF(即EEF(基础)与该组织在施用HIFU助剂后测得的EEF(即，EEF(测量))间的比值大于1，优选大于2，更优选大于4。对于该比值的上限没有限制，应该是越大越好。
本发明的HIFU助剂可以是被脂膜、蛋白膜或糖膜包裹的，也可以是不被包裹的裸体形式。例如，对于网状内皮细胞丰富的组织如肝脏、脾脏和骨髓，可以将HIFU助剂类物质包裹在脂质膜中，以改善该助剂物质的靶向性。如果该HIFU助剂本身在以静脉方式给药时不会引起血管栓塞，也可以采用不被脂膜、蛋白膜或糖膜包裹的裸体形式。另外，为了使本发明的HIFU助剂靶向特定的肿瘤组织如肝肿瘤、肾肿瘤、骨肿瘤、乳腺癌和子宫肌瘤等，还可在该助剂中加入对所述的肿瘤组织或病灶部位有特异亲和性的物质，如识别肿瘤的抗体等。
本发明的一个优选的具体实施方案为，HIFU治疗用助剂包括由成膜材料包裹芯构成的非连续相和水性介质构成的连续相，其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中，所述非连续相的粒径为10nm～8μm，所述成膜材料具有生物相容性，所述芯材料采用气体、液体、纳米级生物相容性固体。这种助剂适合于静脉给药。为了叙述得清楚和简便，以下将由成膜材料包裹生物相容性气体构成的本发明HIFU助剂称为微泡类助剂；将由成膜材料包裹液体构成的本发明HIFU助剂称为微粒类助剂，所述液体分为两类：一类为在38～100℃不产生液/气相变的液体，另一类为在38～100℃产生液/气相变的液体(即可在HIFU治疗时在动物或人体内转变为气体的液体)；将由成膜材料包裹纳米级生物相溶性固体构成的本发明HIFU助剂称为质粒类助剂。
在上述技术方案中，所述成膜材料在助剂中的含量为0.1～100g/L，优选为0.5～50g/L，更优选为0.1～20g/L。所述成膜材料包括脂类，如3-sn-磷脂酰胆碱(卵磷脂)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-钠盐、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-钠盐、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、氢化磷脂酰丝氨酸、胆固醇、糖脂；糖类，包括(例如)葡萄糖、果糖、蔗糖、淀粉及其不同链长的降解产物；蛋白类，包括(例如)白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、血红蛋白和植物蛋白的不同链长的降解产物等。
在微泡类助剂的情况下，气体在所述助剂中的含量为5～200ml/L，优选为20～150ml/L，更优选为20～100ml/L。所述气体包括空气，氮气，二氧化碳，氟碳烃类气体如全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷，烷烃类气体如丁烷、环丁烷，戊烷、己烷、六氟化硫等。
目前在超声造影领域中广泛使用的微泡类造影剂均可以作为本发明的HIFU治疗用助剂。因而，本发明还相应地提供了一种微泡类超声造影剂用作本发明助剂的用途。
在微粒类助剂的情况下，当所述液体为在38～100℃不产生液/气相变的液体时，包括水，饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸如大豆油、花生油等，以及碘油等，在所述助剂中的含量为5～200g/L，优选为10～100g/L，更优选为20～80g/L。当所述液体为在38～100℃产生液/气相变的液体时，包括C5-C6烷烃类物质如正戊烷、异戊烷等，以及氟化C5-C12烃类物质如全氟戊烷、二氢十氟戊烷等，在所述助剂中的含量为5～200ml/L，优选为10～100ml/L，更优选为20～80ml/L。
例如，注射用脂肪乳剂，是一种脂肪的水乳剂，由分散在水中的磷脂膜包裹的精制大豆油构成，适于静脉注射。目前这类乳剂可以市售得到，这些乳剂包括但不限于Intralipos(脂肪乳注射液)、OMNILIPID(脂肪乳注射液)、已列入国家基本药物的“脂肪乳剂(长链)”或“脂肪乳剂(中链及长链复合剂)”。这类脂肪乳剂也均可作本发明的HIFU治疗用助剂。因而，本发明还相应地提供了一种脂肪乳剂用作本发明助剂的用途。
在质粒类助剂的情况下，纳米级生物相容性固体包括磁性纳米级生物材料如超顺磁性纳米粒子(SPIO)、纳米级羟基磷灰石(HAP)、纳米级碳酸钙等，粒径一般为1～500nm，优选为1～200nm，更优选为10～100nm。
此外，上述的纳米级的生物相容性固体本身也可作为本发明的助剂使用。因而，本发明还相应地提供了一种纳米级的生物相容性的固体用作本发明助剂的用途。
在上述技术方案中，所述助剂还可含有乳化剂，该乳化剂一般可选用单乙二醇单C16-18脂肪酸酯、二乙二醇单C16-18脂肪酸酯、二乙二醇二C16-18脂肪酸酯、三乙二醇单C16-18脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘系列)乳化剂、聚山梨醇酯(吐温系列)乳化剂、聚乙二醇单月桂酸酯系列乳化剂，聚氧乙烯月桂酸酯系列乳化剂、3-sn-磷脂酰胆碱(卵磷脂)、胆酸等等。该乳化剂的含量为5-150g/L。另外，也可包含稳定剂如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、丙三醇等，所述羧甲基纤维素钠的含量为0.01～10g/L，优选为0.05～0.6g/L，更优选为0.1～0.3g/L。所述丙三醇的含量为5～100g/L。
在更为优选的技术方案中，为了增加所述助剂的稳定性，可以使用无机或有机的酸、碱来调节所述助剂的pH值。在微粒类助剂的情况下，当所述液体为在38～100℃不产生液/气相变的液体时，调节该助剂的pH值至7.0～9.0，优选调至7.5～8.5。在微粒类助剂的情况下，当所述液体为在38～100℃产生液/气相变的液体时，调节该助剂的pH值至7.0～9.0，优选调至7.5～8.5。在质粒类助剂的情况下，调节该助剂的pH值至3.0～6.5，优选调至5.0～6.0。
对于本发明的膜包裹类HIFU治疗用助剂的制备方法没有过多的限制，一般将成膜材料，预被包裹的气体、液体或固体，乳化剂和稳定剂等物质充分混合、乳化制备。例如，对于微粒类脂肪乳而言，可以参照中国专利申请No.97182319.7(发明名称：含有还原糖的脂肪乳剂及其灭菌方法)或中国专利申请No.02112860.X(发明名称：注射用脂肪乳剂及其制造方法)中公开的制备脂肪乳剂的方法。对于微泡类氟碳乳剂而言，可以参照中国专利申请No.96106566.4(发明名称：含有全氟化碳的右旋糖酐白蛋白声学造影剂及其制备方法)、中国专利申请No.98119011.1(发明名称：一种超声诊断造影剂及其制备方法)或中国专利申请ZL 89100726.1(发明名称：制备用于超声造影的微粒和超声波造影剂的方法)。
本发明提供的HIFU治疗用助剂优选以生物相容性的、可降解的生物材料如脂类为成膜材料，使得该助剂能够经静脉注射，顺利通过血液循环，并很快被人体内富含网状内皮细胞的组织所吞噬，一定时间里能够大量沉积于人体组织内，从而显著增强了人体组织对声波的吸收特性，增加了HIFU治疗时靶区组织的能量沉积，最终可显著提高临床HIFU对肿瘤细胞的损伤效果。
本发明还提供了一种增加HIFU治疗时靶区能量沉积的方法，其特征在于，在HIFU治疗前0～168小时通过静脉连续快速滴注或团注方式给患者注射有效剂量的本发明HIFU治疗用助剂。所述的有效剂量会随肿瘤类型、患者的体重、肿瘤位置、肿瘤体积等因素有所变化。但是，医师或药剂师有能力为不同的患者确定出合适的注射量。例如，对于微泡类助剂而言，可在0.005～0.1ml/kg体重的范围内选择，优选在0.01～0.05ml/kg体重的范围内选择。对于微粒类助剂而言，当所述液体为在38～100℃不产生液/气相变的液体时，可在0.01～5ml/kg体重的范围内选择，优选在0.01～2.5ml/kg体重的范围内选择；当所述液体为在38～100℃产生液/气相变的液体时，可在0.005～0.1ml/kg体重的范围内选择，优选在0.01～0.05ml/kg体重的范围内选择。对于质粒类助剂而言，在0.1～10ml/kg体重的范围内选择，优选在0.1～5ml/kg体重的范围内选择。
本发明还提供一种用于筛选HIFU助剂的方法，其包括：
(a)测定一种生物组织的能效因子(EEF)，得到EEF(基础)；
(b)将一种候选物质施用给所述的生物组织；
(c)测定该生物组织在施用候选物质后的能效因子(EEF)，得到EEF(测量)；
(d)将所测得的该组织的EEF(测量)与EEF(基础)进行比较判定，选取EEF(基础)与EEF(测量)的比值大于1，优选大于2，更优选大于4的候选物质。
本发明另外还提供了一种疾病的治疗方法，包括在对患者施用HIFU治疗前，给患者施用HIFU助剂以改善HIFU治疗靶区对治疗性超声波吸收的能力。
具体实施方式
下文以实施例的方式描述本发明的助剂的制备和一些物化参数，以试验例的方式显示本发明示例性助剂的技术效果。但是，应当理解的是，这些实施例和试验例都是示例性的，无论如何不构成对本发明范围的限制。
实施例I HIFU治疗用微粒类助剂的制备
实施例I-1被包裹的液体在38～100℃不产生液/气相变
实施例I-1-1
分别称取注射用碘油(购自上海化学试剂公司)4g、注射用蛋黄卵磷脂(购自上海化学试剂公司)0.6g、注射用甘油(购自上海化学试剂公司)1.25g，混合，加热至70℃使之溶解形成油相，向油相中加入含1％(W/V)乳化剂F-68(购自Sigma公司)的蒸馏水至17.5ml，剧烈振荡后形成初乳。将上述初乳置于大试管内，在功率350W下对初乳进行超声乳化2分钟，形成均匀的乳化碘油，再经100℃流通蒸汽30分钟消毒备用，其pH值7.5～8.5，含碘量0.13g/ml。粒径＜1μm，渗透压350mosm/千克水。
实施例I-1-2～实施例I-1-4
按照与实施例I-1-1所述的相同的方法和步骤，使用注射用大豆油代替注射用碘油作为芯材料，使用注射用卵磷脂代替蛋黄卵磷脂作为成膜材料，按照下表1所列的配比获得了下列本发明的HIFU治疗用微粒类助剂。所获得助剂为白色乳状液体，适用于动物及人体静脉注射，相应的参数如下表1所示：
表1
实施例I-1-2 实施例I-1-3   实施例I-1-4
  注射用大豆油在助剂中的含量(W/V) 10％ 20％ 10％
  注射用大豆油用量   100g   200g   100g
  注射用卵磷脂用量   12g   12g   12g
  注射用甘油用量   22g   22g   16.7g
  注射用水(加至)   1000ml   1000ml   1000ml
  pH值约为   8   8   8
  非连续相的粒径   0.1～2μm   1～5μm   0.5～2μm
  渗透压(mosm/千克水)   300   350   310
  能量MJ(kcal)   4.6(1100)   8.4(2000)   12.6(3000)
实施例I-2被包裹的液体在38～100℃产生液/气相变
实施例I-2-1
先将3％(W/V)的乳化剂Pluronic F-68(购自Sigma公司)、0.5％(W/V)蛋黄卵磷脂(购自上海化学试剂公司)、5％(V/V)全氟戊烷(购自Sigma公司)与蒸馏水混合共1000ml，在冰水浴条件下，10000转/分钟剪切分散5分钟，制成粗乳。将该粗乳放入4℃高压乳匀机中，乳化2次得到乳剂，经1μm滤膜过滤得到颗粒小于1μm的乳剂。分装入15ml瓶中，再用20KGY的钴60辐照10小时，颗粒浓度在109/ml，冷藏备用。
实施例I-2-2
先将6％(W/V)的乳化剂Pluronic F-68(购自Sigma公司)、1％(W/V)蛋黄卵磷脂(购自上海化学试剂公司)、10％(V/V)全氟戊烷(购自Sigma公司)与生理盐水混合共1000ml，在冰水浴条件下，10000转/分钟剪切分散5分钟，制成粗乳。将该粗乳放入4℃高压乳匀机中，乳化2次得到乳剂，经1μm滤膜过滤得到颗粒小于1μm的乳剂。分装入15ml瓶中，再用20KGY的钴60辐照10小时，颗粒浓度在109/ml，冷藏备用。
实施例I-2-3～实施例I-2-6
按照与实施例I-2-1所述的相同的方法和步骤，按照下表2所使用的材料和配比获得了本发明的HIFU治疗用氟碳乳剂类助剂，相应的参数如下表2所示：
表2
  实施例I-2-3   实施例I-2-4   实施例I-2-5   实施例I-2-6
芯材料   2％(V/V)全氟戊烷   5％(V/V)全氟己烷   10％(V/V)全氟己烷   10％(V/V)二氢十氟戊烷
  卵磷脂用量   1％(W/V)   2％(W/V)   2％(W/V)   2％(W/V)
  甘油用量   1％(W/V)   1％(W/V)   1％(W/V)   1％(W/V)
  Pluronic F-68用量   5％(W/V)   3％(W/V)   5％(W/V)   5％(W/V)
  蒸馏水(加至)   1000ml   1000ml   1000ml   1000ml
  pH值约为   6.98   7.01   6.99   7.00
  非连续相粒径   0.5～2μm   0.5～2μm   0.1～2μm   1～2μm
实施例II HIFU治疗用质粒类助剂的制备
实施例II-1
分别称取粒径范围为1～100nm的HAP(购自四川大学生物材料工程研究中心)2.5g、注射用卵磷脂(购自上海化学试剂公司)0.3g和CMC-Na(购自上海化学试剂公司)0.3g混合，加入蒸馏水至100ml。混合均匀后，用乙酸调节混合液的pH值至5.0。将上述混合液置于声振仪的声振室内，声振仪的发射头置于混合液的液面下1.5cm处，在声振功率400W下对混合液声振2分钟，形成均匀分散、稳定的乳白色混悬液。所制得助剂非连续相的粒径为10～1000nm，主要集中在100～500nm。
实施例II-2
分别称取粒径范围为1～100nm的HAP(购自四川大学生物材料工程研究中心)2.5g、注射用卵磷脂(购自上海化学试剂公司)0.3g和注射用甘油1ml混合，加入蒸馏水至100ml。混合均匀后，用乙酸调节混合液的pH值至5.0。将上述混合液置于声振仪的声振室内，声振仪的发射头置于混合液的液面下1.5cm处，在声振功率400W下对混合液声振2分钟，形成均匀分散、稳定的乳白色混悬液。所制得助剂非连续相的粒径为10～1000nm，主要集中在100～500nm。
实施例II-3～实施例II-5
按照与实施例II-1所述的相同的方法和步骤，按照下表3所使用的材料和配比获得了下列本发明的HIFU治疗用质粒类助剂，相应的参数如下表3所示：
表3
 实施例II-3  实施例II-4   实施例II-5
纳米级HAP用量(粒径) 25g/L(1～500nm) 25g/L(1～500nm)   50g/L(1～500nm)
  卵磷脂用量  0.3g  0.3g   0.6g
  CMC-Na用量  0.3g  0.6g   0.3g
  注射用甘油用量  1ml  1ml   2ml
  蒸馏水(加至)  100ml  100ml   100ml
  pH值约为  5.0  5.0   5.0
  非连续相的粒径  10～1000nm  10～1000nm   10～1000nm
  渗透压(mosm/千克水)  275(等渗)  275(等渗)   275(等渗)
实施例III
纳米级羟基磷灰石(HAP)购自四川大学生物材料工程研究中心，为白色粉末，粒径为10～200nm，呈正态分布。将HAP用9％生理盐水分别配成浓度为25g/L，50g/L的乳白色混悬液，使用前经超声振荡仪600W振荡2分钟，使其完全分散均匀。
试验例1实施例I-1-3制得的微粒类助剂和HIFU治疗仪的联合使用
新西兰大白兔50只(重庆医科大学动物实验中心提供)，雌雄不限，月龄3个月左右，平均分成A、B两组，A、B两组兔体重分别为2.22±0.21kg和2.24±0.19(P＞0.05)。
肌肉注射麻醉大白兔，将其固定于HIFU治疗床上，用JC型HIFU肿瘤治疗系统(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)对实验大白兔进行辐照。JC型HIFU肿瘤治疗系统主要由可调功率发生器、B超监控系统、治疗探头、机械运动控制系统、治疗床和声耦合装置等五部分组成。该系统治疗头的直径为150mm，焦距150mm，声焦域2.3×2.4×26mm，工作频率1MHz，循环脱气水标准为含气量≤3ppm，平均声强为5500W/cm2。
采用HIFU随机带B超预扫描兔肝脏，选择≥2cm的间隔及2.0cm的损伤深度的两个层面，A组以左侧(左/中叶)兔肝脏为对照叶(给予生理盐水侧)，右侧(右叶)为实验叶(给予实施例I-1-3制得的助剂，给药侧)，B组与A组相反。治疗深度均为2.0cm(皮肤外侧距焦点的距离)。选定好肝脏层面后，沿兔耳缘静脉输入生理盐水(50～60滴/分钟)，20分钟后行定点或直线方式(线长1cm，扫描，速度3mm/s)对左侧(A组)或右侧(B组)兔肝脏进行HIFU损伤，记录靶区灰度变化、治疗时间。然后将HIFU治疗机焦点移至另一侧，以实施例I-1-3制得的助剂代替生理盐水静脉输入后(输液速度及时间同对照叶)进行HIFU损伤。同一只兔肝脏两侧损伤方式相同。
辐照后24小时解剖取材，测量兔肝脏损伤部位凝固性坏死区的径线(长、宽、厚)，以公式：V＝4/3π×1/2长×1/2宽×1/2厚，计算凝固性坏死的大小。按照公式EEF＝ηPt/V(J/mm3)计算EEF(可用能效因子，energy efficiency factor)，并进行A、B组间和组内比较。式中η表示HIFU换能器聚焦系数，它反映HIFU换能器对超声能量汇聚的能力，取η＝0.7；P是HIFU源总声功率(W)；t是治疗总时间(s)；V是损伤体积(mm3)。在一种物质施用给靶组织后，如果靶组织的能效因子下降的程度越大，该物质越适合用作HIFU助剂。结果如表4所示：
               表4对照叶的EEF与实验叶的EEF的比较
  A组   B组   合计   P值
  对照叶实验叶P值   7.09±4.112.73±1.64＜0.00l   6.67±3.133.43±2.07＜0.00l   6.87±3.603.10±1.89＜0.001   ＞0.5*＞0.5*
上述表4的结果表明：给予生理盐水在A，B两组组间比较，没有显著性差异；给药本发明实施例I-1-3制得的微粒类HIFU助剂在A，B两组组间比较，也没有显著性差异。但是，将对照叶和实验叶的实验结果进行比较，无论是A组还是B组具有十分显著的差异。在A、B组合计的情况下，实验叶较施用生理盐水的对照叶，EEF平均下降2.22倍。
试验例2实施例I-1-1制得的微粒类助剂和HIFU治疗仪的联合使用
取新西兰大白兔30只(重庆医科大学动物实验中心提供)，体重2kg左右，随机分成实验组和正常组，每组15只，每只大白兔设两个辐照点。正常组大白兔按2.5ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予生理盐水。实验组大白兔按2.5ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例I-1-1制得的助剂乳化碘油，并给予1ml生理盐水冲洗，确保药物完全进入体内。1小时后，使用JC型HIFU肿瘤治疗系统(重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)分别对实验组和正常组的大白兔肝脏进行定点辐照。辐照的功率为220W，频率为1.0MHZ，辐照深度为20mm，辐照时间以出现凝固性坏死为好。计量资料用平均值±SD表示，采用SPSS 10.0 for windows统计软件包，独立及配对t检验；计数资料用x2检验。比较实验组和正常组的EEF，如下表5所示：
  表5正常组的EEF与实验组的EEF的比较
  组别   N   EEF( x±s)(J/mm3)
  正常组实验组   3030   31.05±2.687.16±1.38*
n表示辐照点数。*与对照组相比，P＜0.001。
上表结果表明：实施例I-1-1制得的乳化碘油可使HIFU损伤肝脏组织的EEF明显降低。
试验例3实施例I-1-3制得的微粒类助剂的体外实验研究
取新西兰大白兔10只(由重庆医科大学动物实验中心提供)，雌雄不限，月龄3个月左右。随机分成实验组(给予实施例I-1-3制得的助剂)与对照组(给予生理盐水)，兔体重分别为2.40±0.45kg和2.32±0.08kg(P＞0.5)。实验前24小时禁食。采用CZF-1型HIFU妇科治疗仪(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)实施对兔肝脏的辐照。CZF-1型HIFU妇科治疗仪由功率源、治疗头和循环水三部分组成，参见中国发明专利No.01144259.X。本实验设置参数为：功率4.05W、频率11MHz、脉冲1000Hz。
肌肉注射麻醉大白兔后，经兔耳缘静脉输入实施例I-1-3制得的助剂(实验组)或生理盐水(对照组)，输液速度均为50～60滴/分钟，输液时间均为20分钟。
输液完成后约1小时，将兔仰卧固定于手术台上，取上腹部正中切口约长4～5cm，逐层切开腹壁全层进入腹腔，暴露并轻轻牵出肝脏。每叶兔肝在每个时段损伤1～2个点，本实验设定的损伤时段为3s，6s，9s三个时段。设计好损伤点后即按上述实验参数进行实验。损伤结束后，将兔肝送回腹腔，逐层缝合腹壁全层。
次日过量麻醉处死兔，取出肝脏照相及测量损伤组织的径线并计算EEF。数据均用平均值±SD表示，采用SPSS 10.0for windows统计软件包，独立样本t检验，p＜0.05为统计有意义。实验测得对照组每个损伤时段各21个点，共计63(21×3)个点的组织损伤体积；实验组每个损伤时段30个点，共计90(30×3)个点的组织损伤体积。根据公式计算出EEF，结果如下表6所列：
             表6对照组的EEF值与实验组的EEF值的比较
  n   损伤时间
  3s   6s   9s
  对照组实验组P值   2130   0.2749±0.24090.1177±0.0609＜0.01   0.1783±0.07330.1367±0.0613＜0.05   0.1846±0.08960.1463±0.069＞0.05
上表6所列结果说明：对照组在3s，6s，9s时段的EEF值分别为实验组相应时段的EEF值的2.34倍，1.30倍，1.26倍。总下降倍数为：1.59倍。因9s时差异已无显著性，如不计算在内则EEF下降倍数为：1.78倍。
试验例4实施例I-2-1制得的微粒类助剂和HIFU治疗仪的联合使用
(1)新西兰大白兔肝脏损伤实验
新西兰大白兔20只(重庆医科大学动物实验中心提供)，体重2.21±0.56kg，实验前一天脱去下胸部和上腹部的毛。用JC型HIFU肿瘤治疗系统(重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)对实验大白兔进行辐照。JC型HIFU肿瘤治疗系统主要由可调功率发生器、B超监控系统、治疗探头、机械运动控制系统、治疗床和声耦合装置等五部分组成。该系统治疗头的直径为150mm，焦距150mm，声焦域2.3×2.4×26mm，工作频率1MHz，循环脱气水标准为含气量≤3ppm，平均声强为5500W/cm2。实验采用的换能器直径为150mm，焦距为135mm，频率为1.0MHz，声功率(P)为200W。辐照深度为20mm，辐照方式为间断定点，辐照3秒，停5秒。按0.02ml/kg的量经耳缘静脉快速注射生理盐水，60秒后HIFU定点辐照实验兔肝脏，此为对照组。按0.02ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例I-2-1制得的助剂，60秒后HIFU辐照同一兔肝脏的另一平面的点，此为实验组。辐照靶区出现灰度改变后结束辐照，如果未见灰度改变则最多辐照20秒。3天后断颈处死实验兔，解剖测量肝脏凝固性坏死体积(V)大小。根据公式EEF＝ηPT/V计算能效因子(EEF)，T为辐照时间，η＝0.7。对照组EEF中位数为6.0160，实验组为1.2505，Wilcoxon符号秩和检验，Z＝-2.485，P＝0.013。该实验结果表明，注射氟碳乳剂后HIFU损伤兔肝脏的效率提高4.81倍。
(2)山羊肝脏损伤实验
取南江黄羊20只，体重22.25±4.51kg，实验前当日脱去右胸部和右腹部的毛。用JC型HIFU肿瘤治疗系统(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)对实验黄羊进行辐照。实验采用换能器直径为150mm，焦距为135mm，频率为0.8MHz，声功率(P)为220W。辐照深度为30mm，辐照方式为间断定点，辐照3秒，停5秒，所有羊都未切除肋骨。HIFU辐照前先预扫描，选择辐照区域，共4个平面，每平面上辐照一点，二维超声观察通肋间隙进行。按0.02ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予生理盐水，60秒后HIFU定点辐照实验羊肝脏，每只羊辐照2点，此为对照组。按0.02ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例I-2-1制得的助剂，60秒后HIFU辐照，也辐照二点，此为实验组。辐照靶区出现灰度改变再辐照4～5次后结束辐照，如果未见灰度改变则最多辐照200秒。3天后杀死羊，解剖测量肝脏凝固性坏死体积(V)大小。根据公式EEF＝ηPT/V计算能效因子(EEF)，T为辐照时间，η＝0.7。对照组的EEF中位数为无穷大，HIFU加氟碳乳剂组的中位数为5.1904。Wilcoxon符号秩和检验，P＝0.004。实验说明在不切除肋骨的情况下，HIFU对山羊肝脏的损伤在氟碳乳剂的存在下，损伤效率发生了质的改变。
(3)山羊肾脏损伤实验
取南江黄羊20只，体重22.25±4.51kg，实验前当日脱去右胸部和右腹部的毛。用JC型HIFU肿瘤治疗系统(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)对实验黄羊进行辐照。实验采用换能器直径为150mm，焦距为135mm，频率为0.8MHz，声功率(P)为220W。辐照深度为20mm，辐照方式为间断定点，辐照3秒，停5秒，所有羊都未切除肋骨。HIFU辐照前先预扫描，选择辐照区域，肾上极和下极各选一平面共2个平面，每平面上辐照一点，二维超声观察。如右肋骨阻挡则避开。按0.02ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予生理盐水，30秒后HIFU定点辐照实验羊肾脏，此为对照组。按0.02ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例I-2-1制得的助剂，60秒后HIFU辐照，此为实验组。辐照靶区出现灰度改变再辐照3～4次后结束辐照，如果未见灰度改变则最多辐照150秒。3天后杀死羊，解剖测量肝脏凝固性坏死体积(V)大小。根据公式EEF＝ηPT/V计算能效因子(EEF)，T为辐照时间，η＝0.7。实验组的EEF为10.58±3.95，对照组为486.37±215.41。Wilcoxon秩和检验精确概率P＝0.008。该实验结果提示氟碳乳剂注入后，HIFU对正常山羊肾脏的损伤效率提高了40多倍。
试验例5实施例II-1制得的质粒类助剂和HIFU治疗仪的联合使用
取新西兰大白兔36只(重庆医科大学动物实验中心提供)，体重2kg左右，随机分成1个对照组和2个给药组，每组12只。对照组大白兔按2ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予生理盐水。2个给药组按2ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例II-1制得的助剂，并给予1ml生理盐水冲洗，确保药物完全进入体内。2个给药组分别在注射后24小时及48小时进行辐照。注射后24小时进行辐照的给药组称为第一给药组，注射后48小时进行辐照的给药组称为第二给药组。使用JC型HIFU肿瘤治疗系统(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)分别对1个对照组和2个给药组的家兔肝脏进行定点辐照。JC型HIFU肿瘤治疗系统主要由可调功率发生器、B超监控系统、治疗探头、机械运动控制系统、治疗床和声耦合装置等五部分组成。该系统治疗头的直径为150mm，焦距150mm，声焦域2.3×2.4×26mm，工作频率1MHz，循环脱气水标准为含气量≤3ppm，平均声强为5500W/cm2。辐照的功率为220W，频率为1.0MHZ，辐照深度为20mm，辐照时间为15秒。辐照完成后，解剖实验动物取材，计算凝固性坏死灶的体积。1个对照组和2个给药组在家兔肝脏形成一定凝固性坏死灶所需的能效因子(EEF)如下表7所示：
表7
  组别   辐照点数   V(mm3)   EEF(J/mm3)
  对照组第一给药组第二给药组   244517   582.50±353.931281.56±884.561525.63±1007.46   7.39±4.992.71±1.292.25±1.61
从上表7中可以看出，在相同条件下，在注射后24小时及48小时进行辐照，辐照相同的时间，给药组较对照组在HIFU治疗过程中形成凝固性坏死灶体积均明显增大，所需的能效因子明显减小。在形成凝固性坏死灶体积和能效因子方面，给药组和对照组之间的差异均具有显著性意义(P＜0.05)。
试验例6实施例III制得的HIFU治疗用质粒类助剂的体内实验研究
新西兰大白兔40只，来源于重庆医科大学动物实验中心，体重平均2.7±0.3kg/只，雌雄不论。随机分为3个HAP实验组和1个对照组组，每组10只。
HIFU治疗前24小时，HAP组每只大白兔分别按2～3ml/kg的量经耳缘静脉快速推注实施例III制得的不同浓度HAP混悬液，5秒内推完，并给予1ml生理盐水冲洗，确保药物完全进入体内；对照组每只家兔分别推注生理盐水2ml/kg。家兔右胸腹部8％硫化钠脱毛，术前速眠新0.2ml/kg肌注麻醉，于无菌手术下切开腹壁，充分暴露肝脏。
采用CZF-1型HIFU妇科治疗仪(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)实施对兔肝脏的辐照。CZF-1型HIFU妇科治疗仪由功率源、治疗头和循环水三部分组成，参见中国发明专利No.01144259.X。工作参数如下：频率9.85MHZ，功率5W，焦距4mm，治疗方式采用定点辐照。每个肝脏辐照2～3组，每组3点，辐照时间为10秒。术后缝合切口，24小时后经耳缘静脉快速推注空气10毫升处死家兔，测量所形成的凝固性坏死灶焦域体积，并计算能效因子(EEF)。
采用组间比较的t检验及相关分析。
家兔肝脏在聚焦超声治疗结束后即可见靶区形成明显圆点状灰白色凝固性坏死，边界清楚。在各组内，在辐照相同的时间后，不同HAP用量实验组经聚焦超声治疗后所形成的焦域体积均较相应的生理盐水组明显增大，所需能效因子明显缩小，差异均具有极显著性意义(P＜0.001)。不同纳米级HAP用量组内比较，随着HAP的用量增加，所形成的焦域体积亦随之明显增加，所需能效因子随之明显减小，差异均具有显著性意义(P＜0.001)。下表8表示出了不同HAP用量聚焦超声治疗组的作用焦域体积及能效因子比较( x±s)。
表8
  药物   用量   n   V/mm3   EEF
  对照组HAP组1HAP组2HAP组3   2ml/kg50mg/kg100mg/kg150mg/kg   30302521   95.3±21.6153.1±41.8223.2±55.1287.7±47.9   0.39±0.090.24±0.050.19±0.010.13±0.00
表中“n”表示辐照的点数。
从上述实验可以得出，纳米级HAP可以明显增强HIFU的体内治疗效果，并随着HAP用量增加，增强治疗效果越强。
试验例7实施例III制得的HIFU治疗用质粒类助剂的体外实验研究
健康新西兰兔80只(重庆医科大学动物实验中心提供)，雌雄不论，体重2.5±0.3kg，治疗前24小时禁食，每只家兔按2ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例III制得的25g/L的HAP乳白色混悬液，并以生理盐水1ml冲洗。分别于用药后24小时(20只)，48小时(25只)，72小时(10只)和168小时(15只)进行HFIU肝脏扫描。对照组(10只)给予生理盐水2ml/kg，之后24小时时进行HIFU肝脏扫描。术前动物右胸腹部8％硫化钠脱毛，速眠新0.2ml/kg肌注麻醉，固定于JC-A型HIFU治疗仪上。
JC-A型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统由重庆医科大学医学超声工程研究所研制(国家药品监督管理局已批准生产，注册号99第301032号)。该系统包括超声实时监控定位和治疗设备二大部分。采用循环脱气水作声耦合剂，其含气量＜3×10-6。治疗参数为：功率220W，频率1MHz，焦距150mm，焦域长度12mm，治疗头可在X，Y，Z三个方向随意移动。
家兔胸腹部浸泡于循环脱气水中，肝脏于B超下显示清楚，定位辐照点，固定治疗时间为15秒，治疗深度为20mm，每个肝脏可辐照1～2点。然后于术后24小时从兔耳缘静脉快速推入10ml空气处死动物，取出肝脏，沿声通道方向切开兔肝组织，显示其最大损伤坏死灶切面，观察其形状并测量大小(以TTC染色为界)。然后计算EEF。
采用组间比较的t检验及相关分析。
在相同的治疗条件下，纳米级HAP用药组较对照组可以形成更大的凝固性坏死灶(p＜0.05)，HIFU治疗所需的能效因子也明显缩小，且在用药后24小时和48小时后进行HIFU扫描，形成的焦域坏死体积最大，所需能效因子也最小，提示此时可能是HAP用药后进行HIFU治疗的最佳时机。随着用药后时间的延长，形成的坏死灶体积则逐渐缩小。但即使在用药后2周，也较用药前能更好的增强HIFU的治疗效果(p＜0.05)。(见表9)
         表9用药后不同时间组与对照组之间的比较情况
  用药后时间   n  平均治疗时间(s)  平均焦域体积(mm3)   平均EEF
  对照组   16  15  546.67   7.39±4.99
  24小时48小时72小时168小时   57172726  15.8815.616.1515  1291.561525.631153.26920   2.68±1.292.32±1.613.28±1.352.51±0.87
注：表中n为实际辐照点数。
从上述实验可以得出，纳米级HAP可以明显增强HIFU的体外治疗效果，并且于用药后48～72小时进行HIFU治疗能够产生对HIFU治疗最好的增强效果。
试验例8HIFU治疗用微泡类助剂和HIFU治疗仪的联合使用
取新西兰大白兔40只，体重2kg左右，随机分成实验组和正常组，每组20只。对照组按0.05ml/kg的量静脉注射给予生理盐水。实验组按0.05ml/kg的量经耳缘静脉快速注射全氟显微泡造影剂(购自南方医院)，并给予1ml生理盐水冲洗，确保药物完全进入体内。1分钟后使用JC型HIFU肿瘤治疗系统(重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)进行辐照。辐照的功率为200W，频率为1.0MHz，辐照深度为20mm，一定的辐照时间。3天后取材，测量凝固性坏死的大小，计算EEF。计量资料用平均值±SD表示，采用SPSS 10.0forwindows统计软件包，独立及配对t检验；计数资料用x2检验。结果如下表10所示。
表10对照组的EEF与实验组的EEF的比较
  组别   EEF(J/mm3)
  对照组实验组   12.83±10.992.70±1.29*
*与正常组相比，P＜0.001。
上述结果表明：微泡类HIFU助剂可使HIFU损伤肝脏组织的EEF明显降低。
产业上的实用性
本发明提供的高强度聚焦超声(HIFU)治疗用助剂能够显著改善靶区的声环境，能降低单位体积的靶组织(肿瘤和非肿瘤组织)被损伤所需的超声能量，使得在一定功率下，可以高效率地治疗位置较深、体积较大的肿瘤，而又不损伤声通道上的正常组织。采用本发明的助剂使得在不切除患者的治疗声通道上的肋骨的情况下对肝肿瘤患者有效实施HIFU治疗成为可能。
尽管结合优选实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例和附图，应该理解，在本发明构思的引导下，本领域技术人员可进行各种修改和改进，所附权利要求概括了本发明的范围。

Claims (20)

1.一种高强度聚焦超声(HIFU)治疗用助剂，其特征在于，该助剂是在对患者实施HIFU治疗前给患者施用的一种能使HIFU治疗靶区的EEF下降的物质，所述EEF＝ηPt/V，表示HIFU有效治疗单位体积的肿瘤所需的超声能量，单位是J/mm3，其中η＝0.7P是HIFU源总声功率，单位是瓦；t是HIFU治疗的总时间，单位是秒；V是HIFU损伤的组织体积，单位是mm3；
将所述靶区在施用该助剂前的EEF定为EEF(基础)，将所述靶区在施用该HIFU助剂后测得的EEF定为EEF(测量)，则EEF(基础)/EEF(测量)的比率大于1。
2.根据权利要求1所述的助剂，其中EEF(基础)/EEF(测量)的比率大于2。
3.根据权利要求2所述的助剂，其中EEF(基础)/EEF(测量)的比率大于4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的助剂，其是静脉注射、动脉注射、局部注射用剂，该助剂的粒径为10nm～8μm。
5.根据权利要求4所述的助剂，该助剂包括由成膜材料包裹芯构成的非连续相和水性介质构成的连续相，其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中，所述非连续相的粒径为10nm～8μm，所述成膜材料具有生物相容性，所述芯材料采用气体、液体或纳米级生物相容性固体。
6.根据权利要求5所述的助剂，其中所述的成膜材料为脂类、蛋白类和糖类中的一种或多种物质。
7.根据权利要求6所述的助剂，其中所述的脂类为磷脂，选自3-sn-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-钠盐、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-钠盐、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和氢化磷脂酰丝氨酸。
8.根据权利要求5所述的助剂，其中所述的气体选自空气、氮气，二氧化碳、氟碳烃气体和烷烃类气体。
9.根据权利要求8所述的助剂，其为静脉注射用超声造影剂。
10.根据权利要求5所述的助剂，其中所述的液体选自C5-C6烷烃、C5-C12氟碳烃、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸和碘油。
11.根据权利要求10所述的助剂，其为静脉注射用脂肪乳剂。
12.根据权利要求10所述的助剂，其为静脉注射用乳化碘油。
13.根据权利要求10所述的助剂，其为静脉注射用C5-C12全氟碳烃乳剂。
14.根据权利要求5所述的助剂，其中所述的固体选自磁性生物材料、羟基磷灰石和碳酸钙，该固体的粒径为1～500nm。
15.根据权利要求14所述的助剂，其中所述的固体为粒径在1～200nm范围内的羟基磷灰石。
16.根据权利要求1-15任一项所述的助剂，其中所述的靶区是所述助剂经血液循环所到达的器官。
17.一种增加HIFU治疗时靶区能量沉积的方法，其特征在于，在患者的靶区进行HIFU治疗前0～168小时，通过静脉连续快速滴注或团注方式给患者注射有效剂量的权利要求1-15任一项所述的HIFU治疗用助剂。
18.一种用于筛选HIFU助剂的方法，其包括：
(a)对给定的组织辐照高强度聚焦超声(HIFU)，按照EEF＝ηPt/V计算该组织的EEF，其单位为J/mm3，得到EEF(基础)，其中η＝0.7；P是HIFU源总声功率，单位为瓦；t是HIFU治疗的总时间，单位是秒；V是HIFU损伤的组织体积，单位是mm3；
(b)将一种候选物质施用给所述的生物组织；
(c)测定该生物组织在施用该候选物质后的EEF，得到EEF(测量)；
(d)将所测得的该组织的EEF(测量)与EEF(基础)进行比较判定，选取EEF(基础)与EEF(测量)的比值大于1的候选物质。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所测得的该组织的EEF(测 量)与EEF(基础)进行比较判定，选取EEF(基础)与EEF(测量)的比率大于2的候选物质。
20.根据权利要求18所述的方法，其中将所测得的该组织的EEF(测量)与EEF(基础)进行比较判定，选取EEF(基础)与EEF(测量)的比率大于4的候选物质。
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