CN100574810C - 一种高强度聚焦超声治疗用质粒类助剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种能够增加HIFU治疗时靶区组织能量沉积的HIFU治疗用质粒类助剂，该助剂采用纳米级生物相容性固体。本发明公开的另一种HIFU治疗用质粒类助剂包括由成膜材料包裹芯构成的非连续相和水性介质构成的连续相，其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中，所述非连续相的粒径为10～1000nm，所述成膜材料在助剂中的含量为0.1～100g/L，所述芯材料采用纳米级生物相容性固体，选自磁性生物材料、羟基磷灰石和碳酸钙，所述芯材料在助剂中的含量为0.1～150g/L。本发明提供的HIFU治疗用质粒类助剂能够显著改善靶区的声环境，增加HIFU治疗时靶区组织能量沉积，最终可显著提高临床HIFU对肿瘤细胞的损伤效果。本发明还相应地公开了上述HIFU治疗用质粒类助剂在HIFU治疗时的应用。

Description

一种高强度聚焦超声治疗用质粒类助剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药及医疗领域，具体地说，本发明涉及超声治疗领域，更具体地说，本发明涉及一种能够增加HIFU治疗时靶区组织能量沉积的HIFU治疗用质粒类助剂及其应用。
背景技术
高强度聚焦超声(High-intensity focused ultrasound，HIFU)技术作为一种治疗肿瘤和其他疾病的新方法已经得到临床的认可。它通过聚焦超声波，在病灶上形成高强度、连续超声能量，从而产生瞬态高温效应(65～100℃)、空化效应、机械效应和声化学效应，选择性地使病灶组织凝固性坏死，使肿瘤失去增殖、浸润和转移的能力。有研究表明，超声波在人体组织中传播的过程，其能量随传播距离的增加呈指数级衰减(刘宝琴等人，中国超声医学杂志，2002，18(8)：565-568)。另外，超声波在软组织中传播的能量衰减来自组织吸收、散射、折射、衍射等，其中最主要的能量损失来自于吸收和散射(冯若，王智彪主编，实用超声治疗学，北京：中国科学技术文献出版社，2002.14)。因此，运用HIFU技术治疗位置较深、体积较大的肿瘤时，由于能量的衰减必将导致靶区能量偏低，治疗效率下降，治疗时间延长。
当然，为了提高治疗效率，可以单纯地加大超声换能器的发射功率，但是，在高强度的超声环境中，超声波传播通道上的正常组织被烧伤的可能性就会大大增加。
另外，目前临床上在运用HIFU技术治疗声通道上有肋骨阻挡的肝脏肿瘤时，为了增加治疗靶区的能量沉积，提高治疗速度和治疗效果，常要在切除声通道上的肋骨后再治疗，这有悖于HIFU无创治疗的理念，因而很难得到患者和医生的认可。
这些因素的存在必会在一定程度上影响和限制HIFU作为一门临床适用技术的推广和普及。因此，如何增加HIFU治疗时靶区的能量沉积，使得能高效率地治疗深部肿瘤而又不损伤声通道上的正常组织或在不切除肋骨的情况下治疗被肋骨阻挡的肝脏肿瘤，就成为迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能够增加HIFU治疗时靶区组织能量沉积的HIFU治疗用质粒类助剂。
本发明的另一个目的是提供本发明HIFU治疗用质粒类助剂增加HIFU治疗时靶区能量沉积的方法。
本发明的再一个目的是提供本发明HIFU治疗用质粒类助剂用于增强HIFU治疗疾病效果的用途。
为实现上述目的，本发明提供了一种HIFU治疗用质粒类助剂。本发明的助剂能够在施用给生物体后有助于加强待HIFU治疗靶区吸收超声能量，即能降低单位体积的靶组织(肿瘤/非肿瘤组织)被损伤所需的超声能量的物质。在本发明中，对作为HIFU治疗用助剂的物质的类型没有过多的限制，只要该物质是纳米级生物相容性固体并在施用给靶组织后能改变该靶组织的声环境，促进靶组织对治疗性超声能量的吸收和沉积即可。
具体而言，在本发明中作为HIFU治疗用助剂的物质优选为纳米级生物相容性固体，选自磁性生物材料如超顺磁性纳米粒子(SPIO)、羟基磷灰石(HAP)和碳酸钙，更优选为羟基磷灰石；所述助剂的粒径为1～500nm，优选为1～200nm，更优选为10～100nm。
另一方面，本发明提供了纳米级生物相容性固体用于制备HIFU治疗用助剂的用途，其中所述纳米级生物相容性固体优选选自磁性生物材料如超顺磁性纳米粒子(SPIO)、羟基磷灰石(HAP)和碳酸钙，更优选为羟基磷灰石，所述助剂的粒径为1～500nm，优选为1～200nm，更优选为10～100nm。
对于该助剂的制备方法没有特别的限制，例如，可将所需粒径的纳米级生物相容性固体，例如，磁性生物材料如超顺磁性纳米粒子(SPIO)、羟基磷灰石(HAP)和碳酸钙，用水性介质配成浓度在0.1-150g/L的悬浮液。在使用前，最好采用混合装置如超声振荡仪将所述悬浮液匀化，以使纳米级生物相容性固体完全均匀地分散在所述水性悬浮介质中。
本文所用的术语“纳米级”指粒径为大于1nm而小于1000nm。
为了防止纳米级生物相容性固体在水性介质中发生聚集或沉淀，本发明的一个优选的技术方案提供了一种HIFU治疗用质粒类助剂，该助剂包括由成膜材料包裹芯构成的非连续相和水性介质构成的连续相，其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中，所述非连续相的粒径为10～1000nm，优选为10～500nm，更优选为10～200nm；所述成膜材料在助剂中的含量为0.1～100g/L，优选为0.5～20g/L，更优选为0.5～10g/L；所述芯材料采用纳米级生物相容性固体，选自磁性生物材料如超顺磁性纳米粒子(SPIO)、羟基磷灰石(HAP)和碳酸钙，优选为羟基磷灰石，所述纳米级生物相容性固体的粒径为1～500nm，优选为1～200nm，更优选为10～100nm；所述芯材料在助剂中的含量为0.1～150g/L，优选为10～100g/L，更优选为20～80g/L。
在本发明的上述技术方案中，所述成膜材料包括脂类，如3-sn-磷脂酰胆碱(卵磷脂)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-钠盐、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-钠盐、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、氢化磷脂酰丝氨酸、胆固醇、糖脂；糖类，包括(例如)葡萄糖、果糖、蔗糖、淀粉及其不同链长的降解产物；蛋白类，包括(例如)白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白、血红蛋白和植物蛋白的不同链长的降解产物等。
在本发明的上述技术方案中，所述水性介质为蒸馏水、生理盐水或葡萄糖溶液。所述葡萄糖溶液浓度可达50％(W/V)，但糖尿病患者使用的HIFU治疗用质粒类助剂中水性介质不可采用葡萄糖溶液。
在优选的技术方案中，所述助剂还可含有羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或/和丙三醇(甘油)等，所述CMC-Na在助剂中的含量为0.01～10g/L，优选为0.05～0.6g/L，更优选为0.1～0.3g/L。所述丙三醇在助剂中的含量为5～100g/L。其他优选助剂还可含有羧甲基纤维素钾、羧乙基纤维素钠、羧乙基纤维素钾、羧丙基纤维素钠、羧丙基纤维素钾等。
在更为优选的技术方案中，为了增加所述助剂的稳定性，调节该助剂的pH值至3.0～6.5，优选调至5.0～6.0。无机或有机的酸都可用于调节所述助剂的pH值，优选使用乙酸来调节所述助剂的pH值。
另外，为了使本发明的HIFU治疗用质粒类助剂靶向特定的肿瘤组织或病灶部位，还可在该助剂的中加入对所述的肿瘤组织或病灶部位有特异亲和性的物质，如肿瘤抗体等。
本发明提供的HIFU治疗用质粒类助剂优选采用脂类(更优选磷脂)包裹纳米级磁性生物材料、羟基磷灰石和/或碳酸钙，这使得该助剂能够经静脉注射，顺利通过血液循环，并很快被人体内富含网状内皮细胞的组织所吞噬，一定时间里能够大量沉积于人体组织内，从而能显著改变人体组织的声环境，进而显著增强人体组织对声波的吸收特性，增加了HIFU治疗时靶区组织的能量沉积，最终可显著提高HIFU治疗肿瘤的效率。
本发明所用的纳米级生物相容性固体可从市场上购得，也可以采用本领域技术人员已知的方法将生物相容性固体制备成纳米级颗粒。
对于本发明有膜包裹的纳米级生物相容性固体，可以按下述步骤制备：
(1)分别按照0.1～100g/L、0.1～150g/L的含量计算称取成膜材料和纳米级生物相容性固体，加入水性介质至预定体积并搅拌，形成混合液；
(2)将上述步骤(1)所得的混合液置于声振仪中，在功率为400～800W的条件下进行声振2～3分钟，形成均匀分散、稳定的混悬液。优选的是，对所述混合液进行两次声振以形成更加分散均匀的、更加稳定的混悬液。
在本发明HIFU治疗用质粒类助剂的制备方法中，在所述步骤(1)加入水性介质前，优选加入羧甲基纤维素钠或/和丙三醇。在更为优选的技术方案中，在所述步骤(1)加入水性介质搅匀后，加入乙酸调节混合液的pH值至3.0～6.5，优选调至5.0～6.0。
本发明提供的HIFU治疗用质粒类助剂的制备方法，只需把生物相容性固体制备成纳米级颗粒；采用声振仪即可实现非连续相在水性介质中的均匀分散，还可解决纳米级颗粒易于凝聚使粒径增大的问题，设备投入少，操作简单，均匀分散效果好，生产成本低。
本发明还提供了一种增加HIFU治疗时靶区能量沉积的方法，其特征在于，在HIFU治疗前0～168小时通过静脉连续快速滴注或团注方式给患者注射有效剂量的本发明HIFU治疗用质粒类助剂。所述的有效剂量会随肿瘤类型、患者的体重、肿瘤位置、肿瘤体积等因素有所变化。但是，医师或药剂师有能力为不同的患者确定出合适的注射量。例如，可在0.1～10ml助剂/kg体重的范围内选择，优选在0.1～5ml助剂/kg体重的范围内选择，更优选在0.5～5ml/kg体重的范围内选择。
本文所用的术语“损伤”是指肿瘤或正常组织的生理状态发生实质性改变，通常是指肿瘤或正常组织的凝固性坏死。所述单位体积的靶组织被损伤所需的超声能量的多少，可用能效因子(energyefficiency factor，EEF)来量化。EEF＝ηPt/V(J/mm3)，即定义为损伤单位体积的肿瘤或正常组织所需的超声能量。式中η表示HIFU换能器聚焦系数，它反映HIFU换能器对超声能量汇聚的能力，取η＝0.7；P是HIFU源总声功率(W)；t是治疗总时间(s)；V是损伤体积(mm3)。在一种物质施用给靶组织后，如果靶组织的能效因子下降程度的越大，该物质越适合用作本发明的HIFU助剂。
本发明的HIFU治疗用助剂，在施用给靶组织后，能使靶组织的EEF下降，从而该组织在施用HIFU助剂前测得的基础EEF(即，EEF(基 础)与该组织在施用HIFU助剂后测得的EEF(即，EEF(测量))间的比率大于1，优选大于2，更优选大于4。对于该比率的上限没有限制，应该是越大越好。
具体实施方式
实施例1
分别称取粒径范围为1～100nm的HAP(购自四川大学生物材料工程研究中心)2.5g、注射用卵磷脂(购自上海化学试剂公司)0.3g和CMC-Na(购自上海化学试剂公司)0.3g，混合，加入蒸馏水至100ml。混合均匀后，用乙酸调节混合液的pH值至5.0。将上述混合液置于声振仪的声振室内，声振仪的发射头置于混合液的液面下1.5cm处，在声振功率400W下对混合液声振2分钟，形成均匀分散、稳定的乳白色混悬液。所制得助剂非连续相的粒径为10～1000nm，主要集中在100～500nm。
实施例2
分别称取粒径范围为1～100nm的HAP(购自四川大学生物材料工程研究中心)2.5g、注射用卵磷脂(购自上海化学试剂公司)0.3g和注射用甘油1ml，混合，加入蒸馏水至100ml。混合均匀后，用乙酸调节混合液的pH值至5.0。将上述混合液置于声振仪的声振室内，声振仪的发射头置于混合液的液面下1.5cm处，在声振功率400W下对混合液声振2分钟，形成均匀分散、稳定的乳白色混悬液。所制得助剂非连续相的粒径为10～1000nm，主要集中在100～500nm。
实施例3～5
按照与实施例1所述的相同的方法和步骤，按照下表1所使用的材料和配比获得了下列本发明的HIFU治疗用质粒类助剂，相应的参数如下表1所示：
表1
  实施例3   实施例4   实施例5
  纳米级HAP用量(粒径)   25g/L(1～500nm)   25g/L(1～500nm)   50g/L(1～500nm)
  卵磷脂用量   0.3g   0.3g   0.6g
  CMC-Na用量   0.3g   0.6g   0.3g
  注射用甘油用量   1ml   1ml   2ml
  蒸馏水(加至)   100ml   100ml   100ml
  PH值约为   5.0   5.0   5.0
  非连续相的粒径   10～1000nm   10～1000nm   10～1000nm
  渗透压(mosm/千克水)   275(等渗)   275(等渗)   275(等渗)
实施例6
纳米级羟基磷灰石(HAP)购自四川大学生物材料工程研究中心，为白色粉末，粒径为10～200nm，呈正态分布。将HAP用9％生理盐水分别配成浓度为25g/L，50g/L的乳白色混悬液，使用前经超声振荡仪600W振荡2分钟，使其完全分散均匀。
试验例1
实施例1制得的助剂和JC型HIFU肿瘤治疗系统的联合使用
取新西兰大白兔36只(重庆医科大学动物实验中心提供)，体重2kg左右，随机分成1个对照组和2个给药组，每组12只。对照组大白兔按2ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予生理盐水。2个给药组按2ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例1制得的助剂，并给予1ml生理盐水冲洗，确保药物完全进入体内。2个给药组分别在注射后24小时及48小时进行辐照。注射后24小时进行辐照的给药组称为第一给药组，注射后48小时进行辐照的给药组称为第二给药组。使用JC型HIFU肿瘤治疗系统(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)分别对1个对照组和2个给药组的家兔肝脏进行定点辐照。JC型HIFU肿瘤治疗系统主要由可调功率发生器、B超监控系统、治疗探头、机械运动控制系统、治疗床和声耦合装置等五部分组成。该系统治疗头的直径为150mm，焦距150mm，声焦域2.3×2.4×26mm，工作频率1MHz，循环脱气水标准为含气量≤3ppm，平均声强为5500W/cm2。辐照的功率为220W，频率为1.0MHZ，辐照深度为20mm，辐照时间为15秒。辐照完成后，解剖实验动物取材，计算凝固性坏死灶的体积。1个对照组和2个给药组在家兔肝脏形成一定凝固性坏死灶所需的能效因子(EEF)如下表2所示：
表2
Figure C20051000034400121
从上表2中可以看出，在相同条件下，在注射后24小时及48小时进行辐照，辐照相同的时间，给药组较对照组在HIFU治疗过程中形成凝固性坏死灶体积均明显增大，所需的能效因子明显减小。在形成凝固性坏死灶体积和能效因子方面，给药组和对照组之间的差异均具有显著性意义(P＜0.05)。
试验例2
实施例6制得的HIFU治疗用质粒类助剂的体内实验研究
新西兰大白兔40只，来源于重庆医科大学动物实验中心，体重平均2.7±0.3kg/只，雌雄不论。随机分为3个HAP实验组和一个对照组，每组10只。
HIFU治疗前24小时，HAP实验组每只大白兔分别按2～3ml/kg的量经耳缘静脉快速推注实施例6制得的不同浓度HAP混悬液，5秒内推完，并给予1ml生理盐水冲洗，确保药物完全进入体内；对照组每只家兔分别推注生理盐水2ml/kg。家兔右胸腹部8％硫化钠脱毛，术前速眠新0.2ml/kg肌注麻醉，于无菌手术下切开腹壁，充分暴露肝脏。
采用CZF-1型HIFU治疗仪(由重庆海扶(HIFU)技术有限公司生产)实施对兔肝脏的辐照。CZF-1型HIFU治疗仪由功率源、治疗头和循环水三部分组成，参见中国发明专利No.01144259.X。工作参数如下：频率9.85MHZ，功率5W，焦距4mm，治疗方式采用定点辐照。每个肝脏辐照2～3组，每组3点，辐照时间为10秒。术后缝合切口，24小时后经耳缘静脉快速推注空气10毫升处死家兔，测量所形成的凝固性坏死灶焦域体积，并计算能效因子(EEF)。
采用组间比较的t检验及相关分析。
家兔肝脏在聚焦超声治疗结束后即可见靶区形成明显圆点状灰白色凝固性坏死，边界清楚。在各组内，在辐照相同的时间后，不同HAP用量实验组经聚焦超声治疗后所形成的焦域体积均较相应的生理盐水组明显增大，所需能效因子明显缩小，差异均具有极显著性意义(P＜0.001)。不同纳米级HAP用量组内比较，随着HAP的用量增加，所形成的焦域体积亦随之明显增加，所需能效因子随之明显减小，差异均具有显著性意义(P＜0.001)。下表3显示了不同HAP用量实验组的作用焦域体积及能效因子比较(x±s)。
表3
Figure C20051000034400131
注：表中n表示辐照的点数。
从上述实验可以得出，纳米级HAP可以明显增强HIFU的体内治疗效果，并随着HAP用量增加，增强治疗效果越强。
试验例3实施例6制得的HIFU治疗用质粒类助剂的体外实验研究
健康新西兰兔80只(重庆医科大学动物实验中心提供)，雌雄不论，体重2.5±0.3kg，治疗前24小时禁食，每只家兔按2ml/kg的量经耳缘静脉快速注射给予实施例6制得的25g/L的HAP乳白色混悬液，并以生理盐水1ml冲洗。分别于用药后24小时(20只)，48小时(25只)，72小时(10只)和168小时(15只)进行HFIU肝脏扫描。对照组(10只)给予生理盐水2ml/kg，之后24小时时进行HIFU肝脏扫描。术前动物右胸腹部8％硫化钠脱毛，速眠新0.2ml/kg肌注麻醉，固定于JC-A型HIFU治疗仪上。
JC-A型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统由重庆医科大学医学超声工程研究所研制(国家药品监督管理局已批准生产，注册号99第301032号)。该系统包括超声实时监控定位和治疗设备二大部分。采用循环脱气水作声耦合剂，其含气量＜3×10-6。治疗参数为：功率220W，频率1MHz，焦距150mm，声焦域2.3×2.4×26mm，治疗头可在X，Y，Z三个方向随意移动。
家兔胸腹部浸泡于循环脱气水中，肝脏于B超下显示清楚，定位辐照点，固定治疗时间为15秒，治疗深度为20mm，每个肝脏可辐照1～2点。然后于术后24小时从兔耳缘静脉快速推入10ml空气处死动物，取出肝脏，沿声通道方向切开兔肝组织，显示其最大损伤坏死灶切面，观察其形状并测量大小(以TTC染色为界)。然后计算EEF。
采用组间比较的t检验及相关分析。
在相同的治疗条件下，纳米级HAP用药组较对照组可以形成更大的凝固性坏死灶(p＜0.05)，HIFU治疗所需的能效因子也明显缩小，且在用药后24小时和48小时后进行HIFU扫描，形成的焦域坏死体积最大，所需能效因子也最小，提示此时可能是HAP用药后进行HIFU治疗的最佳时机。随着用药后时间的延长，形成的坏死灶体积则逐渐缩小。但即使在用药后2周，也较用药前能更好的增强HIFU的治疗效果(p＜0.05)。(见表4)
表4用药后不同时间组与对照组之间的比较情况
Figure C20051000034400151
注：表中n为实际辐照点数。
从上述实验可以得出，纳米级HAP可以明显增强HIFU的体外治疗效果，并且于用药后48～72小时进行HIFU治疗能够产生对HIFU治疗最好的增强效果。
产业上的实用性
本发明提供的HIFU治疗用质粒类助剂能够显著改善靶区的声环境，能降低单位体积的靶组织(肿瘤/非肿瘤组织)被损伤所需的超声能量，使得在一定功率下，可以高效率地治疗位置较深、体积较大的肿瘤，而又不损伤声通道上的正常组织。采用本发明的助剂使得在不切除患者的治疗声通道上的肋骨的情况下对肝肿瘤患者有效实施HIFU治疗称为可能。
尽管结合优选实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于上述实施例，应该理解，在本发明构思的引导下，本领域技术人员可进行各种修改和改进，所附权利要求概括了本发明的范围。

Claims (18)

1.纳米级生物相容性固体的用途，其用于制备高强度聚焦超声治疗用助剂，其中所述纳米级生物相容性固体为纳米级羟基磷灰石。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纳米级羟基磷灰石的粒径为1～500nm。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述纳米级羟基磷灰石的粒径为1～200nm。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述纳米级羟基磷灰石的粒径为10～100nm。
5.一种高强度聚焦超声治疗用助剂，该助剂包括由成膜材料包裹芯构成的非连续相和水性介质构成的连续相，其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中，所述非连续相的粒径为10～1000nm，所述成膜材料在助剂中的含量为0.1～100g/L，所述芯材料采用纳米级生物相容性固体，该纳米级生物相容性固体为纳米级羟基磷灰石，其在助剂中的含量为0.1～150g/L。
6.根据权利要求5所述的助剂，其特征在于，所述非连续相的粒径为10～500nm。
7.根据权利要求6所述的助剂，其特征在于，所述非连续相的粒径为10～200nm。
8.根据权利要求5所述的助剂，其特征在于，所述纳米级羟基磷灰石的粒径为1～500nm。
9.根据权利要求8所述的助剂，其特征在于，所述纳米级羟基磷灰石的粒径为1～200nm。
10.根据权利要求9所述的助剂，其特征在于，所述纳米级羟基磷灰石的粒径为10～100nm。
11.根据权利要求5所述的助剂，其特征在于，所述成膜材料选自磷脂、胆固醇和糖脂中的一种或多种物质。
12.根据权利要求11所述的助剂，其特征在于，所述成膜材料采用磷脂，选自3-sn-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-钠盐、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-钠盐、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和氢化磷脂酰丝氨酸。
13.根据权利要求5所述的助剂，其特征在于，所述成膜材料在助剂中的含量为0.5～20g/L。
14.根据权利要求13所述的助剂，其特征在于，所述成膜材料在助剂中的含量为0.5～10g/L。
15.根据权利要求5所述的助剂，其特征在于，所述芯材料在助剂中的含量为10～100g/L。
16.根据权利要求15所述的助剂，其特征在于，所述芯材料在助剂中的含量为20～80g/L。
17.根据权利要求5所述的助剂，其特征在于，所述水性介质为蒸馏水、生理盐水或葡萄糖溶液。
18.根据权利要求5-17任一项所述的助剂，其特征在于，所述助剂还含有0.01～10g/L的羧甲基纤维素钠或/和5～100g/L的丙三醇。
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