CN1791614B - 含抗von Willebrand因子特异性切割酶的抗体识别的结构域的构建体 - Google Patents
含抗von Willebrand因子特异性切割酶的抗体识别的结构域的构建体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供抗一种酶(以下在一些情况下称为ADAMTS-13)的抗体(以下在一些情况下称为抗ADAMTS-13抗体)识别的表位，所述酶特异性切割von Willebrand因子(以下在一些情况下称为vWF)，并提供含这个表位结构域的多肽。位于由抗ADAMTS-13抗体识别的ADAMTS-13的氨基酸序列的449到687位的多肽或源于该多肽的肽片段。
Description
发明领域
本发明涉及处方药物领域。具体的本发明涉及抗切割蛋白酶(以下也称为ADAMTS-13)的抗体(以下也称为抗ADAMTS-13抗体)识别的表位，所述蛋白酶特异性切割参与凝血的von Willebrand因子(以下也称为vWF)，并提供含这个表位区的多肽。本发明也涉及识别这种多肽的抗体。
本发明提供的含有抗ADAMTS-13抗体识别的表位区所述多肽或肽片段，提供了诊断存在或不存在抗ADAMTS-13自身抗体或该自身抗体的吸附剂或对该自身抗体阳性相关疾病的患者的ADAMTS-13替代疗法的可能性。
背景技术
vWF是血管内皮细胞和巨核细胞产生的一种凝血因子，以多聚体结构存在(分子量500到20,000kDa)，其中每单个亚基由2050个氨基酸残基(约250kDa单体)组成，并通过S-S键结合。血液中vWF的浓度约为10μg/ml，通常越高分子量的vWF具有越高的比活性。
作为凝血因子vWF有两种主要功能，其中之一的功能是作为结合并稳定凝血因子VIH的载体蛋白，另一种功能是帮助血小板粘附并聚集于损伤血管壁的血管内皮细胞下的组织以形成血小板血栓。
血栓形成性血小板减少性紫癜(以下也称TTP)是在全身身体组织小动脉和毛细血管中引起血小板血栓的疾病。尽管当前医疗技术的进展，从1971到1991年与该疾病相关的死亡增加了约三倍。病理学上认为TTP是由于血管内皮细胞损伤和血小板在血管中聚集引起。免疫组化中观察到大量vWF存在于产生的血小板血栓中，且认为vWF在该疾病的发病机理中起关键作用。TTP被广泛的分为可能有遗传因素的家族性(先天性)TTP和特别在成年人中发生的获得性(特发性)TTP。正常或高分子量的vWF多聚体结构主要出现于TTP患者。特别的，异常大的vWF多聚体(ULvWFM)和大vWF多聚体(LvWFM)被认为在高剪切力下促进血小板聚集和微血栓形成的作用中起关键作用。另一方面，在健康个体的循环血中高剪切力作用下通过vWF切割蛋白酶的作用，已知vWF在842Tyrr和843Met之间的位置经过消化。因而，引起TTP的可能情形如下：血浆中该蛋白酶的活性因某种原因减少，而ULvWFM或LvWFM的增加使血小板聚集加速，随后在血管中形成血小板血栓。
2001年本发明人克隆了编码切割vWF的蛋白酶(日本专利公开(kokai)号2003-284570)，也称为ADAMTS-13，它是具有上述蛋白酶活性的活性体。下面概括有关ADAMTS-13分子结构的发现。从由起始密码子(ATG)编码的甲硫氨酸计数的残基数的位置在括号内表示为大概指导(见SEQ ID NO.1)。
ADAMTS-13的结构域结构中在以作为弗林蛋白酶切割基序的RQRR结束的前肽之前有信号肽，随后是含reprolysin型锌螯合区域的金属蛋白酶结构域，所述区域由作为共有序列的HEXXHXXGXXHD(到氨基酸残基No.284(p285X))组成；通过蛇毒金属蛋白酶中发现的解整联蛋白样的结构域(到氨基酸残基No.386(W387X))，存在通常被认为对分子识别重要的约50到60个残基组成的第一个Tsp1基序(Tsp1-1)(到氨基酸残基448(Q449X))，继续连接到含作为其中的一个细胞粘附基序的RGDS序列的富含半胱氨酸区域(到氨基酸残基No.580(T581X))；并通过无半胱氨酸残基的由约130个氨基酸残基组成的间隔结构域(到氨基酸残基No.687(W688X))，接上另外的Tsp1基序重复序列(Tsp1-2到Tsp1-8)，随后是据说首先在补体成分C1r或C1s中发现的CUB结构域1和2。
顺便要说的是，在ADAMTS-13中至今未发现主要的中和表位区域。此外，也没有建立抗所述蛋白酶的自身抗体阳性患者的方便的诊断方法。
根据这种情况，本发明的第一个目的涉及与鉴定ADAMTS-13上的中和性表位和由此产生的抗体，主要是指自身抗体的中和/吸附剂相关的发明。
本发明的第二个目的是提供生产中和/吸附剂的方法。
本发明的第三个目的是提供中和/吸附剂的用途。
本发明的第四个目的是提供生产全长或部分修饰的vWF特异性切割蛋白酶分子的方法，所述分子通过修饰所述表位获得。
本发明的第五个目的是提供全长或部分修饰的vWF特异性切割蛋白酶分子的用途，所述分子通过修饰所述表位获得。
直到如今，血浆去除法一直用于治疗vWF特异性切割蛋白酶先天性缺陷的患者和获得性产生抗所述蛋白酶抗体的患者。因此，需要建立用纯vWF特异性切割蛋白酶如纯化或遗传改变的所述蛋白酶的替代疗法。已经报道家族性TTP患者先天性缺乏vWF特异性切割蛋白酶而非家族性TTP患者是由获得性产生抗所述蛋白酶的自身抗体所导致。因而，用所述蛋白酶的替代疗法优选用于家族性TTP患者(事实上向患者给予血浆)，而非家族性TTP患者要求通过血浆置换去除自身抗体并补充所述蛋白醇。
然而，在给予ADAMTS-13以向抗所述蛋白酶的自身抗体阳性的患者补充时，所述抗体是一种自身抗体，在患者血液中存在，可中和给予的蛋白酶。结果导致所述蛋白酶丧失酶活性并有显著的浓度降低。然而，使用一种中和性区域允许将所述蛋白酶给予抗所述蛋白酶抗体阳性的患者，所述中和性区域由确定针对抗在先申请(日本专利申请号2002-279924)中披露的ADAMTS-13抗体的表位的方法鉴定或者通过本发明的方法鉴定，或者也可使用可通过本发明使用的竞争性抑制试验的Western印迹新鉴定的中和性表位区域的部分修饰分子的制备物；或者另外的允许通过含由本发明提供的该中和区域的多肽等吸附所述抗体。
发明内容
作为在上述情况下为获得分离和鉴定切割vWF蛋白酶而进行的勤奋研究的结果，本发明人成功纯化和分离了此前未报道的感兴趣的切割vWF蛋白酶并鉴定了一种成熟蛋白的氨基酸序列和在先申请(日本专利公开(kokai)号2003-284570)中的编码该氨基酸序列的基因。
基于使用在先申请(日本专利公开(kokai)号2003-284570)中所述的遗传重组技术获得的发现，本发明人鉴定了可能是活性表达关键的区域(日本专利申请号2002-279924)。从本发明中使用基于这些发现制备的突变分子分析由获得性TTP患者抗ADAMTS-13自身抗体识别的主要中和性区域的结果中，已经发现所述自身抗体识别的所述区域与上述可能是活性表达关键的区域相一致并位于从富含半胱氨酸的区域(约499位)到间隔区域(约687位)的区域。因此，对于抗ADAMTS-13抗体，本发明提供的主要中和性表位区域的主要要求是在组成ADAMTS-13的多肽中从富含半胱氨酸的区域(约499位)到间隔区域(约687位)的区域或者具有等同氨基酸序列的肽片段。也就是说，本发明涉及含有von Willebrand因子特异性切割蛋白醇(以下也称为vWFCP或ADAMTS-13)中的中和性表位区域的多肽，它由抗所述蛋白酶的的抗体识别，或者由所述多肽来源的肽片段。权利要求1中要求保护的所述多肽的中和性表位区域或由所述多肽来源的肽片段位于SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中449位到687位的区域。本发明进一步涉及含SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中449位到687位的氨基酸序列的多肽，或者由所述多肽来源的肽片段。本发明也涉及包含SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中449位到687位的氨基酸序列的多肽，其中缺失、取代或添加一个或几个氨基酸，所述多肽由抗von Willebrand因子特异性切割蛋白酶的抗体识别，或者由所述多肽来源的肽片段。此处所用一或几个氨基酸指一到五个氨基酸，优选一到三个氨基酸，更优选一或两个氨基酸。
例如，使用基于由此发现获得的ADAMTS-13氨基酸序列而制备的、所述中和性表位区域的多肽等作为抗原，通过典型的免疫方法可以制备单克隆和多克隆抗体(Current Protocols in Molecular Biology，F.M.Ausbel等人编(1987)；Antibody Engineering：A PRACTICALAPPROACH，J.McCAFFERTY等人编(1996)；Antibodies：ALaboratory Manual，Harlow David Lane编(1988)；或ANTIBODYENGINEERING第二版，Carl A.K.BORREBAECK编(1995))。另外，通过用噬菌体展示技术制备抗体的技术(Phage Display of Peptidesand Proteins：A Laboratory Manual，Brian K.Kay等人编(1996)；Antibody Engineering：A PRACTICAL APPROACH，J.McCAFFERTY等人编(1996)；或ANTIBODY ENGINEERING第二版，Carl A.K.BORREBAECK编(1995))可以制备结合到蛋白(ADAMTS-13)的抗体。基于这些技术，也可以从抗本发明所述蛋白酶的自身抗体阳性的TTP患者中分离针对本发明所述蛋白酶活性的中和性抗体或者简单结合到所述蛋白酶的抗体。此外，使用这些抗体允许应用本发明到诊断和治疗与本发明的所述蛋白酶量变化相关的疾病，例如TTP。本发明也涉及这些抗体。
在一个具体实施方式中，本发明涉及诊断有TTP样疾病的患者或有发生vWF依赖性血栓风险的患者的方法，和包含下述步骤的方法。
用来自患者的生物样品诊断测试与本发明的所述蛋白醇量变化相关的疾病。这种样品可直接用于测试，或者在某些情况下，可能需要在测试之前进行处理如去除样品中可能的干扰物质。适用的生物样品的实例包括血液、尿、汗、组织或血清。所述方法涉及在生物样品中检测抗切割vWF的蛋白酶的自身抗体。所述方法的步骤如下：
(a)将由患者获得的生物样品与固定有ADAMTS-13或其部分肽片段的固相支持物接触；
(b)将所述固相支持物与用显象剂标记的抗人免疫球蛋白抗体接触；和
(c)检测步骤(b)中的特异性结合的显象剂的标记，以获得与样品中抗ADAMTS-13抗体浓度对应的值。
上述诊断可通过本领域公知的免疫测试实施。可用的固相支持物包括由树脂如聚苯乙烯制造的珠和板。可用的显象剂包括放射性同位素、酶如过氧化物酶和碱性磷酸酶和荧光物质。
在本发明的另一种具体实施方式中，通过向抗ADAMTS-13抗体阳性的患者给予所述多肽或者作为自身抗体的清除剂，本发明的多肽也用作自身抗体的中和剂。在此情况下，中和自身抗体是指结合所述自身抗体并因而抑制所述自身抗体与切割vWF蛋白酶的结合。在此方法中，用本领域已知的方法将所述多肽任选地固定于合适的支持物或其类似物上。随后，含待去除的抗ADAMTS-13抗体的样品，例如患者血液，与所述固定化的多肽接触，从而去除患者样品中的自身抗体。在此情况下，将与抗ADAMTS-13抗体特异性的配体结合的载体与患者的血液或血浆接触，血液或血浆中的抗ADAMTS-13抗体与所述配体结合，从而去除血液或血浆中的所述抗体。随后，已经去除所述抗体的血液或血浆可以重新注射给患者。来自所述多肽的上述多肽或肽片段可用作抗ADAMTS-13抗体特异性的配体。接触操作，例如，可通过允许患者的血液或血浆流过与配体结合的载体进行。本发明进一步涉及生产不含抗ADAMTS-13抗体的血液或血浆的方法，该方法是通过将与上述多肽或来自所述多肽的肽片段结合的载体与抗ADAMTS-13抗体阳性患者的血液或血浆接触、并使血液或血浆中的抗ADAMTS-13抗体与所述配体结合以从所述血液或血浆中除去所述抗体。
给予抗ADAMTS-13抗体阳性患者的自身抗体中和剂是治疗抗ADAMTS-13抗体阳性患者的药物组合物，其中含有上述多肽或来自所述多肽的肽片段作为活性成分。治疗抗ADAMTS-13抗体阳性患者的药物组合物也包括一种治疗抗ADAMTS-13抗体阳性患者的药物组合物，其中含有由上述多肽或来自所述多肽的肽片段组成的多肽或由此多肽来源的肽片段作为活性成分，其通过修饰如分子取代、缺失或插入而缺乏与抗ADAMTS-13抗体的反应性。此处所用修饰如分子取代、缺失或插入是指缺失、取代或添加一或几个氨基酸，例如，在上述多肽或所述多肽来源的肽片段的氨基酸序列中。这种修饰允许，例如，所述多肽或肽片段的结构改变以及因而允许丧失所述表位。因此，所述多肽或肽片段丧失与抗ADAMTS-13抗体的反应性。通过向抗ADAMTS-13抗体阳性患者给予所述多肽，当使用由ADAMTS-13抗体识别的本发明的所述多肽，例如，作为自身抗体的中和剂时，所述多肽可用盐水、缓冲溶液等稀释，并制成制剂而获得药物组合物。所述制剂的pH优选在弱酸pH到中性pH范围，这接近体液pH；其低限优选pH5.0到6.4而高限优选是6.4到7.4。所述制剂也可以可长期保存的形式如冻干形式提供。在此情况下，使用时所述制剂可溶于水、盐水、缓冲溶液等中，然后以期望浓度使用。本发明的制剂可以包含药理学可接受的添加剂(例如载体、赋形剂和稀释剂)和通常用于药物中的稳定剂或制药要求的其它成份。稳定剂的实例包括单糖如葡萄糖、二糖如蔗糖和麦芽糖、糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇、中性盐如氯化钠、氨基酸如甘氨酸、非离子表面活性剂如聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Pluronic)和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween)、和人白蛋白。优选这些稳定剂的任何一种以1到10％的量级加入到制剂中。
可以有效量给予本发明的药物组合物，例如通过静脉注射、肌内注射或皮下注射，并可以单剂量或几个剂量给予。根据患者的症状、年龄、体重等改变剂量，且优选每剂量0.001mg到100mg。
本说明书涉及日本专利申请号2003-071979中说明书和/或附图所述的内容，它用作本申请优先权的基础。
附图说明
图1示意性表示生产C-末端缺失突变体以确定针对抗体的表位的方法；
图2是一张照片，其中所制备的C-末端缺失突变体的表达和丰度已经通过Western印迹在非还原条件下用抗FLAG抗体确认；
图3是一张照片，其中由获得性TTP患者003来源的纯化IgG识别的区域已经通过Western印迹在非还原条件下确认；
图4是一张照片，其中由获得性TTP患者004来源的纯化IgG识别的区域已经通过Western印迹在非还原条件下确认；
图5是一张照片，其中由获得性TTP患者009来源的纯化IgG识别的区域已经通过Western印迹在非还原条件下确认；和
图6是一张照片，其中由获得性TTP患者来源的纯化IgG识别的更精确的区域已经被确认。
本发明的最佳实施方式
尽管本发明将在下面参考实施例详细描述，无论如何本发明不应理解为受限于这些实施例。
实施例
制备实施例1
(制备ADAMTS-13的C-末端缺失突变体)
在下面的操作中，在先专利申请(日本专利申请2002-279924)中描述的全长和突变体(从C-端顺序缺失的结构域)(Full1427，和T1135X，W1016X，W897X，W808X，W746X，W688X，T581X，Q449X，W387X，和P285X；每个数值代表从由起始密码子ATG编码的Met到终止密码子的氨基酸残基的数目，X代表终止密码子)基因的表达载体用于转染Hela细胞。全长序列中的每个突变位置表示于图1。
首先在转染前24小时，接种1-3x105细胞/35mm培养皿。第二天，根据试剂附带的说明书，将10μl多胺转染试剂TransIT(TAKARA制造)/2μg每种表达载体加入到200μl无血清培养基如Opti-MEM中，制备与DNA的复合体。然后将所述复合体逐滴加入预先制备的上述多种细胞中并孵育6小时。孵育72小时后收集培养基。用抗FLAG-M2抗体(由Kodak制造)通过Western印迹检测每种适当浓度的突变体，并用抗小鼠IgG-碱性磷酸酶标记的抗体系统染色(确认突变体表达的结果表示于图2)。
实施例1
(用Western印迹分析针对获得性TTP患者中抗体的表位)
根据标准方法用蛋白A柱从获得性TTP患者的血浆样品中制备IgG组分(抗体浓度：2-5mg/ml)，并稀释200倍用于Western印迹。在滤膜上用IgG-碱性磷酸酶标记的抗体作为二抗，并用BCIP/NBT底物染色滤膜以显示带(图3到5)。所述抗体识别的由此鉴定的区域被确认位于从Q449X的C-末端侧，因为用由所述三个患者的所有抗体组分检测，直到W668X的区域显示活性而在Q449X上的区域不显示活性。
实施例2
(基于竞争性抑制原理用Western印迹分析针对获得性TTP患者中抗体的精确表位)
为进一步确认由本发明的中和性抗体识别的表位的更精确位置，将W688X突变体和全长野生型ADAMTS-13的上清进行电泳并转移到PVDF膜上。将上述来自患者的抗体与含有相当多过表达的Q449X突变体、W688X突变体或全长野生型ADAMTS-13的浓缩上清预先一起孵育，将由此获得的一抗反应溶液和上述PVDF膜用于竞争性抑制系统。作为结果，用W688突变体，确认全长野生型ADAMTS-13对所有样品呈阳性的带消失(图6)。
这提示所有来自上述三个患者的抗体识别位于W688X的N-末端的区域。
从实施例1和2所示的结果，针对此处所用的来自上述三个患者的自身抗体的主要中和性区域已经确认是位于Q449X的末端侧和W688X的N-末端侧，也就是说，从富含半胱氨酸区域到Q449X和W688X之间的间隔区域。
此处引用的所有出版物、专利和专利申请以其全部内容在此处引作参考。
工业实用性
本发明带来的发现证实本发明的多肽表现出与抗ADAMTS-13抗体的特异性免疫活性。因此，使用所述多肽允许快速检测抗ADAMTS-13抗体的量、诊断与本发明的蛋白酶量变化相关的疾病、或中和抗ADAMTS-13抗体的结合或抑制活性。因而，本发明提供的所述多肽提供宽范围应用，其中包括检测抗ADAMTS-13抗体和其它应用。
本发明表现如此显著的作用或效应，可以说是对每个领域有贡献的具有重要意义的发明。
Claims (7)
1.由von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶中的中和性表位区域组成的多肽，其中所述中和性表位区域位于SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列中449位到687位组成的区域。
2.能够结合根据权利要求1的多肽的特异性抗体。
3.用于抗体测定的试剂，其中含有根据权利要求1的多肽。
4.根据权利要求3的用于抗体测定的试剂，其中血栓形成性血小板减少性紫癜患者中的自身抗体是待检测目标。
5.治疗抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体日性患者的药物组合物，其中含有根据权利要求1的多肽作为活性成分。
6.用于治疗抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体阳性患者的、含有抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体的特异性配体的组合物，其中含有根据权利要求1的多肽作为活性成分，它们与载体结合并与所述患者的血浆接触，用于从所述患者的血浆中去除抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体。
7.生产不含抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体的血液或血浆样品的方法，包括将与根据权利要求1的多肽结合的载体与抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体阳性患者的血液或血浆样品接触，并使血液或血浆样品中的抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体与所述配体结合，以从所述血液或血浆样品中去除抗von Willebrand因子-特异性的切割蛋白酶抗体。
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