CN116173201A - 一种抗egfr抗体眼用注射剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗EGFR抗体眼用注射剂，它包括终浓度1～100mg/mL抗EGFR抗体、0.25～1mg/ml聚山梨酯20、1～5mg/ml缓冲剂、0.1～1mg/ml等渗调节剂、30.0～40mg/ml蔗糖、5～10mg/ml甘氨酸；所述眼用注射剂的pH值为5.3～5.7。本发明通过特定的辅料及其用量，使之保存稳定性好，同时其不溶性微粒少，符合USP789眼科注射液要求，为抗EGFR抗体在眼科中的应用提供了新的制剂选择。

Description

一种抗EGFR抗体眼用注射剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗EGFR抗体眼用注射剂。
背景技术
随着人年龄的增长、近视的加剧或是相关代谢性疾病的发展，当出现例如病理性近视、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等眼底疾病时，眼底会新生一些不必要的血管。这些新生血管会侵犯脉络膜、视网膜感光细胞层等原本正常的眼底组织，使视功能受损，严重的还会导致失明。
新生血管形成是很多眼部疾病的共同病理改变，常发生与角膜、虹膜、脉络膜和视网膜，导致的疾病包括角膜新生血管、脉络膜新生血管、视网膜新生血管等病变，它能够引起眼部组织出血、渗出及增生等一系列病理改变，因而造成眼球结构和功能的破坏，严重损害视功能。眼部新生血管性疾病患者人数在4000万以上，且随着人口老龄化程度加重，患者人数还在不断上升。眼部新生血管性疾病的患者几乎每月都要复诊或注射相关药物，否则视力的受损会严重影响生活。
目前，用于治疗眼部血管病变的药物主流品种有雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普三个，其都是针对VEGF的单抗或融合蛋白，而CN114652826A公开了抗EGFR抗体的用途，首次提出了以EGFR为靶点的单克隆抗体对眼新生血管，特别是眼底新生血管，具有很好的抑制作用，可将这类抗体用于治疗与眼底新生血管相关的疾病。目前，抗EGFR抗体的相关制剂均是用于治疗肿瘤等相关疾病的，没有抗EGFR抗体的眼科制剂，且不同于常规注射制剂眼用注射制剂质量的要求更为严格；根据USP789眼科注射液要求，其≥10um的不溶性微粒要求≤50粒/ml，≥25um的微粒要求小于≤5粒/ml，≥50um的不溶性微粒要求≤2粒/ml。
CN113952450A公开了包含EGFR抗体的眼用制剂，并分别提供蛋白浓度为25.0mg/mL、20.0mg/mL、15.0mg/mL、10.0mg/mL、5.0mg/mL的具体产品处方,其具体附加剂成分及pH如下：7.50g/L甘氨酸，5.85g/L氯化钠，2.10g/L一水合枸橼酸，0.97g/L氢氧化钠，0.10g/LTween 80，pH 5.5，并指出所述制剂可用于玻璃体注射。而发明人在将按上述配方配置的制剂进行检测，发现其不溶性微粒含量不符合USP789眼科注射液的相关要求。
CN107773755B公开了抗表皮生长因子受体单克隆抗体的注射液制剂，其含有10mg/mL的抗表皮生长因子受体(也即EGFR)单克隆抗体，pH6.0、总浓度为20mM的柠檬酸和柠檬酸钠，质量体积为5％的海藻糖，质量体积为0.05％的吐温80和质量体积为0.3％的氯化钠。该处方的不溶性微粒数据显示为，两周后≥10um的不溶性微粒为67粒/ml。可见，上述制剂不能直接作为眼科注射剂，特别是玻璃体注射的制剂。
因此，鉴于抗EGFR抗体在眼底新生血管疾病中的治疗潜力，亟待开发一种符合眼部注射质量要求，尤其是玻璃体注射的抗EGFR抗体的药物制剂/组合物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗EGFR抗体眼用注射剂，它包括终浓度1～100mg/mL抗EGFR抗体、0.25～1mg/ml聚山梨酯20、1～5mg/ml缓冲剂、0.1～1mg/ml等渗调节剂、30.0～40mg/ml蔗糖、5～10mg/ml甘氨酸；所述眼用注射剂的pH值为5.3～5.7。
进一步地，所述缓冲剂选自枸橼酸、磷酸盐，优选枸橼酸。
进一步地，所述等渗调节剂优选为氯化钠。
进一步地，所述抗EGFR抗体浓度优选为1-80mg/mL，更优地为20-80mg/mL，更优地为40-80mg/mL。
进一步地，所述眼用注射剂的pH值为5.5。
进一步地，所述pH值的调节剂为氢氧化钠。
更进一步地，它包括终浓度80mg/mL的抗EGFR抗体、0.5mg/ml聚山梨酯20、2.1mg/ml的枸橼酸、0.3mg/ml氯化钠、34mg/ml蔗糖、7.5mg/ml甘氨酸。
进一步地，所述抗EGFR抗体选自西妥昔单抗或其生物类似物、尼妥珠单抗、帕尼单抗和耐昔妥珠单抗，优选西妥昔单抗或其生物类似物。
本发明最后提供了一种制备前述抗EGFR抗体眼用注射剂的方法，它包括如下步骤：
1)按配比称取原料；
2)取配方量60～80％的注射用水，依次加缓冲剂、甘氨酸、蔗糖和等渗调节剂溶解，再加聚山梨酯20搅拌均匀，调节pH值5.3-5.7，补足余量注射用水，最后在搅拌条件下加入抗EGFR抗体原液，即得。
进一步地，步骤2)搅拌时间不少于20min。
本发明抗EGFR抗体眼用注射剂，通过特定的辅料及其用量，使之保存稳定性好，同时其不溶性微粒少，符合USP789眼科注射液要求，为抗EGFR抗体在眼科中的应用提供了新的制剂选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中的原料及设备均可通过市售购买获得。
实施例1抗EGFR抗体眼用注射剂
处方：西妥昔单抗80mg/mL、聚山梨酯200.5mg/ml、枸橼酸2.1mg/ml、氯化钠0.3mg/ml、蔗糖34mg/ml、甘氨酸7.5mg/ml，其余为注射用水；调节制剂pH值5.5(用氢氧化钠调节)
制备工艺：
1)按配比称取原料；
2)首先向配液容器中加入注射剂总重的60％～80％的注射用水，然后依次加入称取好的枸橼酸、甘氨酸、氯化钠、蔗糖至配液容器中，搅拌溶解后再加入聚山梨酯20，搅拌均匀，搅拌时间不少于20min，然后用pH调节剂调节pH至5.3-5.7，最后加入注射用水定容至注射剂总重，搅拌均匀，配制完成，测量pH合格后，加入称取的抗EGFR抗体原液，加入过程中保持持续搅拌，搅拌时间不少于20min得抗EGFR抗体眼用注射剂。
实施例2抗EGFR抗体眼用注射剂
处方：西妥昔单抗20mg/mL、聚山梨酯200.5mg/ml、枸橼酸2.1mg/ml、氯化钠0.3mg/ml、蔗糖34mg/ml、甘氨酸7.5mg/ml，其余为注射用水，调节制剂pH值为5.5。(用氢氧化钠调节)
制备工艺：同实施例1
实施例3抗EGFR抗体眼用注射剂
处方：尼妥珠单抗50mg/mL、聚山梨酯200.5mg/ml、枸橼酸2.1mg/ml、氯化钠0.3mg/ml、蔗糖34mg/ml、甘氨酸7.5mg/ml，其余为注射用水，调节制剂pH值为5.5(用氢氧化钠调节)
制备工艺：同实施例1
实施例4抗EGFR抗体眼用注射剂
处方：帕尼单抗4mg/mL、聚山梨酯200.5mg/ml、枸橼酸2.1mg/ml、氯化钠0.3mg/ml、蔗糖34mg/ml、甘氨酸7.5mg/ml，其余为注射用水，调节制剂pH值为5.5(用氢氧化钠调节)
制备工艺：同实施例1
实施例5抗EGFR抗体眼用注射剂
处方：耐昔妥珠单抗1mg/mL、聚山梨酯200.5mg/ml、枸橼酸2.1mg/ml、氯化钠0.3mg/ml、蔗糖34mg/ml、甘氨酸7.5mg/ml，其余为注射用水，调节制剂pH值为5.5(用氢氧化钠调节)
制备工艺：同实施例1
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1：抗EGFR抗体眼用注射剂研究
西妥昔单抗氨基酸序列：
Heavy chain(SEQ ID No:1):
QVQLKQSGPG LVQPSQSLSITCTVSGFSLT NYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGNTDYNTPFTSRLSIN KDNSKSQVFFKMNSLQSNDTAIYYCARALTYYDYEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKLight chain(SEQ ID No:2):
DILLTQSPVILSVSPGERVSFSCRASQSIGTNIHWYQQRTNGSPRLLIKY ASESISGIPSRFSGSGSGTD FTLSINSVES EDIADYYCQQ NNNWPTTFGAGTK LELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFY PREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC
下述试验中，JZB09蛋白为西妥昔单抗。
不溶性微粒检测方法：《中国药典》2020版第三部通则0903，不溶性微粒检查法第一法光阻法
纯度SEC--HPLC：参照《中国药典》2020版第三部通则0514分子排阻色谱法进行检测；
纯度CE-SDS：参照《中国药典》2020版第四部通则0542毛细管电泳法进行检测；
纯度rCE-SDS：参照《中国药典》2020版第四部通则0542毛细管电泳法进行检测；蛋白含量检测：参照《中国药典》2020版第四部通则0401，A280方法进行检测。
基于现有抗体制剂的常规筛选方法，本发明初步选定聚山梨酯20，枸橼酸、氯化钠、甘氨酸及pH调节剂作为辅料设计处方，以便于筛选出用于JZB09的蛋白的符合USP要求的眼科制剂。
表面活性剂用量初步筛选：以聚山梨酯20为表面活性剂，设计下表1的处方。
表1表面活性剂筛选处方
Figure BDA0004001613520000051
表2表面活性剂筛选处方不溶性微粒及稳定性检测结果
Figure BDA0004001613520000052
结果分析：由上表2的结果可看出，使用聚山梨酯20为表面活性剂时，相较于聚山梨酯20浓度为0.25mg/ml时，当浓度为0.5和0.75mg/ml时，制剂的不溶性微粒较少，但其不溶性微粒量仍然不符合USP药典关于眼科注射液不溶性微粒的要求，因此，初步选定聚山梨酯20浓度0.5和0.75mg/ml进行其他辅料的筛选，以获得不溶性微粒符合USP药典的制剂配方。
基于此，进一步设计下表3处方，进行辅料筛选，控制渗透压为250～360mOsmol/kg。
表3辅料筛选处方设计
Figure BDA0004001613520000061
表4辅料筛选处方不溶性微粒及稳定性检测结果
Figure BDA0004001613520000062
/>
Figure BDA0004001613520000071
Figure BDA0004001613520000081
结果分析：通过以上8组处方在高温40℃条件下的考察数据可看出，09P20220605处方在1W/2W/4W(1周/2周/4周)外观、蛋白含量、纯度(SEC，CE-SDS、rCE-SDS)较0天无显著变化，且较另7组处方数据无明显区别，而09P20220605处方在不溶性微粒检测项目上优于另7组处方，因此，最终确定的JZB09的注射液处方为：0.5mg/ml聚山梨酯20、2.1mg/ml枸橼酸、0.3mg/ml氯化钠、34.0mg/ml蔗糖、7.5mg/ml甘氨酸、0.88mg/ml氢氧化钠水溶液。
将此处方在B+A背景下的洁净车间环境中，用于工程批的生产，工程批次处方见下表5，关注不同蛋白浓度条件下不溶性微粒的情况及稳定性情况，工程批次不溶性微粒及稳定性检测结果见下表6。
表5工程批次处方
Figure BDA0004001613520000082
表6工程批次不溶性微粒及稳定性检测结果
Figure BDA0004001613520000083
/>
Figure BDA0004001613520000091
/>
Figure BDA0004001613520000101
结果分析：使用稀释液处方：0.5mg/ml聚山梨酯20、2.1mg/ml枸橼酸、0.3mg/ml氯化钠、34.0mg/ml蔗糖、7.5mg/ml甘氨酸、0.88mg/ml氢氧化钠水溶液，在B+A背景下的洁净区可生产出符合USP789眼科注射液(≥10um不得过50粒/ml，≥25um不得过5粒/ml，≥50um不得过2粒/ml)要求的产品。
对比实验1
在本发明处方的基础上，将蔗糖替换为海藻糖，考察制剂的不溶性微粒及稳定性情况，处方见下表7。
表7对比实验1处方
Figure BDA0004001613520000102
表8对比实验1处方不溶性微粒及稳定性检测(0d)结果
Figure BDA0004001613520000103
/>
Figure BDA0004001613520000111
结果分析：从上表结果可知，在本发明处方的基础上，将蔗糖替换为海藻糖，蛋白含量无显著差异，纯度稍微偏低，但不溶性微粒较本发明处方差异明显。其大于≥10um的微粒在蛋白浓度为1mg/ml的时仍然大于50粒，不符合USP眼科注射液的要求。
对比实验2：
阿柏西普是用于眼部玻璃体注射的抗VEGF融合蛋白制剂，因此，本发明在处方筛选时使用药物阿柏西普处方的辅料，分别设计本发明JZB09蛋白浓度为10、40、50、80mg/ml处方，见下表，考察不溶性微粒及稳定性。
表9对比实验2处方
Figure BDA0004001613520000112
表10对比实验2处方不溶性微粒及稳定性检测结果
Figure BDA0004001613520000113
结果分析：由上表结果可看出，直接采用阿柏西普制剂的辅料作为本发明蛋白的辅料制备眼科制剂，蛋白浓度为10mg/ml时，≥10um的不溶性微粒在大于50粒，且随浓度升高，≥10um的不溶性微粒数量也升高，不符合USP眼科制剂的要求。
对比实验3：
基于CN113952450A公开的处方，分别配制本发明JZB09蛋白浓度为5、10、40、50、80mg/ml的制剂，考察不溶性微粒及稳定性。
表11对比实验3处方
Figure BDA0004001613520000121
表12对比实验3处方不溶性微粒及稳定性检测结果
Figure BDA0004001613520000122
结果分析：由上表结果可看出，采用药物爱必妥的辅料直接制备本发明蛋白的眼科制剂，其≥10um的不溶性微粒远远超过50粒，不符合USP眼科制剂的相关要求。
综上，本发明通过特定的辅料及其用量，使抗EGFR抗体眼用注射剂保存稳定性好，同时其不溶性微粒少，符合USP789眼科注射液要求。

Claims (10)

1.一种抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：它包括终浓度1～100mg/mL抗EGFR抗体、0.25～1mg/ml聚山梨酯20、1～5mg/ml缓冲剂、0.1～1mg/ml等渗调节剂、30.0～40mg/ml蔗糖、5～10mg/ml甘氨酸；所述眼用注射剂的pH值为5.3～5.7。
2.根据权利要求1所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：所述缓冲剂选自枸橼酸、磷酸盐，优选枸橼酸。
3.根据权利要求1所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：所述等渗调节剂优选为氯化钠。
4.根据权利要求1所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：所述抗EGFR抗体浓度优选为1-80mg/mL，更优地为20-80mg/mL，更优地为40-80mg/mL。
5.根据权利要求1所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：所述眼用注射剂的pH值为5.5。
6.根据权利要求5所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：所述pH值的调节剂为氢氧化钠。
7.根据权利要求1～6任一项所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：它包括终浓度80mg/mL抗EGFR抗体、0.5mg/ml聚山梨酯20、2.1mg/ml枸橼酸、0.3mg/ml氯化钠、34mg/ml蔗糖、7.5mg/ml甘氨酸。
8.根据权利要求7所述的抗EGFR抗体眼用注射剂，其特征在于：所述抗EGFR抗体选自西妥昔单抗或其生物类似物、尼妥珠单抗、帕尼单抗和耐昔妥珠单抗，优选西妥昔单抗或其生物类似物。
9.一种制备权利要求1～8任一项所述抗EGFR抗体眼用注射剂的方法，其特征在于：
1)按配比称取原料；
2)取配方量60～80％的注射用水，依次加缓冲剂、甘氨酸、蔗糖和等渗调节剂溶解，再加聚山梨酯20搅拌均匀，调节pH值5.3-5.7，补足余量注射用水，最后在搅拌条件下加入抗EGFR抗体原液，即得。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤2)搅拌时间不少于20min。
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