CN1795229A - 用于生产含藻酸盐的多孔模塑体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于生产含藻酸盐的多孔或海绵状模塑体的方法，以及由此得到的模塑体及其用途。

Description

用于生产含藻酸盐的多孔模塑体的方法

背景技术

本发明涉及一种用于制造含藻酸盐的多孔和/或海绵状模塑体的方法，以及由此得到的模塑体及其用途。

已知的是，碱金属藻酸盐如藻酸钠是水溶性的，而碱土金属藻酸盐如藻酸钙与之相反是不溶于水的。因此，水不可溶薄层可例如通过用CaCl₂溶液喷雾藻酸钠薄膜而制成。但反之如果要制造较厚的层，则因为以下原因而出现困难：游离钙离子由于溶液粘度的较大增加而难以被均匀引入藻酸钠溶液中，这样得到不连续的藻酸钙附聚物而非均匀产物。

为了克服该问题，例如US5,718,916提出将水溶性配合剂如柠檬酸钠加入水溶性藻酸盐组合物的水溶液中。如果将例如易溶钙盐如氯化钙随后加入，通过存在配合剂而防止了藻酸钙的立即沉淀，由此应当避免在产物中形成不可溶藻酸钙小球。但该US专利说明书的实施例基于几个毫升的量级。在添加氯化钙后藻酸盐溶液的胶凝时间仅持续30至60秒。如果试图将该工艺转用于较大的规模，显然通过将配合剂加入藻酸钠溶液而预期的延迟作用不足，而且不能得到具有高度均匀性的相对大尺寸的产品。另外，在上述工艺中必须使用表面活性剂以实现足够的组分分散体。但这些表面活性剂的使用如施用到皮肤上时可导致不耐性。US5,718,916的方法通过在先加入配合剂不能实现足够的沉淀延迟作用的事实由同一发明人另外在GB2357765中确认，其中US5,718,916的方法因此被描述为不利的。GB2357765公开了一种制造用于制造创伤膏药或外科产物的水不可溶藻酸盐海绵或泡沫产品的方法，其中水溶性藻酸盐另外通过在泡沫产生剂的存在下加入多价金属离子而交联。配合剂故意不存在。在一个优选变型中，存在氢氧化铵以降低藻酸钙的粘度。在实施例中，例如加入硫酸钙，随后加入酸。该工艺还具有以下缺点：利用钙离子交联的藻酸盐的形成在已加入酸之后相对迅速地进行，这样不能得到均匀的厚层。另外，该工艺需要存在发泡剂、表面活性剂、硼酸盐缓冲剂以及上述铵化合物。这使得该工艺难以控制，且所得产物包含必须考虑到其生理作用的多种组分。

在DE20219666U1中，描述了用于皮肤病场合的垫，其包括基于聚合物，尤其是基于藻酸的载体材料。从该实用新型中不能获得涉及这些垫的制造的具体例子。

另外，DE4328329公开了用于润湿皮肤和用于局部透皮给药的包含天然多糖和改性多糖的药物化妆品活性物质的冷冻干燥生物基质。该文献还已经提及通过加入钙离子形成藻酸钙骨架而稳定生物基质。从该印刷出版物不能得知如何制成均匀的较厚的藻酸盐层。

通过将可溶钙盐(葡萄糖酸钙)加入藻酸钠溶液而制造用于口服使用的小尺寸藻酸盐海绵的方法描述于WO01/17377。但由于以上已提及的原因(没有均匀引入钙离子)，该工艺还不适用于制造大尺寸藻酸盐海绵。此外，其中建议的活性物质的应用也由于出现不匀性而难以进行。

一种尤其基于藻酸盐用于形成多糖泡沫的方法从WO94/00512中得知。在一个实施方案中，该专利说明书还公开了一种变型，其中不可溶多价金属阳离子碳酸盐或碳酸氢盐分散在发泡多糖中，并随后将泡沫用强酸处理以释放二氧化碳，和在形成尺寸稳定的泡沫结构的条件下由所形成的阳离子交联该多糖。根据该印刷出版物，厚度最高5mm的泡沫可按照该方式稳定。但这些厚度尤其当希望随后将泡沫模塑体切割成较薄的层时是不足够的。另外，在制造过程中形成的气体导致难以控制孔的尺寸和导致泡沫的不匀度极大。

另一用于制造藻酸盐海绵的方法从US3,653,383中得知。在此，藻酸钙首先由藻酸和碳酸钙制成，所形成的藻酸钙随后被粉碎，并将所得凝胶进行冷冻干燥。相对大尺寸的海绵状材料可按照该方式制成，但所得产物在水中相对迅速地崩解。因此，藻酸盐海绵尤其在切割成薄层时具有不足以用于化妆品或医用垫的湿强度，尤其是湿断裂强度。

本发明的目的因此是提供基于藻酸盐和多价金属离子的化合物的相对大尺寸的、高度均匀的模塑体，它具有高度的湿强度，尤其是湿断裂强度，并可使用常用的切割设备被切割成薄层，其具有有吸引力的外观，即尤其是高白度，并可因此用于化妆品或医用场合如用作化妆品皮肤垫或医用石膏等。另外，应当使得可以提供均匀的厚多孔藻酸盐层，由其可以简单的方式通过压缩和/或冲压而制备也可口服给药的合适的化妆品或医用应用形式例如植入物模塑体，饱足压缩物(Sttigung-komprimate)，用于活性物质的受控尤其是延迟释放的装置或类似物。

本专利申请的发明人惊人地成功提供基于多价金属盐的藻酸盐的均匀、较厚、大尺寸的模塑体，它可通过也是本发明主题的特殊方法而得到，解决了现有技术模塑体的上述问题并因此非常适用于制造化妆品或医用产品。

本发明的详细描述

因此，本专利申请提供了一种用于制造含藻酸盐的多孔模塑体的方法，包括以下步骤：

a)制备水溶性藻酸盐的水溶液，

b1)将多价金属离子与多齿配位阴离子的一种或多种盐加入水溶性藻酸盐的水溶液中，并在增加多价金属离子在藻酸盐溶液中的可得浓度的同时移动多价金属离子和多齿配位阴离子的配合物形成平衡，并由此形成藻酸盐与上述多价金属离子的盐，

或

b2)将用于多价金属离子的多齿配位剂加入水溶性藻酸盐的水溶液中并混入多价金属离子的一种或多种水中难溶盐，

c)将(仍)可流动的含水藻酸盐组合物倾倒到模具中，

d)干燥含水藻酸盐组合物，同时形成含藻酸盐的多孔模塑体。

步骤a)

用于步骤a)的水溶性藻酸盐优选是碱金属藻酸盐如藻酸钠，藻酸钾等。

基础藻酸是主要从具有在约30000至200000道尔顿之间波动的高分子量的所谓棕色海藻(Phaecophyceae)中提取的天然酸性多糖，该多糖包含由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸形成的链。聚合度随着用于提取的海藻的种类、收集海藻的季节、海藻的地理产地以及植物的年龄而变化。用于得到藻酸的主要种类的棕色海藻是例如巨藻，cloustoni海带，hyperborea海带，flexicaulis海带，掌状海带，Ascophyllumnodosum和锯齿状墨角藻。但藻酸或碱金属藻酸盐也可例如通过用绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或腐臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)或门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocica)的突变物而以微生物方式得到(参见如EP-A-251905和Rmpp Chemie Lexikon“Naturstoffe”Thieme Verlag，1997和其中引用的文件)。

根据本发明，藻酸盐优选具有最高约0.2mm的平均颗粒尺寸和在水溶液中的粘度(1％溶液，pH7，20℃，300至800mPas)。

根据本发明，藻酸钠是尤其优选的。

用于步骤a)的水溶性藻酸盐的水溶液优选具有这种浓度，它使得在根据步骤b)形成的水悬浮液中，形成0.2至3重量％，更优选0.3至2.5重量％，和进一步更优选0.4至1.2重量％的藻酸盐浓度，以所用的水的量计。该溶液可通过将所需量的藻酸盐悬浮在例如蒸馏水中而制成。藻酸盐在水悬浮液中的浓度影响所形成的多孔模塑体的硬度。超过2重量％的浓度导致相对硬和脆性的模塑体，这些不太优选。小于2重量％的浓度导致较小脆性的模塑体，这是更优选的。

步骤b1)

在步骤b1)中，将多价金属离子与多齿配位阴离子的一种或多种盐加入在步骤a)中得到的水溶性藻酸盐的水溶液中。

合适的多价金属离子是下面这些与所用的藻酸盐形成难溶性化合物即用作交联金属离子的金属离子。

这些多价金属离子包括，例如，碱土金属离子和过渡金属离子，它们与藻酸盐形成难溶化合物。碱土金属离子，如铍，镁或钙是优选的。钙是尤其优选的。铍和镁是次优选的，因为首先从化妆品观点上是不可接受的且镁的交联作用小。因此，钙盐根据本发明是尤其优选的，因为它们是生理、尤其化妆品可接受的和对藻酸盐具有强交联和/或胶凝作用。另外，也可使用如钡，锶，锌，锰，铁，铝等。

根据本发明，多价金属离子的配合物盐中的多齿配位阴离子优选为多羧酸的羧酸盐。脂族二羧酸至四羧酸，如，例如柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸)，苹果酸，草酸，1，3-丙烷二甲酸，琼脂酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，1，2，3-丙烷三甲酸等的羧酸盐是优选的。

生理可容许的，尤其皮肤可容许的多羧酸是尤其优选的。对此尤其提到α-羟基多羧酸如柠檬酸的羧酸盐。

柠檬酸酸根离子，苹果酸酸根离子和EDTA阴离子是尤其优选的多齿配位阴离子。柠檬酸酸根离子是最优选的。

根据本发明，柠檬酸钙{化学计量：Ca₃柠檬酸根2}是尤其优选的在步骤1b)中加入的多价金属离子与多齿配位阴离子的配合物盐。

多价金属离子与多齿配位阴离子的配合物盐在步骤b1)中的加入可通过以固体或溶解形式混合而进行。

适宜地在5至80℃的温度下，但优选在室温下(20℃)下将配合物盐加入藻酸盐溶液。

适宜地选择在步骤b1)中加入的配合物盐的量，使得配合物盐在所得溶液中的浓度达到约0.1至500mmol/升。

优选选择所加的配合物盐在溶液中的量(以藻酸盐的量计)，使得配合物盐和藻酸盐的摩尔比达到约0.001至0.1。

在加入配合物盐之后，藻酸盐的水溶液中的多价金属离子和多齿配位阴离子的配合物形成平衡发生移动：

       [金属离子(水中)]x++[配位阴离子]x-[配合物]当然，给定合适的化学计量，金属离子和配位阴离子可具有不等的电荷，例如在柠檬酸钙体系中。

该平衡通常由所谓配合物形成常数描述：

其中[Me⁺]、[A^-]和[配合物]分别是多价金属离子、配位多齿阴离子和配合物在溶液中的浓度(活度)。配合物形成常数是离解常数的倒数。

配合物形成常数给出有关配合物在相应化学环境中的稳定性的信息，因此也称作配合物的稳定性常数。该常数的值越大，配合物越稳定。

步骤b1)中的上述平衡的移动根据本发明例如通过降低配位阴离子在溶液中的浓度而进行。根据平衡常数，未配合多价金属离子在溶液中的浓度因此增加。由于平衡常数尤其取决于温度，平等的移动也可以例如通过改变、尤其是升高温度进行。另外，加入另一金属盐是可行的，这影响配合阴离子/游离阴离子的平衡反应，但不形成不溶藻酸盐。

但平衡移动优选通过降低游离配位阴离子在溶液中的浓度，尤其优选通过加入至少一种酸而进行：

优选，加入的酸是比配位阴离子的共轭酸更强的酸，并因此能够将其质子化。但也可加入共轭酸自身，如柠檬酸(在柠檬酸根离子作为阴离子的情况下)。因为由多价阳离子如Ca²⁺的盐离解得到的柠檬酸盐以柠檬酸根3-的形式形成，它在水溶液中通过加入柠檬酸而被质子化，同时形成柠檬酸氢盐，和因此离开配合物形成平衡。

例如：

优选的酸是例如无机矿物酸，如盐酸，硫酸，磷酸或脂族羰酸，如乙酸，等。

酸的加入量取决于所用的配合物盐和其在水溶液中的配合物形成常数。例如，它可达到配合物盐的浓度的0.1至20倍(mol/mol)。尤其是，柠檬酸钙与酸如柠檬酸的摩尔比优选为0.1至20，更优选0.5至10。

通常，调节至低于约6.0的pH值足以移动配合物形成常数，使得多价金属盐的浓度充分增加以超出藻酸盐的溶度积，即多价金属盐的不溶性藻酸盐沉淀或溶液胶凝。

已经惊人地发现，在该步骤中调节的pH值影响所得多孔模塑体的断裂强度。为了得到较高的断裂强度，低于6的pH值是优选的，更优选低于5。这些低pH值特别优选与在步骤b)中调节的在总悬浮液中低于2重量％的低藻酸盐浓度相结合。

形成不溶藻酸盐的速率，和因此藻酸盐溶液或悬浮液的流动能力或倾倒能力可通过酸的加入量和加入速率，以及视需要通过温度控制(尤其由于质子在水溶液中的高扩散速率)而非常精确和容易地控制。这样可得到在干燥之后具有至少约1cm的较大厚度，具有足够高的湿强度，尤其是湿断裂强度的均匀模塑体，这样它们可如下所述视需要在随后切割成较薄的层或压缩和/或穿孔之后用作化妆品或医用海绵状湿强度材料。

步骤b2)

在根据本发明的方法的另一实施方案(步骤b2))中，与已有技术相比，不溶性藻酸盐在藻酸盐溶液中的形成的进一步延迟作用有助于多价金属盐在藻酸盐溶液中的更均匀引入和因此有助于多孔模塑体的均匀质量，这不是象已有技术通过向步骤a)的藻酸盐溶液中加入与藻酸盐形成难溶盐的多价金属离子可溶盐(如氯化钙)，而是通过加入这些多价金属盐的难溶盐，如CaSO₄而进行。

首先，将用于多价金属离子的多齿配位剂加入步骤b2)中的水溶性藻酸盐的水溶液中。当然，多齿配位剂以离子化合物的形式或作为共价化合物，如以共轭酸的形式加入。多齿配位剂可以固体或溶解形式加入藻酸盐的溶液中。原则上，上述配位剂既可以是形成难溶藻酸盐的多价金属离子的盐，也可以是不与藻酸盐形成难溶化合物的单价或多价金属离子的盐。也可使用这些金属盐的混合物。不与藻酸盐形成难溶化合物的单价或多价金属离子的盐(如柠檬酸钠，或其共轭酸，如柠檬酸)是优选的，因为多齿阴离子对形成可用于形成难溶藻酸盐的游离多价金属离子的延迟作用更加明显。但原则上也可加入用于步骤b1)的多价金属离子与多齿配位阴离子的盐，如柠檬酸钙。

在该和其它变型方案中，根据需要在混合多价金属离子的难溶金属盐如硫酸钙之后或过程中还加入酸，以增加与藻酸盐形成难溶化合物的游离金属离子的浓度和加速藻酸盐的均匀交联。优选的酸是，例如，无机矿物酸如，盐酸，硫酸，磷酸或脂族羧酸，如，乙酸等。尤其优选的是盐酸。

另外在步骤b2)的变型方案中也可以看出，所设定的pH值影响所得多孔模塑体的断裂强度。因此，为了得到较高断裂强度，在步骤b2)中同样优选低于6的pH值，更优选低于5。同样，这些低pH值特别优选与在步骤b2)中调节的在总悬浮液中低于2重量％的低藻酸盐浓度相组合。pH值的调节原则上也可通过向藻酸盐溶液或与配位剂如柠檬酸或柠檬酸钠交联的藻酸盐溶液中事先加入酸，如HCl，和随后加入难溶金属盐，如CaSO₄而进行。

用于多价金属离子的多齿配位剂的加入浓度为约0.0001至1mol/升，优选0.001至0.5mol/升。相对用于多价金属离子的多齿配位剂的加入摩尔量，水溶性藻酸盐的量的摩尔比优选为0.0001至1，更优选0.001至0.5。

在步骤b2)的第二加入步骤中以其难溶盐的形式加入的多价金属离子是指与藻酸盐或形成难溶盐交联藻酸盐的那些金属离子，在这方面是指在“步骤b1)″中提及盐。原则上，相应的阴离子可任意地选择，但它们必须在水中与多价金属离子或阳离子形成难溶盐。在此，还是优选钙盐，尤其硫酸钙。CaCO₃，如其它碳酸盐也是不太优选的，因为CO₂可在制备难溶藻酸盐的优选酸性的条件下形成，这样更加难以控制含藻酸盐的多孔模塑体的反应或质量。

在步骤b2)中加入的多价金属离子的不太水溶性盐在20℃下在水中的溶解度优选低于10g/升，更优选5g/升，进一步优选0.1至3g/升。如果溶解度较高，可更快速地形成难溶藻酸盐，导致可能的处理时间减少和因此导致不均匀的产物。如果溶解度低于上述范围，难溶或交联藻酸盐的形成可能太慢，这也是不利的。

通过混入其它盐，尤其是不形成难溶藻酸盐的那些盐，如硫酸钠，氯化钠等，多价金属离子在水中的难溶性盐的溶解度可被进一步降低，因此可进一步提高可加工性或均匀性。

适宜地选择多价金属离子的难溶盐的量，使得该盐在所得溶液中的浓度达到约0.1至500mmol/升，其中在这种情况下是指盐的总量相对整个溶液体积，即使该盐不完全溶解。

以溶液中可溶藻酸盐的量计，优选选择多价金属离子的难溶盐的加入量，使得藻酸盐与多价金属离子的难溶盐的摩尔比达到0.001至1。

以所述多齿配位剂的量计，优选选择多价金属离子的难溶盐的加入量，使得的多价金属离子的难溶盐和多齿配位剂的摩尔比达到0.1至10。

根据两个工艺变型b1)和b2)，适宜地控制难溶藻酸盐的形成，使得未配合二价金属离子的浓度增加很小，便得低于约1000mPas的以在室温下(20℃)下的粘度表示藻酸盐溶液的流动能力保持至少约1分钟，优选约2分钟，进一步优选约3分钟。

分别根据步骤b1)和b2)的藻酸盐凝胶的形成或混合优选在具有定子/转子体系的混合器如胶体磨机中进行。

步骤c)

可按照已知的方式将(仍)可流动的藻酸盐组合物倾倒到用于随后干燥的所需模具中。在此，可流动的藻酸盐组合物的层厚度可以是最高约50cm。优选的形状是具有长方形设置的盒形状。倾倒可在该工艺的任何合适的阶段进行。例如，来自步骤a)的水溶性藻酸盐的溶液可已被倒入用于随后干燥的模具中，只要可在该模具中保证足够的充分混合。但倾倒优选在步骤b1)或b2)中的难溶藻酸盐已经开始交联或沉淀之后进行。

步骤d)

步骤d)中的干燥按照已知的方式进行。冷冻干燥是尤其优选的。这也可按照已知的方式进行，例如可参照DE4328329C2或DE4028622C2，它们在有关根据本发明的方法的步骤d)时应该被特意提及，并因此构成根据本发明的方法的一部分。

在根据本发明的方法的优选实施方案中，在步骤d)之前，尤其是在步骤c)之前加入至少一种其它组分，所述组分选自：化妆品或医用活性物质，其它的天然或合成水胶体形成聚合物和化妆品或医用助剂或添加剂。

其它的天然或合成水胶体形成聚合物包括在含水体系中形成凝胶或粘稠溶液的(部分)水溶性的天然或合成聚合物。它们适宜地选自其它天然多糖，其合成改性的衍生物或合成聚合物。其它多糖包括如均聚糖或杂聚糖如，例如，角叉菜胶，果胶，黄蓍胶，瓜尔胶，角豆胶，琼脂，阿拉伯胶，黄原胶，天然和改性的淀粉，右旋糖酐，糊精，麦芽糖糊精，脱乙酰壳多糖，葡聚糖，如β-1，3-葡聚糖，β-1，4-葡聚糖，如纤维素，粘多糖，如，尤其是透明质酸等。合成聚合物包括如纤维素醚，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，合成纤维素衍生物，如甲基纤维素，羧基纤维素，羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠，纤维素酯，纤维素醚如羟基丙基纤维素，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，聚甲基丙烯酸酯(PMA)，聚乙二醇等。也可使用这些聚合物的混合物。但水胶体形成蛋白质中的那些聚合物如胶原不是优选的，因为一些消费者逐渐偏爱使用纯植物来源的产品，尤其是在化妆品中。

根据本发明，尤其优选另外加入透明质酸和/或其盐和/或其衍生物。透明质酸是具有交替的β_1-3葡糖醛酸和β_1-4氨基葡萄糖部分的高粘天然氨基葡聚糖；其分子量在50000和几百万之间。透明质酸通常作为钠盐，如用于治疗，主要用于眼科，外科和化妆品。与碱金属离子，碱土离子，镁离子，铝离子，铵离子或取代铵离子形成的透明质酸的盐可用作载体用于增加药物组合物吸收(参见如Rmpp Chemie Lexikon“Naturstoffe”Thieme Verlag，1997和其中引用的文件)。根据本发明，具有分子量约1000000至2500000道尔顿的透明质酸钠是尤其优选的。根据本发明的方法所加入的透明质酸完全意外地导致所得含藻酸盐的多孔模塑体的白度增加，尤其是在工艺变型b1)中，以及在工艺变型b2)中。出于美学原因，这在化妆品场合中是尤其优选的。另外，透明质酸还尤其在局部或外部施用中表现出其治疗作用，如润湿皮肤或促进伤口愈合。

透明质酸或其盐以干燥模塑体计的约0.1至90重量％，优选1-约70重量％的量加入根据本发明的含藻酸盐的的多孔模塑体。

在另一优选的实施方案中，根据本发明的多孔模塑体包含羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠。羧甲基纤维素钠的加入惊人地导致根据本发明的多孔模塑体的光学密度的改善而没有增加模塑体的硬度或脆性。相反，羧甲基纤维素钠的加入导致所得多孔模塑体的柔韧性的改善。另外，羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠的加入导致模塑体的稳定。在制造含羧甲基纤维素的模塑体时，羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠惊人地防止难溶盐，尤其是CaSO₄的沉降。羧甲基基纤维素，尤其是羧甲纤维素钠在根据本发明的模塑体中的存在量可以是最高90重量％，以模塑体的干含量计。这对应于在含水悬浮液中设定的最高约重量3％，优选0.2至3重量％的优选范围。

根据本发明的模塑体的一个优选实施方案包含羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠，和透明质酸和/或其盐或其衍生物。

根据本发明所加的活性物质尤其包括化妆品或治疗或药物活性物质，尤其适用于外部场合的活性物质。优选地，根据本发明制造的模塑体至少包括化妆品和/或药物活性物质。因此，根据本发明优选的模塑体优选是化妆品或治疗组合物。本发明意义上的化妆品模塑体或使用化妆品活性物质制备的模塑体基本上是Lebensmittel-undBedarfsgegenstandegesetzes(LMBG)(＝德国食品和日用品条例)意义上的物质，即，为了清洁、护理，或为了影响外观或体味，或为了传输气味印象而外用到人上的物质或由该物质制得的制剂，除非它们主要用于减缓或消除疾病，病痛，物理损伤或病理障碍。在该意义上，按照本发明制造的化妆品模塑体是例如化妆品敷剂如面膜等，其例如可用作皮肤洗涤和皮肤清洁剂，皮肤护理产品，尤其是用于面部皮肤护理产品，眼化妆品，唇护理产品，指甲护理产品，足护理产品，以及头发护理或牙科护理产品。

化妆有效的化合物或视需要如皮肤学上治疗有效的化合物包括：抗粉刺剂，抗微生物剂，抗出汗剂，收敛剂，除臭剂，脱毛剂，皮肤调理剂，皮肤光滑剂，用于增加皮肤水合作用的试剂，如甘油或尿素，防晒剂，溶角蛋白，用于自由基的自由基捕获剂，抗菌物质，用于治疗皮肤老化症状的试剂和/或调整皮肤的分化和/或增殖和/或着色的试剂，维生素如维生素C，具有刺激副作用的试剂，如α-羟基酸、β-羟基酸、α-酮酸、β-酮酸、类维生素A(视黄醇，视黄醛，视黄酸)，地蒽酚(二氧蒽酚)，芦荟素(anthranoid)，过氧化物(尤其是，过氧化苯甲酰)，米诺地尔，锂盐，抗代谢药，维生素D和其衍生物；儿茶酚，类黄酮，神经酰胺，脂肪物质，如矿物油，如石蜡油或凡士林油，硅氧烷油，植物油如椰子油，甜杏仁油，杏仁油，玉米油，西蒙德木油，橄榄油，鳄犁油，芝麻油，棕榈油，桉树油，迷迭香油，熏衣草油，松树油，麝香草油，薄荷油，小豆蔻油，橙花油，大豆油，糠油，米糠油，菜籽油和蓖麻油，麦胚油和从中分离的维生素E，夜樱草油，植物卵磷脂(如大豆卵磷脂)，从植物中分离的鞘类磷脂类/神经酰胺，动物油或脂肪，如牛油，羊毛脂，奶油，脂肪酸酯，脂肪醇的酯，和熔点对应于皮肤温度的蜡(动物蜡如蜂蜡，巴西棕榈蜡和小烛树蜡，矿物蜡，如微晶蜡，和合成蜡，如聚乙烯蜡或硅氧烷蜡)，以及所有的适用于化妆品场合的油，如，例如，在题为化妆品成分手册，第一版，1988，化妆品，化妆用具和香料协会，(Cosmetic lngredient Handbook，1.Auflag.，1988，The Cosmetic，Toiletry and FragranceAssociation，Inc.，Washington)的CFTA专著中提及的那些，多不饱和脂肪酸、基本脂肪酸(如γ-亚麻酸)、酶、辅酶、酶抑制剂、水合剂、皮肤舒缓剂、洗涤剂或起泡剂、和无机或合成消光填料、磨料剂。

另外，可以提及可被加入根据本发明制造的多孔成型体的植物活性物质提取物或由其得到的精油或各个物质。一般，植物活性物质提取物原则上选自固体植物提取物、液体植物提取物、亲水植物提取物、亲油植物提取物、各种植物内含物；以及其混合物，如类黄酮和其糖苷配基：芦丁，槲皮素，地奥司明，金丝桃甙，(新)橙皮苷，桔皮苷，银杏(如银杏树黄酮糖苷)，山楂提取物(如低聚大分小单宁)，荞麦(如芦丁)，槐树(如芦丁)，桦树叶(如槲皮素苷，金丝桃甙和芦丁)，接骨木花(如芦丁)，椴树花(如具有槲皮素和法呢醇的精油)，金丝桃油(如橄榄油精油)，金盏花，山金车油(如具有精油的花的油质精油，具有类黄酮的极性精油)，蜂花(如黄酮，精油)；免疫刺激剂：紫锥花属紫花毛地黄(如醇，新鲜植物汁，榨汁)，Eleutherokokkus senticosus；生物碱：蛇根木(如普拉马林)，桃金娘(如长春蔓胺)；其它植物药物：芦荟，七叶树(如七叶素)，大蒜(如大蒜油)，菠萝(如菠萝酶)，人参(如人参皂苷)，苦苣菜果实(如在水飞蓟素方面标准化的提取物)，金雀花根(如螺可吉宁)，缬草(如缬草醚酯，Tct.缬草提取物)，卡法根(如kavo内酯)，蛇麻花(如Hopfenbitter-stoffe)，西番莲提取物，龙胆根(如乙醇提取物)，含蒽醌的酊剂，如含芦荟素的芦荟皮汁，花粉提取物、藻类提取物、甘草根提取物、棕榈提取物、Galphimia(如母酊剂)、槲寄生(如含水乙醇提取物)、植物甾醇(如β-谷甾醇)、毛蕊花(例如含水乙醇提取物)，毛毡苔(如甜酒提取物)，鼠李果(如由其得到的汁或海鼠油)，蜀葵根，樱草根提取物，锦葵、雏菊、常春藤、马尾，蓍草，长叶车前的新鲜植物提取物(如榨汁)，小荨麻，白屈菜，荷兰芹；来自Noroloena兜水母目，Togetes lucida，Teeoma siems，苦瓜和芦荟皮提取物。

优选的化妆品活性物质是天然和合成保湿因子如，例如，甘油，尿素和神经酰胺，皮肤保护剂，皮肤增亮剂，维生素，抗氧化剂，所谓抗老化剂，抗刺激剂，防晒剂等。

进一步优选的化妆品活性物质是天然脂肪和油，即，天然脂肪酸的甘油三酯，如由于其对皮肤的除油和保护作用。

尤其优选的化妆品活性物质是尿素，它被认为具有局部美学作用。

不同于基本上用于化妆品的上述模塑体，在治疗(药物)用途的模塑体(药物组合物/医用产品)的情况下，优选的是包含至少一种药物活性物质或治疗(尤其是皮肤病的)活性物质和在药物法规范围内指定尤其用于治疗，减轻或防止疾病，病痛，身体损伤或病理障碍的那些。藻酸盐本身也可视为药学/治疗活性组分。这些试剂或活性物质用于外部场合，此时它可以是皮肤活性物质和透皮活性物质。它们包括，例如：用于治疗皮肤疾病的试剂，可外用的止痛药，如右丙氧芬，喷他佐辛，哌替啶，丁丙诺啡；抗风湿/抗炎症剂(NSAR)，如吲哚美辛，双氯芬酸(萘普生，酮洛芬，布洛芬，氟比洛芬，水杨酸和水杨酸衍生物如酰基水杨酸，Oxicame；甾族荷尔蒙，如倍他米松，地塞米松，甲泼尼龙，乙炔基雌二醇，二甲去氢麦角胺，二氢麦角毒碱；痛风药品，如苯溴马隆，别嘌醇；外用皮肤病剂，包括抗细菌剂，抗霉菌剂，抗病毒活性物质，抗炎症活性物质，抗瘙痒活性物质，麻醉活性物质，如苯佐卡因，类皮质激素，抗粉刺剂，抗寄生虫活性物质；可外用的荷尔蒙；静脉治疗剂；免疫抑制剂等，所用的都是外用的。

优选的治疗剂是止痛药，如免疫抑制剂，荷尔蒙，用于治疗皮肤疾病如神经皮炎，特应性皮炎等的试剂，和抗疱疹剂。

另外，根据本发明制造的多孔模塑体可包含一种或多种辅助物质。辅助物质包括：填料，pH-调节剂，如缓冲剂物质，稳定化剂，共溶剂，药物和化妆品常用或其它染料和颜料，防腐剂，增塑剂，润滑剂和滑动剂，等。角鲨烷是尤其优选的辅助物质。角鲨烷对皮肤具有舒缓和光滑的作用。

另外，本发明涉及多价金属离子与多齿配位阴离子的盐用于制造含藻酸盐的多孔模塑体的用途。这意味着，这种盐在形成这些模塑体过程中原样加入，即在制造这些模塑体的任何阶段不部分或完全形成。

利用本发明，可制成包含多价金属离子的藻酸盐的多孔模塑体，其具有至少1cm，优选至少2cm的厚度，并通过用多价金属离子的盐交联(或沉淀)含藻酸盐的水溶液和随后干燥所得的交联藻酸盐的含水悬浮液而得到。在此，模塑体的厚度是指这种模塑体的两个点之间的最短距离。迄今的现有技术不能制造具有所需湿强度，尤其具有所需湿断裂强度，能够被切割等的这些厚的大尺寸模塑体。这些多孔模塑体优选通过根据本发明的方法而得到。包括磨碎不可溶藻酸盐的冷冻干燥的方法导致不适用于目前所期望用途的易碎裂的多孔或海绵状材料。

如果将1g模塑体在20摄氏度下悬浮在100g水中，根据本发明的多孔模塑体具有低于7，优选低于6的水相pH值。这种酸pH值尤其是在皮肤的化妆品场合中是优选的。

根据本发明的多孔模塑体优选具有密度0.005至1g/cm³，优选0.01至0.5g/cm³(根据DIN53420测定)。

根据本发明的多孔模塑体优选具有湿强度至少约10mN/mm层厚度(根据DIN53328测定)。

根据本发明的多孔模塑体不包括或基本上不包括纺丝藻酸盐纤维，如藻酸钙纤维。

上述根据本发明的多孔模塑体可如上所述另外包含至少一种选自化妆品或医用活性物质，其它天然或合成水胶体形成聚合物和化妆品或医用助剂或添加剂的其它组分。这些组分在根据本发明的多孔模塑体中的含量可达到多孔模塑体的最高0.75g/g，优选低于0.5g/g。

上述根据本发明的多孔模塑体通过按照已知的方式切割根据本发明的多孔模塑体而非常适用于制造层状模塑体。例如，这对于通过磨碎不可溶藻酸盐的冷冻干燥而得到的海绵状材料是不可能的。通过切割根据本发明的多孔模塑体，得到例如，0.5至20mm的层厚度。本发明还涉及如此得到的层状多孔模塑体。这些层状多孔模塑体尤其适用于外部场合，如化妆品或医学垫，如用于伤口绷带，伤口敷料，植入物材料，细胞培养基质的材料。

另外，根据本发明的多孔模塑体非常适用于在胶原基础上制造例如描述于本申请人的EP0901792的压缩，可膨胀的，海绵状模塑体。它们可容易地通过穿孔和/或压缩由尤其是在冷冻干燥之后得到的大尺寸多孔模塑体，尤其是在工业规模上进行制造，按照迄今现有技术的方法，这毫无疑问是不可能的。

这些压缩物尤其适用于口服，口腔或鼻腔场合，例如作为饱足压缩物，可视需要另外包含活性物质，营养补充物质或维生素(如DE19942417)。

另外，由于根据本发明的多孔模塑体的难溶性能，它们适用于制造加载有活性物质的形式，其中活性物质以受控，尤其是延迟的方式释放。这些形式既包括包含活性物质的海绵，如植入物，阴道栓剂，也包括可口服给药的形式，后者尤其为在湿态下膨胀至其压缩体积数倍，和从海绵状基质中释放所包含的活性物质的压缩物(如，WO98/09617)。

另外，本发明涉及包含多价金属离子的藻酸盐和透明质酸和/或其盐和/或其衍生物的多孔模塑体。如上所述，这些模塑体完全意外地具有增加的白度，这不仅在化妆品中，而且在医用场合中是尤其非常优选的。关于这些含透明质酸的多孔模塑体的组成，我们可示例性地提及以上实施方式。含透明质酸的多孔模塑体优选根据本发明的方法制造。

另外，本发明涉及根据本发明的多孔模塑体或通过根据本发明的方法得到的模塑体作为化妆品组合物的用途。优选，该多孔模塑体在化妆品场合中包含多价金属离子的藻酸盐和已在制造根据本发明的多孔模塑体过程中以上述多齿配位剂的形式加入的羟基羧酸，尤其是羟基多羧酸如，尤其是，柠檬酸。

根据本发明的多孔模塑体在化妆品中的应用优选以化妆品皮肤垫的形式进行，它以润湿形式被施用到皮肤上并在一定的暴露时间之后，例如在已吸收包含其中的活性物质之后取出。藻酸盐自身还已具有化妆品作用如对皮肤的水合和光滑的作用。

另外，本发明涉及根据本发明的多孔模塑体或通过根据本发明的方法得到的模塑体用于制造医用产品的用途。这些医用产品包括，例如，伤口敷料，透皮敷料，创伤膏药，植入物，用于培养细胞的底物，用于活性物质的受控、尤其是延迟给药的装置，所述装置是所述植入物形式，也可作为可口服给药的延迟制剂，或作为由于压缩多孔模塑体在胃中的膨胀而具有饱足作用的所谓饱足压缩物，后者也可加载有营养补充物质，维生素，矿物或其它活性物质。

根据本发明的多孔模塑体或通过根据本发明的方法得到的模塑体优选用于外部场合，如，尤其是，化妆品或医用垫。另外，也可以如已经提及的例如，口服、口腔、阴道、鼻腔应用等。正如所述，由根据本发明制成的均匀厚多孔藻酸盐模塑体能够在工业规模上使用已知的方法，如切割，压制，或压缩和/或穿孔而制造任何的这些应用形式。

尤其优选的模塑体包含，以干燥物质计，即没有残余水分：

约6至100重量％藻酸盐

0至约90重量％羧甲基纤维素，尤其是其钠盐，

0至约70重量％透明质酸和/或其盐和/或其衍生物，

0至约90重量％天然或合成油，

0至约70重量％柠檬酸或其盐，

这对应于在步骤c)中所要冷冻干燥的在含水悬浮液中的优选范围：

约0.2至3重量％藻酸盐，

0至约3重量％羧甲基纤维素，尤其是其钠盐，

0至约1重量％透明质酸和/或其盐和/或其衍生物，

0至约3重量％天然或合成油，

0至约1重量％柠檬酸或其盐。

根据本发明的模塑体，优选具有层的形式，即模塑体的长度和宽度是模塑体的厚度的至少10倍，优选20倍。这些层也可被切成某些形状，如，面模的形式。这些层优选具有至少约25cm²，更优选至少约50cm²，进一步更优选的至少约100cm²的面积。

本发明还涉及包含至少一层上述层的层压品，它在其至少一面上层压有至少一层其它载体层。优选，根据本发明的层仅层压在一面上，优选层压有仅一层载体层。载体层优选由人造丝(粘胶)组成。这些层压品优选用作伤口的敷料或创伤膏药，和尤其优选为化妆面模。

本发明还涉及具有匹配的空间排列(应用包装，套装，部件装置，等)的包含至少一种根据本发明的多孔模塑体以及至少一种包含一种或多种活性物质和/或助剂的水溶液的组合。活性物质的溶液可以是，如，易挥发性活性物质或助剂的溶液，其由于通过冷冻干燥的方法而生产，不应或不能被引入模塑体中，如精油的某些部分，香料，等另外，该溶液也可包含对温度敏感的药物或化妆品活性物质。

本发明根据以下实施例进行更详细描述。

实施例：

实施例1

(制造方法1：钙，与多齿配体配合，然后通过加入柠檬酸而移动平衡)

步骤1：

2500g RO-水(脱盐水，反渗透)

32.5g藻酸钠

10.0g柠檬酸钙

使用混合器将藻酸盐粉末加入RO-水中直至得到均匀混合物。然后，拌入柠檬酸钙(在该阶段，化妆品和/或医用活性物质和/或油或其它物质根据需要被适宜地加入溶液中)

步骤2：

100g RO-水

12.5g柠檬酸

柠檬酸在搅拌下加入100ml RO-水中。

步骤3：

步骤1和2的溶液充分混合约30秒。

步骤4：

将步骤3的混合物倒入模具中并放置反应约2h。

步骤5：

将胶凝的模塑体快速冷冻和冷冻干燥，

步骤6：

视需要载有其它物质的冷冻干燥，大尺寸的，多孔或海绵状模塑体按照上述方式批量制造。

实施例2

(制造方法2：首先加入多齿配位剂和然后添加难溶钙盐)

步骤1：

2500g RO-水(脱盐水，反渗透)

32.5g藻酸钠

12.5g柠檬酸

使用混合器将藻酸盐粉末加入RO-水中直至得到均匀混合物。然后，拌入柠檬酸(在该阶段，化妆品和/或医用活性物质和/或油或其它物质视需要被适宜地加入溶液中)。

步骤2：

50g RO-水

10.0g硫酸钙

硫酸钙在搅拌下加入50ml RO-水中。

步骤3：

将步骤1和2的溶液充分混合约30秒。

步骤4：

将步骤3的混合物倒入模具中并放置反应约1h。

步骤5：

将胶凝的模塑体快速冷冻和冷冻干燥。

步骤6：

视需要载有其它物质的冷冻干燥，大尺寸的，多孔或海绵状模塑体可按照上述方式批量制造。

Claims (51)

1.用于制造含藻酸盐的多孔模塑体的方法，包括以下步骤：

a)制备水溶性藻酸盐的水溶液，

b1)将多价金属离子与多齿配位阴离子的一种或多种盐加入水溶性藻酸盐的水溶液中，并在增加多价金属离子在藻酸盐溶液中的可得浓度的同时移动多价金属离子和多齿配位阴离子的配合物形成平衡，并由此形成藻酸根与上述多价金属离子的盐，

或

b2)将用于多价金属离子的多齿配位剂加入水溶性藻酸盐的水溶液中并混入多价金属离子的一种或多种在水中的难溶性盐，

c)将能够流动的含水藻酸盐组合物倾倒到模具中，

d)干燥含水藻酸盐组合物，同时形成含藻酸盐的多孔模塑体。

2.权利要求1的方法，其中步骤a)的水溶性藻酸盐是碱金属藻酸盐。

3.权利要求1或2的方法，其中多价金属离子选自碱土金属离子。

4.权利要求1至3中任一项的方法，其中多价金属离子是钙离子。

5.权利要求1至4中的任一项的方法，其中多齿配位阴离子或配位剂是多羧酸的羧酸盐。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中多齿配位阴离子或配位剂是α-羟基多羧酸的羧酸盐。

7.权利要求1至6中任一项的方法，其中多齿配位阴离子或配位剂选自柠檬酸盐和苹果酸盐。

8.权利要求1至7中任一项的方法，其中多齿配位阴离子或配位剂是柠檬酸盐。

9.权利要求1至8中任一项的方法，其中步骤b1)中对多价金属离子和多齿配位阴离子的配合物形成平衡的移动通过加入至少一种酸而实现。

10.权利要求1至9中任一项的方法，其中步骤b2)中混入的多价金属离子的难溶性金属盐在20℃下在水中具有低于10g/升的溶解度。

11.权利要求1至9中任一项的方法，其中在步骤b2)中混入的多价金属离子的难溶性金属盐是硫酸钙。

12.权利要求1至11中任一项的方法，其中步骤d)的干燥通过冷冻干燥进行。

13.权利要求1至12中任一项的方法，该方法另外在步骤d)之前包括加入至少一种选自以下的其它组分的步骤：化妆品或医用物质，其它天然或合成水胶体形成聚合物和化妆品或医用助剂或添加剂。

14.权利要求13的方法，其中所述其它组分是至少一种天然多糖或改性多糖。

15.权利要求13或14的方法，其中所述其它组分是透明质酸或其盐。

16.权利要求13至15中任一项的方法，其中加入羧甲基纤维素或其盐作为其它组分。

17.权利要求13至16中任一项的方法，其中加入尿素作为其它组分。

18.权利要求13至17中任一项的方法，其中加入角鲨烷作为其它组分。

19.多价金属离子与多齿配位阴离子成的盐用于制造含藻酸盐的多孔模塑体的用途。

20.包含多价金属离子藻酸盐的多孔模塑体，其厚度为至少1厘米并通过使含藻酸盐的水溶液与多价金属离子的盐交联并随后干燥的获得的交联藻酸盐的含水悬浮液而得到。

21.权利要求20的多孔模塑体，它根据权利要求1至18中任一项的方法而得到。

22.权利要求20或21的多孔模塑体，它使得1克该模塑体在100克水中的悬浮液在20℃下得到低于7的水相pH值。

23.权利要求20至22中任一项的多孔模塑体，它具有根据DIN53420密度为0.005至1g/cm³。

24.权利要求20至23中任一项的多孔模塑体，它具有根据DIN53328至少10mN/mm层厚度的湿断裂强度。

25.权利要求20至24中任一项的多孔模塑体，其另外含有至少一种选自以下的其它组分：化妆品或医用物质，其它天然或合成水胶体形成聚合物和化妆品或医用助剂或添加剂。

26.权利要求20至25中任一项的多孔模塑体，它包含透明质酸或其盐。

27.权利要求20至26中任一项的多孔模塑体，它包含羧甲基纤维素或其盐。

28.权利要求20至27中任一项的多孔模塑体，它包含尿素。

29.权利要求20至28中任一项的多孔模塑体，它包含角鲨烷。

30.通过切割权利要求20至29中任一项的模塑体或按权利要求1至18中任一项得到的模塑体而生产层状模塑体的方法。

31.通过压缩权利要求20至29中任一项的模塑体或按权利要求1至18中任一项得到的模塑体而生产压缩模塑体的方法。

32.权利要求31的方法，用于生产可口服给药制剂。

33.权利要求31或32的方法，用于生产可口服给药的饱足压缩物的方法。

34.权利要求31的方法，用于生产用于控制活性物质释放的可口服给药制剂。

35.根据按权利要求30至34中任一项的方法得到的多孔模塑体。

36.包含多价金属离子藻酸盐和透明质酸和/或其盐和/或其衍生物的多孔模塑体。

37.包含多价金属离子的藻酸盐和羧甲基纤维素和/或其盐的多孔模塑体。

38.包含多价金属离子的藻酸盐和尿素的多孔模塑体。

39.包含多价金属离子的藻酸盐和角鲨烷的多孔模塑体。

40.权利要求35至39中任一项的多孔模塑体，它包含多价金属离子的藻酸盐、透明质酸和/或其盐中任一项和/或其衍生物和羧甲基纤维素和/或其盐。

41.权利要求35至40中任一项的多孔模塑体，它根据权利要求1至18中任一项的方法而得到。

42.权利要求20至29、35至40中任一项的多孔模塑体或根据权利要求1至18中任一项的方法得到的多孔模塑体作为化妆品组合物的用途。

43.包含多价金属离子藻酸盐和羟基羧酸的多孔模塑体作为化妆品的用途。

44.权利要求20至29、35至40中任一项的多孔模塑体或根据权利要求1至18的任一项的方法得到的多孔模塑体用于生产医用产品的用途。

45.权利要求42至44中任一项的用途，用于外部、口服、口腔、阴道或鼻腔场合，或用作植入物或用作用于伤口的敷料或创伤膏药或用于活性物质膏药。

46.权利要求44的用途，用于生产植入物或伤口敷料。

47.权利要求20至29、35至40中任一项的多孔模塑体，和根据权利要求1至18中任一项得到的多孔模塑体，它是层的形式。

48.包含至少一层根据权利要求47的层的层压品，它在其至少一面上层压有至少一层其它载体层。

49.权利要求48的层压品作为用于伤口敷料或创伤膏药或作为化妆面模的用途。

50.一种组合，包含具有匹配空间排列的至少一种权利要求20至29、35至40中任一项的多孔模塑体或根据权利要求1至18中任一项得到的多孔模塑体以及至少一种包含一种或多种活性物质和/或助剂的水溶液。

51.权利要求50的组合用于制造化妆品组合物或药物组合物的用途。