CN1803126A - 复方胞二磷胆碱制剂及其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方胞二磷胆碱制剂，由肌苷、胞二磷胆碱组成，用于遗传、脑外伤、脑梗塞、脑炎、脑缺血、缺氧、脑动脉硬化、煤气中毒、酒精中毒等因素引起脑实质破坏和神经细胞的萎缩，对受损的脑部神经纤维产生激活、营养、修补甚至再生等作用，同时复方制剂减少了临床使用前的配液步骤，相对降低了药液污染几率，使临床用药更加安全。
Description
技术领域：本发明涉及复方胞二磷胆碱制剂及其制备方法和其应用，属于药品技术领域。
技术背景：人体大脑有12对脑神经，包括嗅神经、视神经、动眼神经、滑车、外展神经、三叉神经、面神经、听神经、舌咽神经、迷走神经、副神经及舌下神经，脑神经发生病变将会导致人体出现多种疾病症状，如脑瘫、面瘫、偏瘫、帕金森氏综合症、老年痴呆、三叉神经痛等等，这种神经病变多由遗传、脑外伤、脑梗塞、脑炎、脑缺血、缺氧、脑动脉硬化、煤气中毒、酒精中毒等原因引起，病程长、难恢复，不仅给病人带来痛苦，而且给家庭、社会和国家造成沉重负担。
肌苷能直接透过细胞膜进入体细胞，活化丙酮酸氧化酶类，从而使处于低能缺氧状态下的细胞能继续顺利进行代谢，并参与人体能量代谢与蛋白质的合成，目前临床用于白细胞或血小板减少症、各种急慢性肝脏疾患、肺原性心脏病等心脏疾患、中心性视网膜炎、视神经萎缩等疾患。胞二磷胆碱系Kennedy等人于1954年首先发现并于1956年合成，它是胞嘧啶核苷衍生物，作为辅酶在卵磷脂合成中起重要作用，是脑代谢的激活剂，能增强与意识有关的脑干网状结构功能，对锥体束起兴奋作用，促使受损的运动功能得以恢复。它在体内参与卵磷脂的合成而改善中枢神经的代谢和大脑功能，增加大脑血流量和摄氧量，改善脑血管张力并有催醒作用。以往临床上主要用于急性颅脑外伤及脑部手术后的意识障碍，对急性缺血性脑中风而致的偏瘫可逐渐恢复四肢功能。
将肌苷和胞二磷胆碱制成制剂的发明专利申请有95104482.6、95105972.6，并且95105972.6的制剂中还加入了普鲁卡因，但是这两个专利中的制剂都用于治疗视神经萎缩，给药方法为眼球后注射给药，与本发明申请产品的给药方式截然不同，临床应用的范围也有很大不同。
发明内容：本发明的目的在于：针对目前治疗脑神经药物缺乏和相关产品现有技术的不足，将肌苷和胞二磷胆碱制成用于脑神经损伤的制剂，特别是注射制剂，使临床用药更加安全。
本发明是这样构成的：按照重量比例计算，它是由肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶0.5～30和适当的辅料制作而成。
优选为：按照重量比例计算，它是由肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶1～10和适当的辅料制作而成。
准确的说：按照重量比例计算，它是由肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶5和适当的辅料制作而成。
所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片和分散片剂及其他所有药剂学上能够接受的剂型。
准确的说：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物。
所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备：取肌苷、胞二磷胆碱，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：取肌苷、胞二磷胆碱，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-35℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～15小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。
所述的制剂用于制备治疗由遗传、脑外伤、脑梗塞、脑炎、脑缺血、缺氧、脑动脉硬化、煤气中毒、酒精中毒等因素引起脑实质破坏和脑部神经细胞萎缩的药物。
实验例1：对不同配比药效学比较研究
Wistar大白鼠，体重240～300g，雌雄各半。适应性饲养2d后，按体重随机分为7组：第1组肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶30，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第2组肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶10，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第3组肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶5，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第4组肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶1，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第5组肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶0.5，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第6组空白对照组(等容量注射用水)，第7组模型组，ipAlCl349.4mg·kg-1。各组均连续给药30天。
采用敞箱行为实验测定大鼠运动行为能力：将大鼠放入直径为60cm，等分为19格的圆形开阔场中心，观察3min内行走格子数。各组动物均于注射药物前和注射药物后30min，60min各记录一次(每次3min)动物自发活动状况，比较各组的差异，结果见表1。
表1不同配比组方对大鼠自发活动的影响(
x±s)
| 组别 | 用药前行走格数 | 用药后行走格数 | |
| 30min | 60min | ||
| 肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶30 | 124.17±42.5 | 71.62±25.5 | 66.44±47.7 |
| 肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶10 | 119.24±26.4 | 66.29±43.3 | 62.45±42.8 |
| 肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶5 | 116.87±53.9 | 75.28±29.3 | 73.52±43.1 |
| 肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶1 | 127.92±38.3 | 57.42±26.1 | 53.47±34.6 |
| 肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶0.5 | 122.77±31.2 | 47.83±42.7 | 42.49±47.4 |
| 空白对照组 | 129.74±22.8 | 116.82±53.6 | 135.46±43.2 |
| 模型组 | 123.82±21.6 | 43.82±33.1 | 40.16±25.4 |
由实验结果可知，在相同给药量(60mg/kg)的情况下，肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶5的效果最好。
实验例2：药效学验证试验
Wistar大白鼠，体重240～300g，雌雄各半。适应性饲养2d后，按体重随机分为5组：第1组本发明注射液组，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第2组本发明冻干粉针组，同时ipAlCl349.4mg·kg-1；第3组本发明葡萄糖输液组，同时ip AlCl349.4mg·kg-1；第4组空白对照组(等容量注射用水)，第5组模型组，ipAlCl349.4mg·kg-1。各组均连续给药30天。
采用敞箱行为实验测定大鼠运动行为能力：将大鼠放入直径为60cm，等分为19格的圆形开阔场中心，观察3min内行走格子数。各组动物均于注射药物前和注射药物后30min，60min各记录一次(每次3min)动物自发活动状况，比较各组的差异，结果见表2。
行为实验结束后，各组随机选取4只大鼠处死，剥离脑组织，分离大脑顶叶，小脑和海马，固定于10％甲醛磷酸缓冲液中，常规石蜡切片，切片厚度为6μm，同一区域的组织块三维定位相同.每只大鼠取相同的5个切面，进行HE染色，各切片观察5个视野，计数大脑顶叶椎体层神经元细胞数(高倍镜)，海马椎体细胞数(高倍镜)，小脑浦肯野细胞数(低倍镜)，比较各组的差异，结果见表3
表2本发明药物对大鼠自发活动的影响(
x±s)
| 组别 | 用药前行走格数 | 用药后行走格数 | |
| 30min | 60min | ||
| 本发明注射液组 | 121.52±37.4 | 79.23±41.2 | 70.15±33.6 |
| 本发明粉针组 | 121.28±42.1 | 81.24±35.2 | 74.26±32.0 |
| 本发明喷雾剂组 | 118.74±43.6 | 76.24±31.5 | 68.14±36.7 |
| 空白对照组 | 125.15±36.9 | 120.54±43.7 | 118.27±41.5 |
| 模型组 | 120.03±39.0 | 51.34±22.4 | 50.18±32.6 |
表3本发明药物对铝所致大鼠脑细胞数变化的影响(
x±s)
| 组别 | 大脑锥体层细胞数 | 小脑普肯野细胞数 | 海马锥体细胞数 |
| 本发明注射液组 | 53.5±15.6 | 71.3±20.0 | 115.2±41.3 |
| 本发明粉针组 | 51.3±19.2 | 70.1±18.5 | 116.6±30.1 |
| 本发明喷雾剂组 | 40.6±10.3 | 68.2±22.8 | 111.3±27.5 |
| 空白对照组 | 60.2±13.6 | 91.7±22.6 | 121.3±33.6 |
| 模型组 | 33.2±16.7 | 58.3±19.4 | 102.8±29.4 |
由实验结果可知，本发明药物对铝所致的大鼠记忆障碍和大脑锥体层细胞数、小脑普肯野细胞数和海马锥体细胞数的减少有明显的改善作用，提示本发明药物对于治疗神经退行性疾病、减轻痴呆症状有很好的疗效。
实验例2：注射剂不同填充剂种类的选择
本申请人在研制中发现，适当的填充剂、药液浓度、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察；结果见下表。
不同填充剂冻干效果比较
| 填充剂 | 甘露醇 | 葡萄糖 | 乳糖 | 氯化钠 | HP-β-CD |
| 药物∶辅料 | 1∶2 | 1∶2 | 1∶2 | 1∶2 | 1∶2 |
| 成型性 | 好 | 塌陷 | 不成型 | 不成型 | 不成型 |
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
具体的实施方式：
实施例1：肌苷50g 胞二磷胆碱250g
取肌苷、胞二磷胆碱，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得注射液。一次2支，一日2次。
实施例2：肌苷10g 胞二磷胆碱200g
取肌苷、胞二磷胆碱，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-15℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-35℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～15小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得冻干粉针剂。
实施例3：肌苷30g 胞二磷胆碱300g
取肌苷、胞二磷胆碱混合，将所得混悬液与预胶化淀粉混合，用聚乙吡咯烷酮的乙醇液为粘合剂制粒，干燥后整粒，再与适量聚乙二醇6000混合均匀，压片即为片剂。
实施例4：肌苷100g 胞二磷胆碱3000g
取肌苷、胞二磷胆碱混合，按主药∶辅料＝1.2∶1的比例加入磷酸钙，按主药∶辅料＝1.2∶1的比例加入微粉纤维素，以及按主药∶辅料＝2∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮，混和均匀，用70％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，55℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
实施例5：肌苷70g 胞二磷胆碱35g
取肌苷、胞二磷胆碱混合，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
Claims (8)
1.一种复方胞二磷胆碱制剂，其特征在于：按照重量比例计算，它是由肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶0.5～30和适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的复方胞二磷胆碱制剂，其特征在于：按照重量比例计算，它是由肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶1～10和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的复方胞二磷胆碱制剂，其特征在于：按照重量比例计算，它是由肌苷∶胞二磷胆碱＝1∶5和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3中任意一项所述的种复方胞二磷胆碱制剂，其特征在于：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片和分散片剂及其他所有药剂学上能够接受的剂型。
5.按照权利要求4所述的复方胞二磷胆碱制剂，其特征在于：所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的复方胞二磷胆碱制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射液和注射用浓溶液这样制备：取肌苷、胞二磷胆碱，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装到安剖瓶，封口灭菌，即得。
7.如权利要求1～5中任意一项所述的复方胞二磷胆碱制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备：取肌苷、胞二磷胆碱，按药物∶辅料用量＝1∶2加入甘露醇，加1800ml注射用水，搅拌使溶解，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.0，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.5％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为2.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度时，搁板温度与产品温度平衡时间为2.5小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需2小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-35℃恒温下抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为10～15小时，保持35℃以上干燥2.5小时，压盖，即得。
8.如权利要求1～7中任意一项所述的复方胞二磷胆碱制剂的应用，其特征在于：所述的制剂用于制备治疗由遗传、脑外伤、脑梗塞、脑炎、脑缺血、缺氧、脑动脉硬化、煤气中毒、酒精中毒等因素引起脑实质破坏和脑部神经细胞萎缩的药物。
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