CN1799547A - 一种含透明质酸的哌仑西平眼胶剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种含稳定剂的哌仑西平的外用滴眼制剂。本制剂含有使活性成分哌仑西平稳定的稳定剂，采用透明质酸增加制剂的粘度，并与主成分哌仑西平相结合以及其他附加剂混合制成可滴眼给药的眼胶剂，提高了稳定性，使之在制备及贮藏过程中保持化学及物理性质的稳定，避免不溶性降解物质的产生。

Description

一种含透明质酸的哌仑西平眼胶剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及外用滴眼制剂-眼胶剂，具体涉及一种治疗近视的含稳定剂透明质酸的哌仑西平眼胶剂。

背景技术

近视已成为危害人们健康的严重疾病之一。据统计，近年来全球范围内近视的发病率越来越高，约25％的人患有近视而必须进行视力矫正治疗。我国青少年患近视率约为50％。现有的治疗手段包括验光配镜及各种屈光手术，虽然能校正近视所带来的视觉异常，但对根本性的眼球变大增长无能为力，因此也不能减轻近视所带来的各种眼部并发症。研究表明，近视和青光眼、白内障、视网膜脱落之间的关系十分密切，由于高度近视而致盲的患者越来越多，故，研究开发能对因治疗近视的有效方法具有十分重要的现实意义。到目前为止，尚无有效的用于近视预防与治疗的药品问市。有报道，M受体阻滞剂阿托品滴眼给药对近视有一定的治疗作用，但阿托品对M受体的作用无选择性，产生引起瞳孔散大、调节麻痹等副作用，临床应用受到极大的限制。有研究表明，眼部应用选择性较强的M1受体阻滞剂哌仑西平，可显著地抑制动物眼球增长，疗效确切，且副作用小，具有潜在的应用价值。

哌仑西平为选择性M1受体拮抗剂，通常用于治疗胃溃疡等胃部疾病。1991年Stone等(Exp Eye Res，1991，52(6)：755~758)发现哌仑西平可抑制近视的发生发展，作用优于阿托品。该作用与哌仑西平对M1受体的高度选择性有关。研究表明哌仑西平是通过非调节机制抑制近视的，哌仑西平能够明显阻止玻璃体腔容积的增大以及眼轴的增长，而对角膜曲率没有影响(Genetics andBiochemistry of Myopia，195~199)。也就是说，能够维持眼球的正常形态，从根本上解决近视的成因。最近的研究表明哌仑西平能够直接对巩膜细胞产生作用而抑制眼球的增长，并认为巩膜的M1受体是哌仑西平发挥作用的主要部位(Invest Ophthalmol Vis Sci，1998，39：2217~2231)。

但哌仑西平的水溶液在长期贮藏过程中不稳定，降解物不溶，因而影响制剂外观。有关的已知技术有，利用羟丙甲基纤维素与哌仑西平形成复合物，提高眼胶剂的稳定性，减少不溶性降解物的生成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性高的治疗近视的外用滴眼制剂-眼胶剂。具体涉及一种治疗近视的含稳定剂透明质酸的哌仑西平眼胶剂。本制剂含有使活性成分哌仑西平稳定的稳定剂，使之在制备及贮藏过程中保持化学及物理性质的稳定，避免不溶性降解物质的产生。

本发明利用透明质酸增加制剂的粘度，并与主成分哌仑西平相结合，提高其稳定性，防止不溶性降解物的产生。

本发明眼胶剂所说的稳定剂为透明质酸或及盐类，具有较大的粘性，其粘度可通过调整浓度加以调节，其中透明质酸钠效果为最佳。

所述稳定剂其质量占眼胶剂总重的0.05～0.5％。优选为0.1～0.25％。

本发明滴眼剂所含活性成分哌仑西平的使用形式为其可溶解的形式，可以是其纯碱、各种无机酸盐、各种有机酸盐或其混合物。其浓度为每100ml含有活性成分哌仑西平0.5～5.0g。优选为1.0～3.0％。

本发明根据眼部对渗透压及pH值的耐受有一定范围的要求，加入一定量的附加剂如渗透压调节剂、pH值调节剂以减少制剂的刺激性，提高顺应性，保证治疗的顺利实施。根据滴眼剂为多次给药制剂，添加防腐剂。

滴眼剂的渗透压最佳为等渗，但眼部可耐受一定范围的低渗或高渗溶液，本制剂所说的渗透压调节剂可选用氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇或其混合物。

本发明采用加入缓冲剂调节pH值，滴眼剂的pH值维持在眼睛可耐受的范围内，一般为5～9，优选为pH＝5。其优点为，①由于在较高的pH值，哌仑西平的溶解度降低，并且稳定性下降；②pH值与电场的促透效率有关，但在pH＝3～6之间无明显差异，pH＝5哌仑西平最为稳定且舒适。

所述的pH值调节剂可选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、羟乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、硼酸、硼砂、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或其混合物。

本发明滴眼剂所选防腐剂应对眼睛的刺激性较小，尤其选自尼泊金类、苯甲酸类、山梨酸类、醇类、有机酸类、铵类防腐剂或其混合物。

本发明滴眼剂按本领域常规方法制备。

滴眼剂为灭菌制剂，可采用适于哌仑西平的灭菌方法，如热压灭菌、流通蒸汽灭菌、无菌操作、过滤除菌等方法。

具体实施方式

实施例1

实施例1按下述处方配比制备滴眼剂。

哌仑西平               5.0g

硼酸                   2.33g

硼砂                   0.23g

透明质酸钠             0.1g

尼泊金乙酯             0.06g

氯化钠                 0.44g

蒸馏水  加至           200ml

制备方法：取蒸馏水约160m]，加入尼泊金乙酯，水浴加热使溶解，再加入透明质酸钠，保温使完全分散，再加入其他附加剂如硼酸、硼砂、氯化钠，搅拌使溶解，待放冷后，加入哌仑西平，搅拌使溶解，再加入水至200ml，搅拌均匀。砂滤棒粗滤，垂熔玻璃漏斗精滤，滤液流通蒸汽灭菌1小时，无菌分装成每支为2ml的眼胶剂。

实施例2

同实施例1操作，所不同处在于加入透明质酸钠的量分别为0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0g，制成眼胶剂。

实施例3

同实施例1操作，以透明质酸替代透明质酸钠，制成眼胶剂。

实施例4

同实施例2。以透明质酸替代透明质酸钠，制成眼胶剂。

实施例5

实施例1和2制备的眼胶剂，对热压灭菌产生的降解物进行定量与定性考察。并与未加透明质酸或盐的滴眼剂(以通用方法制备)，含羟丙甲纤维素K100为2％(其他同实施例1配方，以羟丙甲纤维素K100替代透明质酸钠)相比。

降解物测定方法：高效液相色谱法，按《中华人民共和国药典》2000年版二部附录方法操作。色谱条件为：C18柱；流动相为甲醇/0.02M磷酸二氢钾＝65：35，pH值为6。

热压灭菌条件为115℃，30分钟。

表1是对本眼胶剂热压灭菌产生的降解物定量与定性考察结果。

表1

眼胶剂中稳定剂浓度	外观	色泽等级	降解物含量
				透明质酸钠0.05％透明质酸钠0.10％透明质酸钠0.15％透明质酸钠0.20％透明质酸钠0.25％透明质酸钠0.30％透明质酸钠0.35％透明质酸钠0.40％透明质酸钠0.50％透明质酸钠0％羟丙甲纤维素2％	黄绿色黄绿色微黄色微黄色无色无色无色无色无色黄绿色黄绿色	+++++++++-----+++++++	0.68％0.55％0.34％0.30％0.21％0.24％0.20％0.19％0.23％1.25％0.58％

实施例6

含透明质酸钠0.05％、0.15％、0.25％、0.35％的眼胶剂，于40℃烘箱中放置，于第1、2、3、6个月时对降解物进行定量与定性考察。并与未加透明质酸或盐的滴眼剂(以通用方法制备)，含羟丙甲纤维素K100为2％(其他同实施例1配方，以羟丙甲纤维素K100替代透明质酸钠)相比。降解物测定法同实施例5。表2是不同时间降解物定量与定性考察结果。

表2

眼胶剂中稳定剂浓度	外观	降解物含量(％)
							0月	1月	2月	3月	6月
		透明质酸钠0.05％透明质酸钠0.15％透明质酸钠0.25％透明质酸钠0.35％透明质酸钠0％羟丙甲纤维素2％	澄明澄明澄明澄明混浊沉淀澄明	0.680.340.210.201.250.58	0.730.370.240.251.380.62	0.750.370.250.211.490.60						0.860.350.220.261.560.69	0.880.390.190.232.870.74

实施例7

按实施例2制备的含透明质酸钠0.25％的哌仑西平眼胶剂滴眼后，进行动物房水内药物浓度考察，以确定其吸收量。

健康白化家兔35只，实验开始后，给兔滴加配制好的哌仑西平滴眼液2滴，均滴在同一边眼，另一只眼作为对照。于滴眼后的0.5、1、2、4、8、12、24小时，分别抽取房水(表麻下角膜缘内9点位)0.1ml，每个时间点5只眼，以5只眼的平均值作为该时间点哌仑西平在房水中的浓度。

取房水0.1ml，加入0.1ml甲醇，漩涡混合，以沉淀蛋白及杂质。10000转/分离心15min，取上清液，高效液相色谱法测定房水中哌仑西平的浓度。

表3是眼胶剂滴眼后哌仑西平在兔眼房水中的浓度(ng/ml)。

表3

	0.5	1	2	4	8	12	24
								pH＝5.0	87.62	74.33	100.65	138.97	80.91	50.67	49.16

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (9)

1.一种含透明质酸的哌仑西平眼胶剂，其特征在于该制剂含有活性成分哌仑西平和使其稳定的稳定剂透明质酸及附加剂，其中稳定剂占眼胶剂总重的0.05～0.5％，其活性成分哌仑西平的浓度为每100ml含有活性成分哌仑西平0.5～5.0g。

2.根据权利要求1所述的含透明质酸的哌仑西平眼胶剂，其特征在于其中稳定剂占眼胶剂总重的0.1～0.25％，其活性成分哌仑西平的浓度为每100ml含有活性成分哌仑西平1.0～3.0g。

3.根据权利要求1或2的含透明质酸的哌仑西平眼胶剂，其特征在于所述的稳定剂为透明质酸或及盐类。

4.根据权利要求1或2的含透明质酸的哌仑西平眼胶剂，其特征在于所述的稳定剂为透明质酸钠。

5.根据权利要求1或2的含透明质酸的哌仑西平眼胶剂，其特征在于所述的活性成分哌仑西平的使用形式可以是其纯碱、各种无机酸盐、各种有机酸盐或其混合物。

6.根据权利要求1或2的含透明质酸的哌仑西平眼胶剂，其特征在于所述的附加剂包括渗透压调节剂、pH值调节剂和/或防腐剂。

7.根据权利要求6的眼胶剂，其特征在于所述渗透压调节剂可选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇或其混合物。

8.根据权利要求6的眼胶剂，其特征在于所述pH值调节剂可选自盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、羟乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、硼酸、硼砂、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或其混合物。

9.根据权利要求6的眼胶剂，其特征在于所述防腐剂选自尼泊金类、苯甲酸类、山梨酸类、醇类、有机酸类、铵类防腐剂或其混合物。