CN1794973A - 眼用防腐组合物 - Google Patents

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Abstract

眼用组合物，包括载体组分、以使组合物有效防腐的量存在的氯氧组分及至少一种添加组分，例如以有效提高组合物防腐效能的量存在的硼酸盐组分和/或甘油组分。组合物优选还包括一种或多种其它组分，例如治疗组分，如喹喔啉组分，以及使组合物有效具备一种或多种功能的多阴离子组分。

Description

眼用防腐组合物
技术领域
本发明涉及眼用防腐组合物及使眼用组合物防腐的方法。更具体而言，本发明涉及的眼用组合物包括，用于向眼部递送药物的眼用组合物、治疗干眼(dry eye)及其它护理眼部的眼用组合物、隐形眼镜(contactlens)护理组合物等等，所述眼用组合物得益于防腐。
背景技术
根据组合物的类型，眼用组合物通常应用至少一种防腐剂。包括于所述组合物中的某些治疗剂经常对某些防腐剂敏感并可因其而失活。如果防腐剂的浓度较低，则可在某些情况下将这种副作用减到最小或将其消除。此外，防腐剂的浓度较低亦有利于防止眼部刺激或其它可由某些防腐剂引起的副作用。然而，在某些情况下防腐剂的浓度较低可使组合物无法通过某些标准，例如USP、EP-A和/或EP-B防腐效能(efficacy)测试或标准。而且，防腐剂还可随时间而失活，因而要求防腐剂的初始浓度较高。某些情况会使所述失活更易于发生，例如暴露于包括在组合物中的一种或多种成分。
多种眼用组合物，例如溶液、乳液及悬浮液等的使用，与向眼部或通过眼部施用治疗剂或治疗组分相结合。例如，一种水包油乳液可用作一种施用于眼部的治疗组分的载体。所述组合物通常受益于有效的防腐，例如使用不对组合物或施用组合物的人类或动物产生显著有害作用的防腐剂和/或防腐剂浓度。
需要一种眼用组合物，所述组合物中防腐剂组分的作用提高，从而可使用不产生所述有害作用的防腐剂和/或浓度较低的防腐剂。
发明内容
已发现新的眼用防腐组合物及使眼用组合物防腐的方法。本发明提供有效防腐的眼用组合物，优选防腐效能提高的眼用组合物。本发明有利地保证组合物可使用降低有害作用，例如副作用的防腐剂组分和/或浓度较低的防腐剂组分。
就大方面而言，本发明提供眼用组合物，所述眼用组合物包括载体组分、优选包括水性组分、治疗有效量的治疗组分、以使组合物有效防腐的量存在的氯氧组分及以有效提高组合物防腐效能的量存在的硼酸盐组分。在一个实施方案中，相对于无硼酸盐组分的基本相同的组合物而言，该组合物或氯氧组分的防腐效能有所提高。优选地，组合物包括以进一步有效提高组合物防腐效能的量存在的甘油组分。本发明亦提供提高眼用组合物中氯氧组分作用，优选提高其防腐效能的方法。所述方法可包括将有效提高氯氧组分作用的一定量的硼酸盐组分与包括氯氧组分的眼用组合物相结合。
在一个实施方案中，眼用组合物包括水性组分及油性组分，并且有利地为水包油乳液形式。
在一个实施方案中，治疗组分为喹喔啉(quinoxa1ine)组分。喹喔啉组分包括但不限于，例如喹喔啉(如2-咪唑啉-2-基氨基喹喔啉)、其盐(如其可眼用的的酸加成盐)及其混合物。
在一个实施方案中，喹喔啉组分具有结构式：
和其可眼用的酸加成盐及其混合物。R1可为H、包含1至4个碳原子的烷基或包含1至4个碳原子的烷氧基，R2可为H、包含1至4个碳原子的烷基，如甲基或包含1至4个碳原子的烷氧基。2-咪唑啉-2-基氨基可位于喹喔啉环的5-、6-、7-、8-中的任意位置。R3、R4及R5可位于喹喔啉环剩余的5-、6-、7-、8-中的任意一个位置。各5-、6-、7-、8-可为Cl、Br、H或包含1至3个碳原子的烷基，如甲基。喹喔啉可具有，例如，但不限于，以下结构式之一：
一种非常有益的喹喔啉组分包括选自5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其盐及其混合物中的一种或多种。
在一个实施方案中，氯氧组分包括亚氯酸盐组分。所述氯氧组分可为稳定的二氧化氯或稳定的氯氧配合物。
氯氧组分的量可为组合物的约1ppm至约5000ppm，例如约10ppm至约1000ppm，或约20ppm至约500ppm。有利地，氯氧组分的量高于约75ppm，例如约75ppm以上至约500ppm或约1000ppm或约5000ppm。
在一个实施方案中，硼酸盐组分可包括但不限于硼酸、其盐(如硼酸盐)及其混合物。硼酸盐组分的量可为组合物的约0.01％至约10％，例如约0.05％或约0.1％至约2％或约5％(w/v)。在一个实施方案中，硼酸盐组分的量为约0.01％至约3％。
在一个实施方案中，发现本发明的组合物中存在甘露糖醇对组合物的防腐效能产生有害作用。在一个特别有益的实施方案中，本发明的组合物基本不包括甘露糖醇等物质，以基本消除这种有害作用。
在一个实施方案中，本发明的组合物包括以进一步有效提高防腐效能的量存在的甘油组分。甘油组分的量可有效提高氯氧组分或氯氧组分与硼酸盐组分相结合的防腐效能。有利地，相对于无甘油组分的基本相同的组合物而言，包括甘油组分的氯氧组分或本发明组合物的防腐效能有所提高。甘油组分可包含在包括硼酸盐组分的组合物中。另外，甘油组分亦可包含在未包括硼酸盐组分的组合物中。
本发明还提供包括水性组分、油性组分及治疗组分，如喹喔啉组分的眼用组合物。在一个实施方案中，水性组分的pH值可控或可调，并且有效地使治疗组分，如喹喔啉组分产生所需分配，例如以使大部分，即约50％或更多，优选约50％以上的治疗组分(喹喔啉组分)位于水性组分，如水相中，或油性组分，如油相中。
本发明亦提供使眼用组合物中的治疗组分(喹喔啉组分)产生所需分配的方法。所述方法可包括将含有水性组分和非水性组分的组合物的水性组分的pH值设定或调整为所需值。
组合物的pH可为约3.0至约9.0，例如约4.0或约5.0至约7.5或约8.5，或约7.5至约8.0，例如约7.9。
在一个实施方案中，分配治疗组分以使约50％以上的组分位于水性组分中。例如，可分配治疗组分以使约60％以上，或约70％以上，或约80％以上，或约90％以上的治疗组分位于水性组分中。
或者，也可分配治疗组分以使约50％以上的组分位于油性组分中。例如，可分配治疗组分以使约60％以上，或约70％以上，或约80％以上，或约90％以上的治疗组分位于油性组分中。
在一个有益的实施方案中，本发明的眼用组合物包括水性组分、以向眼部施用组合物时有效润滑眼部的量存在的多阴离子(polyanionic)组分、浓度高于约75ppm的氯氧组分及以相对于无硼酸盐组分的基本相同的组合物而言有效提高组合物防腐效能的量存在的硼酸盐组分。
本发明所述的各个特征及两个或更多所述特征的各种结合均包括在本发明的范围内，只要包括在所述结合中的特征不相互矛盾。
在以下详述、实施例及权利要求中，本发明的上述及其它方面及优点是显而易见的。
具体实施方式
本发明涉及眼用防腐组合物，例如所述组合物中防腐剂的作用或效能有所提高。本发明亦涉及控制或调节眼用组合物中治疗组分在组合物的水性组分与组合物的诸如油相的非水性组分之间的分配。在一个实施方案中，组合物为用于向眼部或通过眼部递送药物的眼用组合物、用于治疗干眼的滴眼液的眼用组合物、其它用于护理眼部及护理隐形眼镜的眼用组合物，所述眼用组合物得益于防腐。在某些实施方案中，本发明的组合物可为，例如人工泪液组合物、洗眼组合物、眼部外科手术中使用的灌洗(irrigating)组合物等等。
本发明的组合物有利地为可眼用的，例如对眼部基本无毒和/或无刺激和/或无损伤，并且可对施用组合物的人类或动物提供至少一种益处，例如可对人类或动物进行药物治疗(medication)、可保护眼细胞及组织等等。
本发明提供含氯氧防腐剂组分的混入。防腐剂组分可包括一种或多种防腐剂。有益的防腐剂包括通过与细菌或微生物的化学或生化相互作用获得抗微生物活性的防腐剂。
优选地，氯氧组分以可眼用的浓度或眼用安全的浓度存在于载体组分中，例如水性载体组分，如液态水性介质中。
所选氯氧组分的浓度取决于，例如特定氯氧组分在防腐组合物中杀死细菌、真菌和/或原生动物或阻止其生长的效力。
依据本发明，用作防腐剂的非常有益的氯氧组分包括诸如次氯酸盐的次氯酸盐组分、诸如氯酸盐的氯酸盐组分、诸如高氯酸盐的高氯酸盐组分、及诸如亚氯酸盐的亚氯酸盐组分。
特别有益的氯氧组分包括亚氯酸盐组分。亚氯酸盐组分的实例包括但不限于稳定的二氧化氯(SCD)，诸如碱金属及碱土金属亚氯酸盐等金属亚氯酸盐及其混合物。工业级亚氯酸钠为非常有益的氯氧组分。诸如SCD的许多亚氯酸盐组分的确切化学组成尚未完全知晓。某些亚氯酸盐组分的制造或生产在McNicholas的U.S.3,278,447中有述，所述专利通过引用的方式完整纳入本说明书中。有益SCD产品的具体实例包括Rio Linda Chemical Company，Inc.的商标为Dura Klor的市售产品及International Dioxide，Inc.的商标为Anthium Dioxide的市售产品。
就本发明另一个大的方面而言，氯氧组分以至少有助于防腐的有效量，例如使组合物中一种或多种组分有效防腐的量存在于组合物中。优选地，氯氧组分不对组合物中其它组分，例如包括在组合物中的诸如喹喔啉组分的治疗组分的功能产生极大或显著有害影响。
在一个实施方案中，采用浓度约0.01ppm或更高的氯氧组分。例如，氯氧的采用量可为约0.1ppm至约4000ppm或约5000ppm。在另一个实例中，氯氧的采用量可为约0.1ppm至约2000ppm或约3000ppm。在另一个实施例中，氯氧的采用量可为约0.1ppm或1.0ppm至约500ppm或约1000ppm。在一个实施方案中，氯氧的量为约1.0ppm至约500ppm。
本发明组合物中氯氧组分的非常有效的浓度为高于约75ppm。该浓度对于组合物的防腐非常有效，并且不对组合物的其它组分产生有害作用，也不对施用组合物的人类或动物产生显著有害作用。该浓度的氯氧组分，与本说明书另述的硼酸盐组分和/或甘油组分一起，可提高防腐效能并且提供足够长的产品贮存期限(shelf life)。有利地，氯氧组分的量为约75ppm以上至约2000ppm或约3000ppm或约5000ppm。
本发明的一个重要特征为本发明组合物中包含硼酸盐组分。硼酸盐组分表现出对本发明眼用组合物中氯氧组分作用的有效提高。例如，硼酸盐组分可提高眼用组合物中氯氧组分的抗菌活性和/或抗真菌活性。在一个实施方案中，相对于无硼酸盐组分的基本相同的组合物而言，硼酸盐组分延长了组合物的贮存期限。本发明的有益硼酸盐组分包括但不限于硼酸、硼酸的盐等等及其混合物。实例包括但不限于硼砂、四硼酸钠、过硼酸钠、原硼酸、偏硼酸及其混合物等等。此外，本发明考虑使用任何适宜的含硼化合物，例如在本发明组合物中使用可眼用的含硼化合物，该含硼化合物有效提高本发明组合物的防腐效能。
硼酸盐组分可以有效提高组合物中氯氧组分作用的任何量存在于组合物中。在一个实施方案中，组合物中采用的硼酸盐组分的浓度为约0.001％(w/v)或更高。例如，硼酸盐组分的采用量可为约0.001％至约10％(w/v)或约20％(w/v)。在另一个实例中，硼酸盐组分的采用量可为约0.005％至约5％(w/v)或约10％(w/v)。在另一个实施例中，硼酸盐组分的采用量可为约0.005％或0.01％至约2％(w/v)或约4％(w/v)。有利地，硼酸盐组分的量为约0.01％至约1％(w/v)。
本发明的另一个重要的方面是甘油组分，例如但不限于甘油等及其混合物，可提高组合物中氯氧组分的作用。例如，当组合物亦包括硼酸盐组分时，甘油组分可提高组合物中氯氧组分的作用。组合物中的甘油组分可为有效提高氯氧组分作用的任何量。例如，甘油组分可提高组合物中氯氧组分的抗菌活性和/或抗真菌活性。在一个实施方案中，相对于无甘油组分的基本相同的组合物而言，甘油组分延长了组合物的贮存期限。甘油组分非常有助于提高包括具有水性组分及油性组分的乳液在内的眼用组合物的防腐效能。
在一个实施方案中，组合物中采用的甘油组分的浓度为约0.001％(w/v)或更高。例如，甘油组分的采用量可为约0.001％至约30％(w/v)。甘油组分的采用量可为约0.005％或约0.01％或约0.1％至约10％(w/v)或约15％(w/v)或约20％(w/v)或约30％(w/v)。优选地，甘油组分的量为约0.1％至约5％(w/v)。
本发明的又一个重要方面是本发明的组合物基本不含某些糖类和/或醇类或糖醇(即多元醇)。例如，组合物可基本不含甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等等及其混合物。在一个实施方案中，氯氧组分包括在基本不含一种或多种某些糖类、醇类和/或多元醇的组合物中，如本说明书另述，并且相对于包括所述物质，例如包括1.5％(w/v)的一种或多种糖类、醇类和/或多元醇的基本相同的组合物而言，所述氯氧组分具有一种或多种提高作用，优选提高的防腐效能。在一个特别有益的实施方案中，组合物基本不含甘露糖醇。
在一个实施方案中，相对于包括1.5％(w/v)甘露糖醇的基本相同的组合物而言，本发明基本不含甘露糖醇的组合物的防腐效能有所提高。在一个实施方案中，相对于包括1.5％(w/v)甘露糖醇的基本相同的组合物而言，基本不含甘露糖醇的防腐组合物的贮存期限得到延长。
本发明的组合物中可包括治疗组分。有益治疗组分的实例包括但不限于，NMDA拮抗剂；抗菌物质，例如β-内酰胺抗生素，如头孢西丁、正甲酰胺基硫霉素及其它硫霉素衍生物、四环素、氯霉素、新霉素、羧苄西林、粘菌素、青霉素G、多粘菌素B、万古霉素、头孢菌素V、头孢噻啶、利福霉素SV钠、短杆菌肽、杆菌肽及磺胺类药物；氨基糖甙类抗生素，例如庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、紫苏霉素及妥布霉素；喹诺酮，例如诺氟沙星、氧氟沙星等等；呋喃西林及其类似物；抗组胺剂及减充血剂，例如新安替根、扑尔敏、四氢唑啉(tetrahydrazoline)、安他唑啉及其类似物；组胺释放肥大细胞抑制剂，例如色甘酸等；消炎剂，例如可的松、氢化可的松、氢化可的松酯、倍他米松、地塞米松、磷酸钠地塞米松、泼尼松、甲基泼尼松龙、甲羟松、氟甲松龙、泼尼松龙、磷酸钠泼尼松龙、去炎松、吲哚美辛(indainethacin)、苏灵大及其类似物；缩瞳剂及抗胆碱剂，例如二乙氧磷酰硫胆碱、匹鲁卡品、水杨酸毒扁豆碱、异氟磷、肾上腺素、二新戊酰肾上腺素、碘化二乙氧磷酰硫胆碱新斯的明、地美溴铵、氯化氨甲酰胆碱、乙酰甲胆碱、氯贝胆碱及其类似物；扩瞳剂，例如阿托品、后马托品、东莨菪碱、羟苯丙胺、麻黄碱、可卡因、托品酰胺、苯肾上腺素、环喷托酯、奥芬溴铵、优卡托品；诸如此类物质及其混合物。
其它治疗组分包括但不限于：抗青光眼药，例如噻吗洛尔，特别是其马来酸盐及R-噻吗洛尔，以及噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔和/或R-噻吗洛尔与匹鲁卡品的结合物(combination)；肾上腺素能促效剂和/或拮抗剂，例如肾上腺素及肾上腺素配合物，以及前体药物，例如酒石酸氢盐、硼酸盐、盐酸化物及地匹福林衍生物；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺、双氯磺酰胺、2-对羟苯基-硫代噻吩-磺酰胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺及6-新戊酰氧基-2-苯并噻唑磺酰胺；抗寄生物化合物和/或抗原生动物化合物，例如伊维菌素、息疟啶、三磺嘧啶(trisulfapidimidine)、克林霉素及皮质类甾醇制品；具有抗病毒活性的化合物，例如无环鸟苷、5-碘-2′-去氧尿苷(IDU)、阿糖腺苷(Ara-A)、三氟尿苷、干扰素及诸如聚肌胞的干扰素诱导剂；抗真菌剂，例如节丝霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、纳塔霉素及咪康唑；麻醉剂，例如依替卡因可卡因、丁氧普鲁卡因、盐酸地布卡因、盐酸达克罗宁、纳依卡因、盐酸非那卡因、哌罗卡因、盐酸丙对卡因、盐酸丁卡因、海克卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因及丙胺卡因；眼用诊断剂，例如：(a)用于检查视网膜的诊断剂，例如荧光素钠，(b)用于检查结膜、角膜及泪器的诊断剂，例如荧光素及玫瑰红，及(c)用于检查异常瞳孔反应的诊断剂，例如乙酰甲胆碱、可卡因、肾上腺素、阿托品、羟苯丙胺及匹鲁卡品；在外科手术中用作辅剂的眼用试剂，例如α-糜蛋白酶及玻璃酸酶；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其盐及去铁胺；免疫抑制剂及抗代谢剂，例如甲氨碟呤、环磷酰胺、6-巯基嘌呤及硫唑嘌呤；以及上述试剂的结合物，例如抗菌剂/消炎剂结合物，如硫酸新霉素与磷酸钠地塞米松的结合物，以及共同用于治疗青光眼的结合物，例如马来酸噻吗洛尔与乙酸喹核酯的结合物；诸如此类物质及其混合物。
其它有益的治疗组分包括诸如Woodward等人在U.S.5,688,819中公开的降眼压剂；诸如Cairns等人在U.S.4,474,787中公开的吡喃并喹啉(pyranoquinolinone)衍生物；诸如Chandraratna在U.S.5,089,509中公开的具有类维生素A活性的化合物；诸如Muchowski等人在U.S.4,089,969中公开的酮咯酸/吡咯-1-羧酸；诸如Hayakawa等人在U.S.4,382,892中公开的氧氟沙星/苯并噁嗪衍生物；以及Lipton等人在U.S.5,922,773中公开的美金刚胺。专利U.S.5,688,819、4,474,787、5,089,509、4,089,969、4,382,892及5,922,773的公开内容通过引用的方式完整纳入本说明书中。
在一个有益的实施方案中，本发明的治疗组分包括肾上腺素能促效剂。所述肾上腺素促效剂可为pKa大于约7，例如约7(或大于约7)至约9的含胺的化学个体。
在一个实施方案中，有益的治疗组分包括α-肾上腺素能促效剂。α-肾上腺素能促效剂的实例包括但不限于，阿屈非尼、肾上腺酮(adrenolone)、阿米福林、阿普尼定、布屈嗪、喹噁啉、可乐定、环喷他明、地托咪定、二甲福林、地匹福林、麻黄碱、肾上腺素、苯氧唑啉、呱那苄、呱法辛、羟苯丙胺、异波帕胺、茚咪唑啉、异美丁、美芬丁胺、阿拉明、甲氧胺、甲己胺、甲噻嗯唑啉(metizolene)、米多君、萘唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、异辛胺、去甲对羟福林、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯甲醇胺、苯丙甲胺、甲羟苯丙胺、环己丙胺、伪麻黄碱、利美尼定、脱氧肾上腺素、四氢唑啉、噻胺唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、酪胺、丁苄唑啉等等及其混合物。
在一个有益的实施方案中，治疗组分包括α-2-肾上腺素能促效剂。本说明书所用的术语“α-2-肾上腺素能促效剂”包括化学个体，例如化合物、离子、配合物等，所述化学个体可通过例如与节后交感神经末梢上的突触前α-2受体结合，或与例如平滑肌细胞上的突触后α-2受体结合产生最终交感神经阻滞反应，从而引起调节性(accommodation)增强。交感神经阻滞反应的特征在于抑制、减小或阻止通过交感神经系统传送的冲动作用。本发明的α-2-肾上腺素能促效剂可与α-2-肾上腺素能受体突触前结合，引起负反馈以降低神经元去甲肾上腺素的释放。此外，所述α-2-肾上腺素能促效剂还可与α-2-肾上腺素能受体发生突触后作用，抑制β-肾上腺素能受体受激形成环腺苷酸，该作用与其它细胞内通道上的突触后α-2-肾上腺素能受体作用一起引起睫状肌松弛。无论突触前α-2-肾上腺素能受体还是突触后α-2-肾上腺素受体，其活性均可导致肾上腺素能的影响降低。肾上腺素能影响的降低导致由胆碱能神经支配引起的收缩增强。α-2-肾上腺素能促效剂还包括具有神经保护活性的化合物。例如，5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉就是一种具有神经保护活性的α-2-肾上腺素能促效剂，但其作用机理尚未知晓。
下面列出了用于本发明的代表性α-2-肾上腺素能促效剂，但本发明并不限于所列的具体种类及化合物：亚氨基咪唑啉，包括可乐定、阿普尼定；咪唑啉，包括萘唑啉、赛洛唑啉(xymetazoline)、四氢唑啉及曲马唑啉；咪唑，包括地托咪定、美托咪定及右美托咪定；吖庚因，包括B-HT 920(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8四氢-4H-噻唑[4，5-d]-吖庚因)及B-HT 933；噻嗪，包括甲苄噻嗪；噁唑烷，包括利美尼定；胍，包括呱那苄及呱法辛；儿茶酚胺等等。
特别有益的α-2-肾上腺素能促效剂包括喹喔啉组分。在一个实施方案中，喹喔啉组分包括喹喔啉、其衍生物及其混合物。喹喔啉衍生物包括但不限于(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其盐及其混合物。在一个实施方案中，喹喔啉衍生物包括5-卤素-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其盐及其混合物。5-卤素-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的“卤素”可为氟、氯、碘，或优选溴，以形成亦被称为溴莫尼定的5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉(溴莫尼定)。
其它有益的喹喔啉及喹喔啉衍生物是已知的。例如，有益的喹喔啉及喹喔啉衍生物包括U.S.5,021,416、5,703,077及3,890,319中公开的喹喔啉及喹喔啉衍生物。所述三份专利的公开内容通过引用的方式完整纳入本说明书中。
喹喔啉及诸如溴莫尼定的喹喔啉衍生物含有胺，并且优选pKa值大于约7，优选约7.5至约9。
亦特别考虑用作本发明组合物的治疗组分的物质为：通过类似的方式起作用以提供预期治疗效果的前述化学个体的类似物、盐(如可眼用的盐)和其他衍生物。
在一个有益的实施方案中，本发明组合物中治疗组分的量为约0.01％至约30％(w/v)。治疗组分的量可为约0.1％(w/v)至约10％(w/v)。例如，治疗组分的量可为约0.1％(w/v)至约0.6％(w/v)。在一个实施方案中，治疗组分为肾上腺素能促效剂，并且其在组合物中的量为约0.1％(w/v)至约0.6％(w/v)，例如约0.15％(w/v)。
本发明的组合物可方便地为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或为水包油或油包水的液态乳液。本发明的组合物可包括同一大类组合物中常规采用的一种或多种成分。
本发明水性悬浮液形式的组合物可包括适于制备水性悬浮液的赋形剂。所述赋形剂包括但不限于悬浮剂，例如羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶(guntragacanth)及阿拉伯胶(gun acacia)；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂、例如卵磷脂，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及脱水己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸，诸如此类物质及其混合物。
本发明油性悬浮液形式的组合物可在以下物质中配制：植物油，例如橄榄油、蓖麻油、大豆油、芝麻油或椰子油；或矿物油，例如液体石蜡。所述悬浮液可包括增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。
本发明的组合物可为水包油乳液形式。油相可为植物油，例如蓖麻油、橄榄油、大豆油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；诸如此类物质及其混合物。适合的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及脱水己糖醇的酯或偏酯，例如山梨醇单油酸酯；及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。
可用于本发明的非常有益的油/水乳液在2003年1月22日提交的共同转让的美国专利申请序列号10/349,466中有述。以上提及的申请的公开内容通过引用的方式完整纳入本说明书中。
在一个有益的实施方案中，本发明提供了组合物中治疗组分的分配。在所述实施方案中，组合物包括两个或以上的相可供分配治疗组分。例如，组合物可包括水相组分及诸如油相的非水相组分，并且可为水包油乳液或油包水液态乳液形式。分配组合物中的治疗组分是指全部治疗组分的一部分(或百分比)在组合物的一相或多相中。例如，治疗组分的第一部分可在组合物的一个相中(例如水性组分或诸如油性组分的非水性组分)，而剩余的治疗组分在组合物的其它相中。
本发明的一个重要方面涉及一种或多种治疗剂的分配可由组合物中水相组分的pH值决定。
在不拟以任何操作理论限制本发明的前提下，认为治疗组分可作为带电种类或自由基(free base)或其结合物存在。例如，大部分治疗组分(例如溴莫尼定)在pH接近8.0，例如pH为7.9时以自由基的形式存在。自由基形式的治疗组分，其疏水性据信比带电的治疗组分更强，因此自由基形式的治疗组分与带电的治疗组分相比，更易于分配至组合物的油性组分中。此外，某些疏水性治疗组分据信比疏水性较弱的治疗组分更易于透过眼角膜。
在一个实施方案中，有利的是治疗组分在油性组分中的部分比在水性组分中的多。在另一个实施方案中，有利的是治疗组分在水性组分中的部分比在油性组分中的多。在另一个实施方案中，有利的是治疗组分在水性组分中的部分与在油性组分中的基本相同。在一个有益的实施方案中，治疗组分(例如溴莫尼定)可存在于包括pH为约7.9的水性组分在内的眼用组合物中，并且相对于pH值较低的基本相同的组合物而言，在该pH值下，治疗组分可更多地作为自由基存在。
组合物的pH值可使组合物中的全部治疗组分以任意比例存在于组合物的特定相中。例如，pH值可为约pH5.0至约pH10.0，或约pH5.5至约pH9.5，或约pH6.0至约pH9.0，或约pH6.5至pH8.5，或约pH7.0至约pH8.0。
在一个实施方案中，可将组合物中的第一治疗组分分配至组合物的一个相中而将组合物中的第二治疗组分分配至组合物的另一相中。
例如，在不拟以任何操作理论限制本发明的前提下，认为某些水包油乳液组合物或油包水乳液组合物，在pH值为约6.5时，有约90％以上(例如约99％以上)的诸如溴莫尼定的治疗组分分配至组合物的水性组分或水相中。而相似的组合物，在pH值为约8.0时，有约50％的诸如溴莫尼定的治疗组分分配至组合物的油相或油性组分中。
本发明组合物的载体组分为可眼用的。载体组分或其他物质，当与眼组织基本相容时即为“可眼用的”。即，当其与眼组织接触时，未产生显著的或不适当的有害效果。优选地，可眼用的物质亦与本发明组合物的其他组分基本相容。载体组分可包括一种或多种有效提供可眼用性的组分和/或其它有益于组合物和/或施用组合物的眼部和/或眼部待治疗患者的组分。有利地，载体组分为含水基的，例如，包括大量，即至少约50％重量的水。
可用于本发明载体组分的适宜物质的实例包括水、水与水混溶性溶剂的混合物，所述水混溶性溶剂例如低级链烷醇或芳烷醇、油性组分、植物油、聚乙二醇、石油凝胶、乙基纤维素、乙基油酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙基酯(isopropyl mirstate)、其它常规采用的可眼用物质等等及其混合物。
载体组分亦可包括辅助物质，例如乳化剂、润湿剂、增稠剂、缓冲剂组分、酸和/或碱、张力调节剂组分、表面活性剂组分、粘度调节剂、润滑剂组分、防腐剂组分、其它用于眼用制剂的物质等，包括但不限于眼用组合物中常规使用的所述物质。
可任选使用的增稠剂的实例包括但不限于，多种聚乙二醇、碳蜡、石油凝胶等。
适合的缓冲剂包括但不限于，无机缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂等，及有机缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、缓血酸胺等。
可任选用于本发明组合物的张力调节剂包括但不限于，右旋糖、氯化钾和/或氯化钠等，优选氯化钠。
可任选用于本发明组合物的酸包括，硼酸、盐酸、乙酸、其它在所使用浓度内为可眼用的酸等等。
可包括在本发明组合物中的碱包括但不限于，氢氧化钠和/或氢氧化钾、其它碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物、有机碱、其它在所使用浓度内为可眼用的碱等等。
如果包括酸/碱/缓冲剂，优选它们使和/或保持本发明组合物的pH值在生理上可接受的范围内，更优选约4至约8.5，进一步优选约6至约8，特别优选约6.8至约8。
可任选用于本发明组合物的表面活性剂组分包括但不限于脂蛋白洗涤剂，当其存在于组合物中时，将降低组合物与眼(泪)液之间的表面张力。优选使用非离子表面活性剂。
可任选用于本发明组合物的粘度剂包括但不限于，纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、其它眼用制剂中有益的粘度诱导物质等等。
在一个非常有益的实施方案中，本发明的组合物包括多阴离子组分。有利地，多阴离子组分以向眼部施用组合物时有效润滑眼部的量存在。多阴离子组分的量通常为组合物的至少约0.1％w/v。例如，多阴离子组分的量可为组合物的约0.1％或约0.2％至约1％(w/v)或5％(w/v)或约10％(w/v)。在另一个实例中，多阴离子组分的量为组合物的约0.6％至约1.8％(w/v)。
任何适合的多阴离子组分均可依据本发明而采用，只要其作用如本说明书所述，并且总体上对组合物或施用组合物的眼部基本无有害效果。所述多阴离子组分在眼部适用的浓度下应为可眼用的，与组合物的其它组分相容并且是有效的，以在施用于眼部时促进将诸如喹喔啉的治疗组分施用至眼部，以及实现本发明的其它作用。
如本说明书中所用，术语“多阴离子组分”指一种化学个体，例如离子型带电种类，例如离子型带电聚合物，所述离子型带电聚合物包括一个以上的离散(discrete)阴离子电荷，即多个离散阴离子电荷。优选地，多阴离子组分选自具有多个阴离子电荷的聚合物及其混合物。
可用于本发明组合物的适合的多阴离子组分的实例包括但不限于，阴离子纤维素衍生物、阴离子含丙烯酸聚合物、阴离子含甲基丙烯酸聚合物、阴离子含氨基酸聚合物等等及其混合物。阴离子纤维素衍生物在本发明中特别有益。
一类非常有益的多阴离子组分为具有多个阴离子电荷的一种或多种聚合物。实例包括但不限于：
金属羧甲基纤维素
金属羧甲基羟乙基纤维素
金属羧甲基淀粉
金属羧甲基羟乙基淀粉
甲基纤维素铵
甲基纤维素氨基化合物
水解聚丙烯酰胺及聚丙烯腈
肝素
gucoaminoglycan
透明质酸
硫酸软骨素
硫酸皮肤素
肽及多肽
藻酸
藻酸金属盐
以下物质的均聚物及一种或多种的共聚物：
丙烯酸及甲基丙烯酸
丙烯酸金属盐及甲基丙烯酸金属盐
乙烯磺酸
乙烯磺酸金属盐
氨基酸，例如天冬氨酸、谷氨酸等
氨基酸金属盐
对苯乙烯磺酸
对苯乙烯磺酸金属盐
2-异丁烯酰氧基乙基磺酸
2-异丁烯酰氧基乙基磺酸金属盐
3-异丁烯酰氧基-2-羟丙基磺酸
3-异丁烯酰氧基-2-羟丙基磺酸金属盐
2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸
2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸金属盐
烯丙基磺酸
烯丙基磺酸金属盐等等。
使用选自羧甲基纤维素及其混合物，例如碱金属和/或碱土金属羧甲基纤维素的多阴离子组分，可得到极好的结果。
在一个实施方案中，多阴离子组分包括多于一个的多阴离子组分部分，各多阴离子组分部分的分子量与其它构成多阴离子组分的多阴离子组分部分不同。
在一个非常有益的实施方案中，多阴离子组分包括具有第一分子量的第一多阴离子组分部分及具有第二分子量的第二多阴离子组分部分。在一个实施方案中，各多阴离子组分部分的量为组合物的至少约0.01％w/v。例如，各多阴离子组分部分的量可为组合物的约0.01％或约0.1％或约0.2％或约2％(w/v)或约5％(w/v)或约10％(w/v)。在另一个实例中，各多阴离子组分部分的量为组合物的约0.1％至约2.0％(w/v)。
如上所提及，各多阴离子组分部分可具有不同的分子量。在一个实施方案中，第一多阴离子组分部分的第一分子量比第二多阴离子组分部分的第二分子量大。多阴离子组分部分之间，例如第一及第二多阴离子组分部分之间分子量的差别，可为至少约10,000，例如至少约50,000。
在一个实施方案中，第一多阴离子组分部分与第二多阴离子组分部分的重量比为约0.02至约50。例如，第一多阴离子组分部分与第二多阴离子组分部分的重量比为约0.25至约4。
如本说明书所使用，术语“分子量”指重均分子量，如所述术语在聚合物领域中公知，并且所述分子量可使用本领域公知的方法和/或技术来测量或确定。
在一个有益的实施方案中，至少一个多阴离子组分部分选自阴离子纤维素衍生物及其混合物。一个非常有益的实施方案中，全部多阴离子组分部分选自羧甲基纤维素及其混合物。
也可采用其它适合的多阴离子组分。例如，至少一个，例如全部多阴离子组分部分可选自包括一种或多种丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸金属盐、甲基丙烯酸金属盐及其混合物的单元的阴离子均聚物及共聚物。可选作至少一个第一及第二多阴离子组分部分的非常有益的多阴离子组分为包括一种或多种丙烯酸、丙烯酸金属盐及其混合物的单元的均聚物及共聚物。多阴离子组分可包括三(3)个或更多的阴离子(或负)电荷。当多阴离子组分为聚合物时，优选聚合物的各重复单元包括离散的阴离子电荷。特别有益的阴离子组分为水溶性的阴离子组分，例如在环境温度(室温)下以本发明组合物中所用浓度是可溶的。
各多阴离子组分部分可具有不同的分子量。在一个非常有益的实施方案中，多阴离子组分包括具有第一分子量的第一多阴离子组分部分及具有第二分子量的第二多阴离子组分。有利地，各多阴离子组分部分的量将在组合物施用于眼部时，有效促进诸如喹喔啉组分的治疗组分通过眼角膜施用至眼内。各多阴离子组分部分的量可为组合物的至少约0.1％w/v。
在一个实施方案中，至少两个多阴离子组分部分，例如第一及第二多阴离子组分部分，除分子量不同外，其化学结构基本相似。然而，至少两个多阴离子组分部分的化学结构亦可不同。
可分别获得各多阴离子组分部分，例如第一及第二多阴离子组分部分。换言之，可将各多阴离子组分部分作为单独的物质结合至本发明的组合物中。
本发明组合物的粘度优选高于水的粘度。在一个实施方案中，本发明组合物的粘度为至少约15cps(厘泊)，例如约15cps至约2000cps或约3000cps。有利地，本发明组合物的粘度可为约30cps或约70cps至约750cps或约1000cps。在一个实施方案中，组合物的粘度为约15cps或约50cps至约200cps。在另一个实施方案中，组合物的粘度为约30cps至约5000cps或约200cps至约4000cps。在又一个实施方案中，组合物的粘度为约200cps至约2000cps。
粘度可以每秒1至10的剪切速率测量。本发明组合物的粘度可以任何适合的方式测量。常规的Brookfield粘度计可用于测量所述粘度。组合物既可为牛顿组合物也可为非牛顿组合物。非牛顿组合物的剪切稀化特性可使其在物理剪切(如皱折(blinking))条件下具有较低的粘度，因此，可使非牛顿组合物的初始粘度高于牛顿组合物。
如之前所提及的，各多阴离子组分部分，即，例如至少第一及第二多阴离子组合物组分部分，其量可为组合物的至少约0.1％(w/v)。在一个非常有益的实施方案中，多阴离子组分的量为组合物的约0.2％至约5％，例如约0.4％至约2.5％，或例如约0.6％至约1.8％，或例如约0.8％至约1.3％(w/v)。
第一多阴离子组分部分与第二多阴离子组分部分的重量比可在较宽范围内变化。在一个实施方案中，第一部分与第二部分的重量比为约0.02至约50，优选约0.1至约10，更优选约0.25至约4。
可分别获得本发明组合物的不同的多阴离子组分部分，例如第一及第二多阴离子组分部分。换言之，可将不同来源的不同的(例如第一及第二)多阴离子组分部分混合至本发明的组合物中。不同的多阴离子组分部分的分子量差别可为至少约10,000，例如至少约50,000。
在一个有益的实施方案中，多阴离子组分进一步包括具有与第一及第二分子量不同的第三分子量的第三多阴离子组分部分。优选地，相对于无第三聚合物组分部分的基本相同的组合物而言，第三多阴离子组分部分的量将有效促进诸如溴莫尼定组分的治疗组分施用至眼部。
包括在本发明范围内的还有施用至眼部后其粘度提高的防腐化合物。例如，U.S.5,212,162中公开的“胶凝多糖”，所述专利通过引用的方式完整纳入本说明书。所述专利亦公开了包含角叉藻聚糖及帚叉藻聚糖的眼用制剂，所述眼用制剂施用时为部分胶凝的液体，滴入眼内后即发生胶凝。此外，U.S.4,136,173、4,136,177及4,136,178亦公开了包含黄原胶及豆角胶的治疗组合物的用途，所述治疗组合物以液体的形式向眼部递送，并在滴注时发生胶凝。U.S.4,861,760公开了包含吉兰糖胶的眼用组合物，所述眼用组合物向眼部施用时为未胶凝的液体，并在滴注时发生胶凝。所述四份专利的公开内容全部通过引用的方式完整纳入本说明书中。
包括在本发明范围内的还有防腐油状物、软膏、凝胶等等。本发明的组合物可包括，例如环糊精组分，以提高包括在组合物中的一种或多种其它组分的溶解度。例如，环糊精存在下疏水类固醇的水溶性通常表现出一个数量级或更多的增加。任何适合的环糊精组分均可依据本发明而采用。有益的环糊精组分包括但不限于，有效提高溶解性差的活性组分的表观溶解度，优选提高其水溶性的环糊精物质，和/或提高所述活性组分的稳定性和/或减少所述活性组分的有害副作用。有益的环糊精组分的实例包括但不限于：α-环糊精、α-环糊精的衍生物、β-环糊精、β-环糊精的衍生物、γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物、羧甲基-β-环糊精、羧甲基-乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精等等及其混合物。如本说明书中所用，术语“衍生物”，当其涉及环糊精时，是指具有环糊精的特征化学结构、足以用作环糊精组分的任何取代的或以其他方式修饰的化合物，例如，以提高活性组分的溶解性和/或稳定性和/或减少活性组分的有害副作用、和/或以与活性组分形成包合配合物(inclusive complex)，如本说明书所述。
本发明组合物根据其具体应用，还可包括一种或多种其它组分。例如可将本发明的组合物配制为包括施用至眼部的治疗组分。
可向眼部施用本发明的防腐组合物。适当配制的所述组合物可用于代替本领域常规的组合物。例如，所述组合物可用于向眼部施用治疗组分。在一个实施方案中，本发明组合物中的一种抗生素施用至眼部。在另一个实施例中，本发明的组合物可用作外科手术灌洗剂。
本发明的组合物亦可用于隐形眼镜护理中，例如，以使镜片的佩戴安全且舒适。通过将本发明的组合物代替本领域常规的组合物，可将适当配制的本发明组合物用于常规的隐形眼镜护理方案中。在多数情况下，所述隐形眼镜护理方案包括在一定条件下使镜片与一定量的本发明组合物相接触以获得有益的或所需的隐形眼镜护理效果。
以下非限制性的实施例说明本发明的某些方面。
以下实施例中提出的各制剂均通过常规方式混合所列组分来制备。
各种所述制剂均进行了简化的防腐效能测试，测试中使用的测定菌为金黄色葡萄球菌(S.aureus)、绿脓杆菌(p.aeruginosa)、白色念珠菌(c.albicans)、大肠杆菌(E.coli)和/或黑曲霉(A.niger)。制剂的测试按照指定的美国防腐效能测试(Preservative EfficacyTest，USP)、欧洲效能测试-A(Efficacy Test-A，EP-A)及欧洲效能测试-B(Efficacy Test-B，EP-B)标准进行。每种制剂各十(10)毫升使用约105cfu/ml的测试菌进行测试。在适当的时间间隔，用DeyEngley培养基(DE)作为中和剂(neutralizer)介质检测细菌及真菌存活量。DE及过滤足以中和组合物中的抗微生物剂。将每种样品各一(1)毫升稀释于九(9)毫升DE中。一(1)毫升1∶10的稀释液通过0.45μm的过滤器过滤，并用100ml盐水/聚山梨酯80溶液洗涤。用100ml盐水/聚山梨酯80溶液二次洗涤滤出液后，将滤液置于TSA板上检测细菌，并在SAB板上检测真菌。
                       实施例1
制备并测试以下四(4)种制剂。测定结果概括如下：
  组分   制剂1   制剂2   制剂3   制剂4
  Pemulen TR-2(1)％(w/v)                                0.05
  聚山梨酯80％(w/v)                                1
  蓖麻油％(w/v)                                1.25
  硼酸％(w/v)                                -
  甘露糖醇％(w/v)                                -
  甘油％(w/v)                                2.2
  PH                                7.4
  净化水                                QS  100％
  氯氧组分(2)(ppm)   0   25   50   150
  USP   未通过绿脓杆菌0.6log减少量/7天大肠杆菌0.2log减少量/7天   通过   通过   通过
  EP-B   未通过金黄色葡萄球菌0log减少量/24小时绿脓杆菌0log减少量/24小时白色念珠菌0log减少量/14天黑曲霉0.3log减少量/14天   未通过白色念珠菌0.2log减少量/14天黑曲霉0.3log减少量/14天   未通过白色念珠菌0.4log减少量/14天黑曲霉0.4log减少量/14天   通过
  EP-A   未通过金黄色葡萄球菌0log减少量/6小时绿脓杆菌0.3log减少量/6小时白色念珠菌0.2log减少量/7天黑曲霉0log减少量/7天   未通过金黄色葡萄球菌0.6log减少量/6小时白色念珠菌0.2log减少量/7天黑曲霉0.2log减少量/7天   未通过金黄色葡萄球菌1.2log减少量/6小时白色念珠菌0.4log减少量/7天黑曲霉0.3log减少量/7天   未通过白色念珠菌0.7log减少量/7天黑曲霉0.8log减少量/7天
(1)C10至C30的烷基酰化交联聚合物
(2)稳定的二氧化氯，由阿勒根公司(Allergan，Inc.)提供该实施例表明，在某些情况下将氯氧组分用作防腐剂不能有效满足某些防腐效能标准，例如欧洲效能测试-A(EP-A)或欧洲效能测试-B(EP-B)。制剂1至4未包括硼酸。
                        实施例2
制备并测试另一种制剂，制剂5。与制剂4比较的测定结果如下：
  组分   制剂4   制剂5
  氯氧组分(2)(ppm)         150
  Pemulen TR-2(1)％(w/v)         0.05
  聚山梨酯80％(w/v)         1
  蓖麻油％(w/v)         1.25
  净化水         QS  100％
  硼酸％(w/v)   -   0.15
  甘露糖醇％(w/v)   -   1.5
  甘油   2.2   1
  ％(w/v)
  PH   7.4   7.3
  USP   通过   通过
  EP-B   通过   通过
  EP-A   未通过白色念珠菌0.7log减少量/7天黑曲霉0.8log减少量/7天   未通过白色念珠菌0.5log减少量/7天黑曲霉0.9log减少量/7天
该实施例表明，同时存在甘露糖醇及较低浓度的硼酸基本对组合物的防腐效能不具有任何作用。例如，将制剂4与包含0.15％(w/v)硼酸及1％(w/v)甘露糖醇的制剂5比较时，显示两种制剂均通过USP及EP-B，但未通过EP-A。
                         实施例3
另外制备并测试两种制剂。测定结果概括如下：
  组分   制剂6   制剂7
  氯氧组分(2)(ppm)                  50
  Pemulen TR-2(1)％(w/v)                  0.05
  蓖麻油％(w/v)                  1.25
  甘露糖醇％(w/v)                  -
  PH                  7.4
  净化水                 QS 100％
  聚山梨酯80％(w/v)   1   0.8
  硼酸％(w/v)   -   0.2
  甘油％(w/v)   2.2   1
  USP   通过   通过
  EP-B   未通过白色念珠菌0.4log减少量/14天黑曲霉   通过
  0.4log减少量/14天
  EP-A   未通过金黄色葡萄球菌1.2log减少量/6小时白色念珠菌0.4log减少量/7天黑曲霉0.3log减少量/7天   未通过黑曲霉0.7log减少量/7天
该实施例表明，制剂中无甘露糖醇时，即使只有少量的硼酸，亦可与氯氧组分一起提高制剂7的防腐效能。因此，不包括硼酸的制剂6未通过EP-A及EP-B测试标准，而包括0.2％(w/v)硼酸的制剂7通过EP-B测试标准。
                         实施例4
制备并测试另两种制剂。测定结果概括如下：
  组分   制剂8   制剂9
  氯氧组分(2)(ppm)                150
  Pemulen TR-2(1)％(w/v)                0.1
  聚山梨酯80％(w/v)                1
  蓖麻油％(w/v)                1.25
  甘油％(w/v)                1
  PH                7.3
  净化水                QS 100％
  硼酸％(w/v)   0.15   0.6
  甘露糖醇％(w/v)   1.5   -
  USP   通过   通过
  EP-B   未通过黑曲霉0.2log减少量/14天   通过
  EP-A   未通过   通过
  白色念珠菌0.2log减少量/14天黑曲霉0.1log减少量/14天
该实施例表明，使用例如浓度为0.6％(w/v)的硼酸，而不存在甘露糖醇时，含氯氧组分的制剂的防腐性能显著提高。制剂9通过全部USP、EP-A及EP-B测试标准。相反，制剂8仅通过USP测试标准。
                        实施例5
制备并测试另两种制剂。测定结果概括如下：
  组分   制剂10   制剂11
  氯氧组分(2)(ppm)   25   25
  Pemulen TR-2(1)％(w/v)   -   0.1
  聚山梨酯80％(w/v)   -   1
  蓖麻油％(w/v)   -   1.25
  甘油％(w/v)   -   1
  PH   7.3   7.3
  净化水   QS 100％   QS 100％
  硼酸％(w/v)   0.6   0.6
  氯化钠％(w/v)   0.3   -
  USP   未进行   通过
  EP-B   通过   通过
  EP-A   未通过金黄色葡萄球菌1.3log减少量/6小时绿脓杆菌0.7log减少量/6小时   通过
该实施例表明，包括氯氧组分及硼酸的制剂中存在甘油进一步提高组合物的防腐效能。包括全部氯氧组分、甘油及硼酸的制剂11通过全部USP、EP-A及EP-B测试标准。制剂10未全部通过。
                        实施例6
制备并测试一种制剂。测定结果概括如下：
 组分   制剂12
 溴莫尼定酒石酸酯(3)％(w/v)   0.15
 氯氧组分(2)(ppm)   150
 Pemulen TR-2(1)％(w/v)   0.1
 聚山梨酯80％(w/v)   1
 蓖麻油％(w/v)   1.25
 甘油％(w/v)   1
 PH   7.3
 净化水   QS 100％
 硼酸％(w/v)   0.6
 甘露糖醇％(w/v)   -
(3)5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉酒石酸酯
该制剂通过全部USP、EP-A及EP-B测试标准。此外，水包油乳液形式的所述制剂为向人类或动物的眼部有效递送溴莫尼定的组合物。
尽管本发明就多个特定的实施例及实施方案描述，应理解的是本发明并未限制于此，并且可在以下权利要求的范围内以不同的方式实施本发明。

Claims (44)

1.一种眼用组合物，包括载体组分、以向施用所述组合物的人类或动物有效提供所需治疗作用的量存在的喹喔啉组分、浓度高于约75ppm的氯氧组分及以相对于无硼酸盐组分的基本相同的组合物而言有效提高组合物防腐效能的量存在的硼酸盐组分。
2.权利要求1的组合物，其中喹喔啉组分选自喹喔啉、其盐及其混合物。
3.权利要求1的组合物，其中喹喔啉组分选自5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其盐及其混合物。
4.权利要求1的组合物，其中氯氧组分包括亚氯酸盐组分。
5.权利要求1的组合物，其中氯氧组分的量为组合物重量的约75ppm以上至约5000ppm。
6.权利要求1的组合物，其中硼酸盐组分选自硼酸、其盐及其混合物。
7.权利要求1的组合物，其中组合物基本不包括甘露糖醇。
8.权利要求1的组合物，还包括以进一步有效提高组合物防腐效能的量存在的甘油组分。
9.权利要求8的组合物，其中甘油的量为组合物的约0.01％至约10％(w/v)。
10.权利要求1的组合物，其中组合物包括水性组分及油性组分。
11.权利要求10的组合物，为水包油乳液形式。
12.权利要求11的组合物，其中水性组分的pH值使喹喔啉组分在油性组分和水性组分之间有效产生所需分配。
13.权利要求12的组合物，其中pH值为约3.0至约9.0。
14.权利要求12的组合物，其中约50％或更多的喹喔啉组分位于水性组分中。
15.权利要求12的组合物，其中约50％或更多的喹喔啉组分位于油性组分中。
16.一种眼用组合物，包括载体组分、以向施用所述组合物的人类或动物有效提供所需治疗作用的量存在的治疗组分、浓度高于约75ppm的氯氧组分及以相对于无硼酸盐组分的基本相同的组合物而言有效提高组合物防腐效能的量存在的硼酸盐组分。
17.权利要求16的组合物，其中氯氧组分的量为组合物重量的约75ppm以上至约5000ppm。
18.权利要求16的组合物，其中硼酸盐组分选自硼酸、其盐及其混合物。
19.权利要求16的组合物，其中组合物基本不包括甘露糖醇。
20.权利要求16的组合物，还包括以进一步有效提高组合物防腐效能的量存在的甘油组分。
21.权利要求16的组合物，其中甘油的量为组合物的约0.01％至约10％(w/v)。
22.权利要求16的组合物，其中组合物包括水性组分及油性组分。
23.权利要求22的组合物，为水包油乳液形式。
24.权利要求23的组合物，其中水性组分的pH值使治疗组分在油性组分和水性组分之间有效产生所需分配。
25.一种眼用组合物，包括载体组分、以将所述组合物施用于眼部时有效润滑眼部的量存在的多阴离子组分、浓度高于75ppm的氯氧组分及以相对于无硼酸盐组分的基本相同的组合物而言有效提高组合物防腐效能的量存在的硼酸盐组分。
26.权利要求25的组合物，其中多阴离子组分包括一种选自阴离子纤维素衍生物及其混合物的物质。
27.权利要求25的组合物，其中多阴离子组分选自羧甲基纤维素及其混合物。
28.权利要求25的组合物，其中多阴离子组分的量为组合物的约0.1％至约5.0％(w/v)。
29.权利要求25的组合物，其中多阴离子组分包括具有第一分子量的第一多阴离子组分部分及具有不同的第二分子量的第二多阴离子组分部分，其中第一分子量高于第二分子量，并且向眼部施用所述组合物时，相对于多阴离子组分总量相同、但基本无第一多阴离子组分部分的基本相同的组合物而言，所述组合物与眼部的粘着能力增强。
30.权利要求29的组合物，其中向眼部施用所述组合物时，相对于多阴离子组分总量相同、但基本无第二多阴离子组分部分的基本相同的组合物而言，所述组合物引起眼视力模糊的能力降低。
31.权利要求25的组合物，其中硼酸盐组分选自硼酸、其盐及其混合物。
32.权利要求25的组合物，其中组合物基本不包括甘露糖醇。
33.权利要求25的组合物，还包括以进一步有效提高组合物防腐效能的量存在的甘油组分。
34.权利要求33的组合物，其中甘油的量为组合物的约0.01％至约10％(w/v)。
35.权利要求25的组合物，其中组合物包括水性组分及油性组分。
36.权利要求25的组合物，为水包油乳液形式。
37.一种眼用组合物，包括载体组分、以使所述组合物有效防腐的量存在的氯氧组分及以相对于无甘油组分的基本相同的组合物而言有效提高组合物防腐效能的量存在的甘油组分。
38.权利要求37的组合物，其中氯氧组分的量为组合物的至少约0.002％(w/v)。
39.权利要求37的组合物，进一步包括以向施用组合物的人类或动物有效提供所需治疗作用的量存在的治疗组分。
40.权利要求39的组合物，其中治疗组分为喹喔啉组分。
41.权利要求40的组合物，其中喹喔啉组分选自5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉、其盐及其混合物。
42.权利要求37的组合物，进一步包括以向眼部施用组合物时有效润滑眼部的量存在的多阴离子组分。
43.权利要求37的组合物，其中组合物基本不包括甘露糖醇。
44.权利要求37的组合物，其中组合物包括具有水性组分及油性组分的乳液。
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