CN1793197A - 单体合成可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以磁性Fe3O4为核，外包一层可生物降解聚酯的磁性复合微球的制备方法，其特征在于将环状酯类单体、引发剂和磁粉分散在有机溶剂中，利用纳米Fe3O4颗粒表面偶联的活性基团(－O－H、－NH2等)引发环状酯类单体在磁粒子表面进行开环聚合，从而将磁性Fe3O4包覆形成具有核壳结构的聚酯类磁性复合微球。所制得的复合微球形貌规整，粒径小且可控，在200～700nm之间，磁含量较高，在5～20％之间；磁响应性较强，比饱和磁化强度在10～25emu/g之间，微球稳定性好，表面带有多种可反应的功能基团。另外该复合微球具有良好的生物降解性和生物相容性，在生物医学领域如靶向药物制剂中具有广泛应用价值。
Description
技术领域
本发明属磁性微球制备技术领域，具体涉及一种可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，特别涉及一种通过环状酯类单体在纳米四氧化三铁粒子表面引发聚合制备可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法。
背景技术
聚合物磁性复合微球兼具高分子的众多特性和磁性物质的磁响应性，一方面可通过共价键来结合酶、细胞和抗体等生物活性物质，另一方面可对外加磁场表现出强烈的磁响应性。因此，它被用作酶、细胞、药物等的载体广泛用到了生物医学、细胞学和生物工程等领域。目前研究较多的磁性微球的载体材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酷、聚乙二醇、聚乙烯醇、白蛋白、明胶等。
将聚合物磁性复合微球运用于药物靶向系统，特别是抗癌药物靶向系统是七十年代末期开始的。1979年，Mosbach等在美国专利文献4335094中公开了将可生物降解聚合物为载体的磁性微球用于靶向药物系统的理念，并阐述了将其用于药物治疗的方法。抗癌药物磁性微球载体系统是将药物与具有磁响应性物质结合构成的完整药理体系。将磁性药物注入体内，同时在肿瘤外部施加一定场强的外磁场，利用磁性药物的流动性能和磁场诱导性能，将磁性药物载体固定与肿瘤靶区内。其优点在于能避免网状内皮系统巨噬细胞的吞噬，将药物浓集于靶区，可减少给药剂量，降低或消除药物全身分布造成的毒副作用，提高药效。若以可生物降解的高分子材料为药物载体，还可赋予其缓释性能，在靶区缓慢释放、受控释放。磁性药物微球的制备方法因其载体材料不同而不同。对于氨基聚合物为载体的磁性药物微球，如白蛋白、明胶、酶类、聚赖氨酸等，一般采用化学交联固化或加热交联固化法，即先将磁性物质、载体材料、药物三者混合制成乳剂后，通过加热或化学交联的方法使载体材料固化成球。早在1977年，Yapel JR等就已公开了此类聚合物为载体磁性微球的制备方法之一—加热交联固化法(美国专利文献4169804)。
对于聚乙烯，聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯等载体材料，一般采用单体聚合法，如分散聚合、悬浮聚合、乳液聚合等。以这类聚合物为载体的磁性微球可获得较为理想的核壳式结构，但由于其缺乏生物降解性，使其应用受限。
聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)等材料用作磁性微球载体也有所报道，其制备方法为乳化一溶剂挥发法，复乳法等。以可生物降解的合成聚酯类材料为载体的磁性微球的报道较少。1991年，Duguay DG等用乳化溶剂挥发法制备了大粒径磁性聚乳酸微球，在聚乳酸中引入含量为5～10％的磁性物质，由于其粒径在毫米级不适用于靶向给药系统。2001年，西班牙Gomez-Lopera等人用复乳的方法制得了粒径为0.16±0.06μm的磁性聚乳酸载药微球。本发明人前期等利用相分离法制备出了聚乳酸及共聚物磁性复合微球，但所得复合微球粒径大小不均、分布较宽、磁含量较低，并且存在磁粉黏附在微球表面，微球不稳定，限制了磁性复合微球的应用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服现有技术物理包埋法所制备的聚酯类磁性复合微球大小难以控制、粒径分布宽、四氧化三铁含量不高、磁响应性较弱等问题，从而提出了一种通过环状酯类单体在纳米四氧化三铁颗粒表面引发聚合制备可生物降解聚酯类磁性复合微球的方法。
本发明提出的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，是将环状酯类单体、引发剂和磁粉分散在有机溶剂中，利用纳米Fe3O4颗粒表面偶联的活性基团(如-O-H、-NH2等)引发环状酯类单体在磁粒子表面进行开环聚合，从而将磁性Fe3O4包覆形成具有核壳结构的聚酯类磁性复合微球。其具体步骤如下：
(1)将环状酯类单体置于干燥的反应瓶中，加入有机溶剂，水浴加热使单体溶解；
(2)加入改性磁粉，滴加引发剂/有机溶剂混合溶液；
(3)超声30～50min，使磁粉分散均匀；
(4)置于油浴中，真空或惰性气体保护下，搅拌聚合反应；
(5)反应完毕，将产物磁分离，洗涤，真空冷冻干燥，即得磁性复合微球。
本发明中，所述的环状酯类单体为丙交酯、乙交酯、ε-己内酯等其中一种或几种的组合。
本发明中，所述的引发剂为辛酸亚锡、氯化锡、氧化锌、氯化锌等其中一种。
本发明中，所述改性磁粉为表面经过改性剂改性处理的磁性四氧化三铁颗粒，含有一亲油层且偶联上-O-H、-NH2等有机官能团，粒径为30～45nm。这里所称的改性剂为硅烷偶联剂(KH-550、KH-560、KH-570等系列)、聚乙二醇、羟基乙酸等其中一种。
本发明中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯等其中一种，要求无水且沸点较高，在80℃以上。
本发明中，所述的单体溶液的浓度为15～50mg/ml。
本发明中，引发剂用量为单体质量的0.02％～0.5％。
本发明中，所述的磁粉与单体的质量比为1/70～1/30。
本发明中，反应温度为75～100℃，反应时间为8～16h。
本发明中，制备出的聚酯类磁性复合微球形貌规则、呈球状；粒径小且分布较窄，在200～700nm之间；磁含量较高，在5～20％之间；磁响应性较强，比饱和磁化强度在10～25emu/g之间。其中复合微球形貌利用透射电镜观察，粒径采用激光粒度分析仪测量，Fe3O4含量采用原子吸收光谱仪测量，磁响应性采用振动样品磁强计测量比饱和磁化强度。
本发明利用四氧化三铁颗粒表面偶联的活性基团引发环状酯类单体在其表面进行开环聚合，从而将磁性Fe3O4包覆，制备出粒径小、分布较窄，磁含量较高，比饱和磁化强度较高的可生物降解聚酯类磁性复合微球，解决了现有技术物理包埋法合成的磁性复合微球粒径大，尺寸分布宽，磁含量较低及磁响应性较弱等问题。
本发明提出的一种可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法具有以下特点：
(1)磁性Fe3O4粒子表面偶联的-O-H、-NH2等活性基团，引发单体开环聚合反应在磁粒子表面进行，从而将磁性Fe3O4颗粒包覆形成磁性复合微球。
(2)制备的磁性复合微球粒径小、分布窄，且粒径可以通过控制单体的加入量等来控制。
(3)制备的磁性复合微球磁含量较高，磁响应性较强。
(4)制备的磁性复合微球具有明显的核壳结构，稳定性较好。
(5)制备的磁性复合微球表面具有多种反应活性的功能基团。
(6)制备的磁性复合微球具有良好的生物相容性和生物可降解性。
(7)制备工艺简单、重复性好、成本低。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1：
以甲苯为分散相，保持单体浓度、引发剂用量、磁粉用量、反应温度、反应时间等条件不变，改变单体种类制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 单体 | 单体浓度mg/ml | 引发剂用量(占单体质量％) | 磁粉用量g | 反应时间h | 反应温度℃ | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 123 | 丙交酯乙交酯ε-己内酯 | 404040 | 0.1％0.1％0.1％ | 101010 | 121212 | 959595 | 350500400 | 201218 | 251722 |
实施例2：
以丙交酯反应单体，保持单体浓度、引发剂用量、磁粉用量、反应温度、反应时间等条件不变，改变分散相种类制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 分散相 | 单体浓度mg/ml | 引发剂用量(占单体质量％) | 磁粉用量g | 反应时间h | 反应温度℃ | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 123 | 苯甲苯二甲苯 | 404040 | 0.1％0.1％0.1％ | 101010 | 121212 | 759595 | 320350390 | 122016 | 142522 |
实施例3：
以丙交酯为反应单体、甲苯为分散相，保持引发剂用量、磁粉用量、反应温度、反应时间等条件不变，改变单体浓度制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 单体浓度mg/ml | 引发剂用量(占单体质量％) | 磁粉用量g | 反应时间h | 反应温度℃ | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 12345 | 1520304050 | 0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％ | 1010101010 | 1212121212 | 9595959595 | 220260310350380 | 1618172022 | 1716162524 |
实施例4：
以丙交酯为反应单体、甲苯为分散相，保持单体浓度、磁粉用量、反应温度、反应时间等条件不变，改变引发剂用量制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 引发剂用量(占单体质量％) | 单体浓度mg/ml | 磁粉用量g | 反应时间h | 反应温度℃ | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 1 | 0.02％ | 40 | 10 | 12 | 95 | 310 | 13 | 16 |
| 2345 | 0.06％0.1％0.2％0.5％ | 40404040 | 10101010 | 12121212 | 95959595 | 370350380430 | 16201918 | 18252320 |
实施例5：
以丙交酯为反应单体、甲苯为分散相，保持单体浓度、引发剂用量、反应温度、反应时间等条件不变，改变磁粉用量制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 磁粉/单体(质量比) | 单体浓度mg/ml | 引发剂用量(占单体质量％) | 反应时间h | 反应温度℃ | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 12345 | 1/701/601/501/401/30 | 4040404040 | 0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％ | 1212121212 | 9595959595 | 330350380420450 | 1520181819 | 1125241917 |
实施例6：
以丙交酯为反应单体、甲苯为分散相，保持单体浓度、引发剂用量、磁粉用量、反应时间等条件不变，改变反应温度制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 反应温度℃ | 单体浓度mg/ml | 引发剂用量(占单体质量％) | 磁粉用量g | 反应时间h | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 12345 | 75859095100 | 4040404040 | 0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％ | 1010101010 | 1212121212 | 300310330350370 | 1516182019 | 1717192523 |
实施例7：
以丙交酯为反应单体、甲苯为分散相，保持单体浓度、引发剂用量、磁粉用量、反应温度等条件不变，改变反应时间制备可生物降解聚酯类磁性复合微球。具体结果如下：
| 序号 | 反应时间h | 单体浓度mg/ml | 引发剂用量(占单体质量％) | 磁粉用量g | 反应温度℃ | 平均粒径nm | Fe3O4含量％ | 比饱和磁化强度emu/g |
| 12345 | 810121416 | 4040404040 | 0.1％0.1％0.1％0.1％0.1％ | 1010101010 | 9595959595 | 310320350370390 | 1012201718 | 1315251920 |
Claims (9)
1、一种可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于将环状酯类单体、引发剂和磁粉分散在有机溶剂中，利用纳米Fe3O4颗粒表面偶联的活性基团引发环状酯类单体在磁粒子表面进行开环聚合，从而将磁性Fe3O4包覆形成具有核壳结构的聚酯类磁性复合微球，其具体步骤如下：
(1)将环状酯类单体置于干燥的反应瓶中，加入有机溶剂，水浴加热使单体溶解；
(2)加入改性磁粉，滴加引发剂/有机溶剂混合溶液；
(3)超声30～50min，使磁粉分散均匀；
(4)置于油浴中，真空或惰性气体保护下，搅拌聚合反应；
(5)反应完毕，将产物磁分离，洗涤，真空冷冻干燥，即得磁性复合微球。
2、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述环状酯类单体为丙交酯、乙交酯、ε-己内酯之一种或几种组合。
3、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述引发剂为辛酸亚锡、氯化锡、氧化锌、氯化锌之一种。
4、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述改性磁粉为表面经过改性剂改性处理的磁性四氧化三铁颗粒，含有一亲油层且偶联上-O-H、-NH2等有机官能团，粒径为30～45nm；这里所称的改性剂为硅烷偶联剂、聚乙二醇、羟基乙酸之一种。
5、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯之一种。
6、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述单体溶液浓度为15～50mg/ml。
7、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述引发剂用量为单体质量的0.02％～0.5％。
8、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：所述Fe3O4磁粉与单体的质量比为1/70～1/30。
9、根据权利要求1所述的可生物降解聚酯类磁性复合微球的制备方法，其特征在于：反应温度为75～100℃，反应时间为8～16h。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071107 Termination date: 20100205 |